弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展.ppt

弥漫性大弥漫性大B细胞淋巴瘤的胞淋巴瘤的诊断断与治与治疗现状和状和进展展Lymphoma according to WHO MZL+MALT17%MCL6%DLBCL30%LL 1%BL3%HIV/PTL2%Unclassified2%SLL/CLL10%CTCL1%FLFL21%-35%21%-35%ALCL1%PTCL6%B细胞慢性淋巴细胞白血病滤胞型淋巴瘤弥漫性大细胞性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤套细胞淋巴瘤间变型大细胞淋巴瘤皮肤型T细胞淋巴瘤T细胞白血病结外边缘区B细胞淋巴瘤 美美 国国 德德国国南南非非阿联阿联酋酋印印度度香港香港台湾台湾小淋巴细胞型小淋巴细胞型/慢淋慢淋 7 7 11118 81 15 53 31 1滤泡型滤泡型3131181833337 715158 86 6套细胞型套细胞型7 78 81 10 05 53 32 2边缘带细胞型边缘带细胞型6 69 94 44 44 410102121弥漫大弥漫大弥漫大弥漫大B B细胞型细胞型细胞型细胞型2828303028285959333346464747Burkitt Burkitt 和和 Burkitt Burkitt 样样2 23 32 213134 42 22 2前体前体T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病白血病2 21 12 24 46 64 41 1非特异性外周非特异性外周T T细胞型细胞型3 34 48 82 25 510109 9间变大细胞型间变大细胞型2 21 13 37 74 43 34 4结外结外 NK/T NK/T 细胞型，鼻型细胞型，鼻型0 00 00 00 00.50.58 84 4主要病理类型NHL的地区分布特点一、流行病学和病因学(1)n n在欧美国家，在欧美国家，在欧美国家，在欧美国家，DLCBLDLCBL的发病率约占非霍奇金淋巴的发病率约占非霍奇金淋巴的发病率约占非霍奇金淋巴的发病率约占非霍奇金淋巴瘤（瘤（瘤（瘤（NHLNHL）的）的）的）的31%31%，在亚洲国家占，在亚洲国家占，在亚洲国家占，在亚洲国家占NHLNHL大于大于大于大于40%40%，而我国的发病率缺乏全国性的确切的统计资料，而我国的发病率缺乏全国性的确切的统计资料，而我国的发病率缺乏全国性的确切的统计资料，而我国的发病率缺乏全国性的确切的统计资料n nDLBCLDLBCL占成人占成人占成人占成人NHLNHL的的的的30304040，而在儿童，而在儿童，而在儿童，而在儿童NHLNHL中的比例不足中的比例不足中的比例不足中的比例不足5 5。国内几组较大宗病例的。国内几组较大宗病例的。国内几组较大宗病例的。国内几组较大宗病例的病理报告中，病理报告中，病理报告中，病理报告中，DLBCLDLBCL在在在在NHLNHL中占中占中占中占252551%51%。中。中。中。中国医学科学院肿瘤医院报道的国医学科学院肿瘤医院报道的国医学科学院肿瘤医院报道的国医学科学院肿瘤医院报道的1 1251 125例初治例初治例初治例初治NHLNHL中，中，中，中，DLBCLDLBCL占占占占32327 7n n近几十年来，近几十年来，近几十年来，近几十年来，DLBCLDLBCL的发病率有所上升，至少部的发病率有所上升，至少部的发病率有所上升，至少部的发病率有所上升，至少部分原因与人类免疫缺陷病毒分原因与人类免疫缺陷病毒分原因与人类免疫缺陷病毒分原因与人类免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)感染有关。感染有关。感染有关。感染有关。一、流行病学和病因学(2)n nDLBCLDLBCL可发生于任何年龄，但以中老年为多，中位年龄为可发生于任何年龄，但以中老年为多，中位年龄为可发生于任何年龄，但以中老年为多，中位年龄为可发生于任何年龄，但以中老年为多，中位年龄为50507070岁。男性略多于女性，男女比例约为岁。男性略多于女性，男女比例约为岁。男性略多于女性，男女比例约为岁。男性略多于女性，男女比例约为1.3:l1.3:ln n近年国内的几组报告的中位年龄为近年国内的几组报告的中位年龄为近年国内的几组报告的中位年龄为近年国内的几组报告的中位年龄为49499 954546 6岁，男女比岁，男女比岁，男女比岁，男女比例为例为例为例为1.11.12.02.0：1 1n nDLBCLDLBCL的病因尚不明确。免疫缺陷的患者较正常人易发生的病因尚不明确。免疫缺陷的患者较正常人易发生的病因尚不明确。免疫缺陷的患者较正常人易发生的病因尚不明确。免疫缺陷的患者较正常人易发生DLBCLDLBCL，类风湿性关节炎等自身免疫病患者，类风湿性关节炎等自身免疫病患者，类风湿性关节炎等自身免疫病患者，类风湿性关节炎等自身免疫病患者DLBCLDLBCL发病率发病率发病率发病率增高。免疫缺陷的增高。免疫缺陷的增高。免疫缺陷的增高。免疫缺陷的DLBCLDLBCL患者患者患者患者EBEB病毒的阳性率高于其他病毒的阳性率高于其他病毒的阳性率高于其他病毒的阳性率高于其他DLBCLDLBCL患者患者患者患者n n少数少数少数少数DLBCLDLBCL系由其他类型淋巴瘤转化而来，如滤泡淋巴瘤、系由其他类型淋巴瘤转化而来，如滤泡淋巴瘤、系由其他类型淋巴瘤转化而来，如滤泡淋巴瘤、系由其他类型淋巴瘤转化而来，如滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病小慢性淋巴细胞白血病小慢性淋巴细胞白血病小慢性淋巴细胞白血病小B B细胞淋巴瘤、边缘带细胞淋巴瘤、边缘带细胞淋巴瘤、边缘带细胞淋巴瘤、边缘带B B细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。二、病理学(1)n nDLBCL的主要病理特征是大的恶性淋巴细胞的弥漫性生长，而正常的淋巴结结构完全消失n n大细胞的细胞核大小等于或超过正常巨噬细胞核，或超过正常淋巴细胞的二倍二、病理学(2)n nREALREAL分类和分类和分类和分类和WHOWHO分类中的分类中的分类中的分类中的DLBCLDLBCL在其他分类系在其他分类系在其他分类系在其他分类系统中分属于不同的类型统中分属于不同的类型统中分属于不同的类型统中分属于不同的类型即：即：即：即：RappaportRappaport分类中的弥漫组织细胞性、弥漫淋巴细胞性和组织细胞分类中的弥漫组织细胞性、弥漫淋巴细胞性和组织细胞分类中的弥漫组织细胞性、弥漫淋巴细胞性和组织细胞分类中的弥漫组织细胞性、弥漫淋巴细胞性和组织细胞性淋巴瘤；性淋巴瘤；性淋巴瘤；性淋巴瘤；KielKiel分类中的中心母细胞、分类中的中心母细胞、分类中的中心母细胞、分类中的中心母细胞、B B免疫母细胞、免疫母细胞、免疫母细胞、免疫母细胞、B B大细胞间变淋巴瘤；大细胞间变淋巴瘤；大细胞间变淋巴瘤；大细胞间变淋巴瘤；Lukes-collinsLukes-collins分类中的大裂滤泡中心细胞、大无裂滤泡中心细胞、分类中的大裂滤泡中心细胞、大无裂滤泡中心细胞、分类中的大裂滤泡中心细胞、大无裂滤泡中心细胞、分类中的大裂滤泡中心细胞、大无裂滤泡中心细胞、B B免免免免疫母细胞淋巴瘤；疫母细胞淋巴瘤；疫母细胞淋巴瘤；疫母细胞淋巴瘤；工作分类中的弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大细胞和小细胞混工作分类中的弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大细胞和小细胞混工作分类中的弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大细胞和小细胞混工作分类中的弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大细胞和小细胞混合淋巴瘤。工作分类中的弥漫大细胞淋巴瘤中合淋巴瘤。工作分类中的弥漫大细胞淋巴瘤中合淋巴瘤。工作分类中的弥漫大细胞淋巴瘤中合淋巴瘤。工作分类中的弥漫大细胞淋巴瘤中80%80%8585是是是是DLBCLDLBCL。世界卫生组织世界卫生组织(WHO;1999,2007)黄色字体的分类是在2007年3月由WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加的。占占占占NHLNHL的百分比的百分比的百分比的百分比弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤，非特殊型细胞淋巴瘤，非特殊型生发中心型生发中心型 B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤活化的活化的 B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 EBV-EBV-阳性的阳性的B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤,非特殊型非特殊型淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于富于T T细胞细胞/组织细胞的大组织细胞的大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤3131原发纵隔的大原发纵隔的大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤2 2原发渗出性大原发渗出性大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤11血管内的大血管内的大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤11原发皮肤的淋巴瘤原发皮肤的淋巴瘤,腿型腿型11浆母细胞型淋巴瘤浆母细胞型淋巴瘤 11ALK ALK 阳性的弥漫大阳性的弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤11原发中枢的弥漫大原发中枢的弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤16060岁、分期岁、分期岁、分期岁、分期期、结外累期、结外累期、结外累期、结外累及部位的数目及部位的数目及部位的数目及部位的数目ll、行为状态、行为状态、行为状态、行为状态ECOGECOG评分评分评分评分22、血清、血清、血清、血清LDHLDH水平水平水平水平 正常上限为不良因素正常上限为不良因素正常上限为不良因素正常上限为不良因素n n根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤患根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤患根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤患根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤患者分为低危者分为低危者分为低危者分为低危(1ow risk)(1ow risk)、低中危、低中危、低中危、低中危(1ow in-termediate(1ow in-termediate risk)risk)、高中危、高中危、高中危、高中危(high intermediate risk)(high intermediate risk)、高危、高危、高危、高危(high(high risk)4risk)4个组，个组，个组，个组，弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(IPI)年龄调整年龄调整年龄调整年龄调整IPI IPI(aaIPI)(aaIPI)低危低危 0 0低中危低中危 1 1高中危高中危 2 2高危高危 3 3IPI：低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-5所有患者：危险因素所有患者：危险因素 年龄60 LDH1正常值 PS 24 或 结外累及1个部位年龄调整年龄调整IPI(aaIPI):患者患者60危险因素危险因素 或或 PS 2-4 LDH1正常值正常值Survival according to risk group defined by the International Prognostic IndexIPI limitationsIPI limitationsn nEvolution of subsets of patients not well predicted Evolution of subsets of patients not well predicted n nLittle insight into the biology of the diseaseLittle insight into the biology of the diseaseThe International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project.N Engl J Med1993;329:987994.LowriskLowintermediateriskHighintermediateriskHighriskTime(years)Proportion(%)02550751000248610Overallsurvival(n=2,031)根据肿瘤细胞来源不同的预后分组DNA DNA 芯片用于化疗后患者的预后评估芯片用于化疗后患者的预后评估Rosenwald A et al.N Engl J Med.2002;346:1937-1947.ActivatedBcelllikeType3GerminalcenterBcelllikeOverallsurvival(years)Probability02468101.00.50.0HighLevelofgeneexpressionLowGerminalcenterBcelllikeType3ActivatedBcelllikeGenesDLBCLDLBCL的治疗的治疗六、六、侵袭性NHL治疗进展其他方案：CHOEPCHOP14R-CHOP14IPI评分AaIPI评分R-CHOP成为新的标准一线治疗方案利妥昔单抗免疫化疗CHOP 成为标准一线治疗方案第三代化疗方案CHOP21世纪1990s晚期1990s早期1980s晚期1980s早期CRPrimaryRefractoryCureRelapseSecondLineRChemotherapySecondLineRChemotherapyInvestigationalorBSCNRCR/PRInvestigationalorBSCHDT/SCT(R)CHOPDLBCL的治疗策略的治疗策略早期DLBCL淋巴瘤的治疗n n传统上，放疗作为传统上，放疗作为I/II期期DLBCL的标准的标准治疗治疗n n其后，放化疗与单纯化疗都用于早期其后，放化疗与单纯化疗都用于早期DLBCL的治疗的治疗n n现代：利妥昔单抗加入联合化疗加或不加放疗用于早期DLBCL的治疗CHOP联合放疗治疗早期联合放疗治疗早期DLBCLGlick J et al.Proc Am Soc Clin Oncol.1995:391.Miller TP et al.N Engl J Med.1998;339:21-26.Horning S et al.Blood.2001;98:724a.Abstract 3023.Fillet G et al.Blood.2002;100:92a.Abstract.ECOG 试验试验(Glick J 等；等；Horning S 等等)I期巨块型和期巨块型和II期期 CHOP(6-8个周期个周期)达完全缓解的患者，接受放射治达完全缓解的患者，接受放射治疗疗(RT)vs CHOP治疗治疗10年时，年时，CHOP-RT组的组的 DFS(无病生存无病生存)和和TTP(至进展时间至进展时间)更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率均为均为 81%SWOG 试验试验(Miller TP等等)I 和和II期，非巨块型期，非巨块型CHOP(3 个周期个周期)+RT vs CHOP(8 个周期个周期)9年时，年时，CHOP-RT组的组的 DFS and TTP更佳更佳，且毒，且毒性更低，但性更低，但OS(总体生存总体生存)相似相似 GELA 试验试验(Fillet G等等)老年，老年，IPI=0CHOP(4 个周期个周期)+RT vs CHOPCR、5年年EFS或或5年年OS均无改善均无改善RCHOPx4CHOPx4+RT020406080100012345678910 11YearsSurvival(%)CHOPx4(n=277)CHOPx4+RT(n=299)P=0.6Medianfollowup:6.6yearsThe LNH93-4 study:Overall survivalFillet G,et al.ASH 2005;Abstract accepted.pts60y;aaIPI0R-CHOP治疗早期治疗早期DLBCL根据根据n n短程短程R-CHOP+IFRT(R-CHOP+IFRT(受累区域放射治疗受累区域放射治疗)的的SWOG 0014SWOG 0014初步研究初步研究 n n根据晚期疾病的结果，已达成共识，在根据晚期疾病的结果，已达成共识，在CHOPCHOP中加用利妥昔单抗是对已公布数据的合理延伸中加用利妥昔单抗是对已公布数据的合理延伸组织学呈侵袭性的局限性病变：组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较与历史资料比较SWOG 0014SWOG 0014SWOG 8763 SWOG 8763 观察观察观察观察2 2年年年年 CHOP(3)+CHOP(3)+放疗放疗放疗放疗+利妥昔单抗利妥昔单抗利妥昔单抗利妥昔单抗(n=62)(n=62)CHOP(3)+CHOP(3)+放放放放疗疗疗疗(n=68)(n=68)PFSPFS94%94%85%85%OSOS95%95%93%93%复发例数复发例数 4 41010死亡例数死亡例数3 35 5 SWOG 0014无进展生存无进展生存SWOG0014登记后年数 风险例数 复发或死亡 2年估计值S0014 62 694%组织学呈侵袭性的局限性病变：结论组织学呈侵袭性的局限性病变：结论n nCHOP(3)+放疗中加入利妥昔单抗n n改善最初改善最初2 2年的预后年的预后n n降低复发降低复发n n降低死亡降低死亡n n不增加毒性不增加毒性n n值得进一步研究值得进一步研究 SWOG 0014中晚中晚期期DLBCL治疗治疗传统化疗方案n n第一代第一代第一代第一代n nC-MOPPC-MOPPn nCHOPCHOPn nBACOPBACOPn nCOMLACOMLAn nCAP-BOPCAP-BOPn n第二代第二代第二代第二代n nm-BACODm-BACODn nProMACE/MOPPProMACE/MOPPn n第三代第三代第三代第三代n nProMACE-CytaBOMProMACE-CytaBOMn nMACOP-BMACOP-Bn nCOP-BLAM IIICOP-BLAM IIIn n第四代第四代第四代第四代n nACVBPACVBPn nHyperCVADHyperCVADn nCHOEPCHOEPn nCHOP-14CHOP-14n nCHOEP-14CHOEP-14不同化疗方案的疗效比较不同化疗方案的疗效比较100806040200051015CHOPCHOPMACOPBMACOPBProMACECytaBOMProMACECytaBOMmBACODmBACODYearsFisher.NEnglJMed1993;328:10026Overallsurvival(%)Milpied N,et al.New Engl J Med 2004;350:12871295 updated.IPI2:n=101Benefit of high-dose therapy/ASCR in first CR100806040200706050403020100MonthsEventfreesurvivalP=0.002BEAM+auto:n=55CHOP:n=4656%27%Haioun C,et al.J Clin Oncol 2000;18:30253030.MonthsDFSP=0.02020406080100024487296120144%survival100InductionphaseACVBP:4cyclesCRSequentialconsolidationMTX/IFMVP16/LAspa/AraCMTX/CBV+autoRANDOMIZATIONIPI23:n=236Benefit of high-dose therapy/auto in first CROSP=0.04020406080024487296120144MonthsACVBP+sequential consolidation1012141618202226WeeksACVBPRESPONSERESPONSE02(3)4(6)6(9)MTX3g/mAraCS.C100mg/m/dx4dIIIIIIIVCONSOLIDATIONINDUCTIONDoxorubicin75 mg/m d1Cyclophosphamide1200 mg/m d1Vindesine2 mg/md1,d5Bleomycin10 mgd1,d5Prednisone60 mg/md1tod5MTXintrathecal15 mgd2GCSF5 g/kgd6tod13Doxorubicin50mg/mCyclophosphamide750mg/mVincristine1.4mg/mPrednisone60mg/m8cycles,d1=d21 Standard CHOPIFM1500mg/mVP16300mg/mTilly H,et al.Blood 2003;102:42844289.ACVBP regimen vs CHOP in advanced aggressive lymphomaACVBPCHOPP=0.030366039121315171819 21 23 25 2791521ACVBPCHOPMTX IFMVP16 ARACR RWeekWeekACVBPCHOPP=0.005OSDFS02040608010002468Years%survival02040608010002468Years%survivaln=635;6169yearsaaIPI1=35%aaIPI2=43%aaIPI3=23%Tilly H,et al.Blood 2003;102:42844289.The LNH93-1 study:Overall survivalAllpatientsn=647CHOP+radiotherapyn=329OS(%)020406080100012345678910 11YearsafterrandomizationACVBPn=318P=0.001Medianfollowup:7.7yearsReyes F,et al.New Engl J Med 2005;352:11971205.Nonbulkypatientsn=574CHOP+radiotherapyn=288ACVBPn=286P=0.01Medianfollowup:7.7years020406080100012345678910 11YearsafterrandomizationRACVBPx3+sequentialconsolidationCHOPx3+involvedfieldradiotherapypts61y;aaIPI0年轻低危DLBCL患者的治疗CHOP-21CHOP-21CHOEP-21CHOEP-21R R-CHO(E)P-21-CHO(E)P-21R R-CHOP-21-CHOP-21 NHL-B-1 临床研究：试验设计随机随机2x2 变量因子变量因子 研究设计研究设计N=7106 x CHOP-21+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-21+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOP-14+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-14+36 Gy(Bulk,E)DSHNHL 09-19-00LDHLDH正常正常年轻低危年轻低危DLBCLDLBCL的的NHL-B-1NHL-B-1研究研究 CHOP vs.CHOEP CHOP vs.CHOEP 无失败时间无失败时间(TTF)(TTF)比较比较90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0月月Pfreundschuh et al.,Blood 2004,104:626-633Pfreundschuh et al.,Blood 2004,104:626-633CHOEP-21CHOEP-21CHOP-21CHOP-21(n=362)(n=362)(n=348)(n=348)p=0.004p=0.004概率概率显示显示CHOEP方案优方案优于于CHOP6 CHOP样样+利妥昔单抗利妥昔单抗3040Gy*(n=413)RANDOMIZE初治初治CD20+DLBCL年龄年龄1860y,IIIV期或期或伴有巨块伴有巨块的的I期期IPI0or1(N=824)MInT 临床研究6 CHOP样样3040Gy*(n=410)*RT given to bulky or EN sites.Updated from Pfreundschuh et al.Blood.2004;104:48a.Abstract 157.MInT 研究:CHOP样 vs R-CHOP样方案 治疗 60岁DLBCL患者 方案方案方案方案Chemo Chemo (N=410)(N=410)R R-Chemo -Chemo (N=413)(N=413)CHOEP-21CHOEP-2144444444CHOP-21CHOP-2148484848MACOP-BMACOP-B4 44 4PMitCEBOPMitCEBO4 44 4此项分析对比了此项分析对比了此项分析对比了此项分析对比了CHOPCHOP和和和和CHOEPCHOEP方案的患者方案的患者方案的患者方案的患者,因此因此因此因此,MACOPBMACOPB和和和和PMitCEBOPMitCEBO方案的患者没有包括在研究之方案的患者没有包括在研究之方案的患者没有包括在研究之方案的患者没有包括在研究之内内内内.Pfreundschuh et al.JCO 23:567s,2005(abst 6529).Pfreundschuh et al.JCO 23:567s,2005(abst 6529).CR/CRuCR/CRuPRPRNCNCPDPD治疗期间死亡治疗期间死亡美罗华美罗华-Chemo-Chemo(n=350)*(n=350)*(%)(%)86%*86%*5%5%3%3%4%*4%*1%1%ChemoChemo(n=346)*(n=346)*(%)(%)68%68%15%15%5%5%11%*11%*1%1%*p=0.001p=0.001*p0.000 00005p0.000 00005PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)*可评估患者可评估患者CHOPCHOP类类方案方案 美罗华美罗华治疗初治治疗初治DLBCL(MInTDLBCL(MInT研究研究)缓解率缓解率MInT trial:Time to treatment failure50454035302520151050Timetotreatmentfailure1.00.80.60.40.20.080%RChemo61%ChemoP0.0001medianfollowup:22monthsCR+CRu=86%CR+CRu=68%Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:Abstract 157.MonthsMInT trial:Overall survivalPfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:Abstract 157.Lymphomaassociateddeaths:Chemo:42RChemo:13RChemoChemo95%86%P0.0002medianobservationtime:23monthsTimetotreatmentfailure1.00.80.60.40.20.050454035302520151050MonthsMInT 临床研究结果RCHOP(N=199,82.9%)RCHOEP(N=181,80.4%)CHOP(N=19,55.3%)CHOEP(N=180,65.1%)P.0001P.0001P=0.67P=0.67P=.0006P=.0006P=.04P=.04Pfreundschuh et al.JCO 23:567s,2005(abst 6529).Pfreundschuh et al.JCO 23:567s,2005(abst 6529).2年年TTFPfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:37991CHOPCHOP类方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL(MInTDLBCL(MInT研研究究)美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处显示生存益处:不增加化疗毒性不增加化疗毒性6疗程美罗华疗程美罗华CHOP成为标准方案成为标准方案R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMOP P值值值值3 3年年年年EFSEFS79795959 0.00010.00013 3年年年年OSOS93938484=0.0001=0.0001小小结结0 0202040400 01 12 23 34 4CHOP-21CHOP-21(1975-2001)(1975-2001)CHOEP-21CHOEP-21(2001-2003)(2001-2003)R-CHOP-21R-CHOP-21(2005)(2005)%生存生存月月年轻低危年轻低危DLBCLDLBCL的一线治疗的方案演进从的一线治疗的方案演进从CHOEP-21CHOEP-21到到R R-CHOP-21-CHOP-21 MInT MInT研究研究结 论n nCHOEP较CHOP有更好的EFSn n加用美罗华后CHOEP的优势消失n n基于毒性反应，R-CHOP为更佳n n6周期R-CHOP推荐用于以后的研究对于年轻预后良好患者对于年轻预后良好患者老年DLBCL患者的治疗演进CHOP-21CHOP-21CHOP-14CHOP-14R-CHOP-21R-CHOP-21R-CHOP-14?R-CHOP-14?特殊措施特殊措施:正式疗程前的治疗正式疗程前的治疗 老年侵袭性淋巴瘤正式疗程前的治疗正式疗程前的治疗:Vincristin 1 mgi.v.Day 7Prednisone 100 mgp.o.Days 7 to 1效果效果:改善一般状况改善一般状况 防止肿瘤溶解综合征防止肿瘤溶解综合征老年侵袭性淋巴瘤采用Prephase Therapy*前后的治疗相关死亡率%therapyassociateddeaths*DSHNHLNHLB2Trial90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0CHOEP14(n=169)CHOEP21(n=170)CHOP21(n=178)CHOP14(n=172)月月56%56%42%42%69%69%49%49%CHOP-14 CHOP-14 vs.vs.CHOP-21CHOP-21p 0.001p 0.001NHL-B-2NHL-B-2研究（研究（DSHNHLDSHNHL）CHOP-14 vs.CHOP-21(CHOP-14 vs.CHOP-21(老年老年DLBCL)DLBCL)总生存时间总生存时间 (OS)(OS)n=6896cyclesAaIPI01:76%020406080100CHOEP21CHOP21CHOEP14CHOP14RelativeriskCHOP14vsCHOP21=0.58(P60y0102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6 x CHOP 14(n=307)2:8 x CHOP 14(n=305)3:6 x R-CHOP 14(n=306)4:8 x R-CHOP 14(n=304)1,2:p=0.6161,3:p0.0011,4:p=0.0013,4:p=0.317MonthsProportionRICOVER-60-Progression-free Survival-3-year rates:73.4%68.8%56.9%56.9%8x CHOP 146x CHOP 148x R-6x CHOP 14Pfreundschuh et al.,Lancet Oncol.(2008)8x R-8x CHOP 14R-CHOP 作为老年晚期作为老年晚期 DLBCL 治疗的治疗的类证据类证据n n GELA,ECOG/CALGB,n n HOVON：CHOP 14 vs R-CHOP 14n n RICOVER 60：随随 机机2 x 2 2 x 2 因子设计因子设计 ，6CHOP14 6CHOP14 6RCHOP14 8CHOP14 8RCHOP146RCHOP14 8CHOP14 8RCHOP14DLBCL利妥昔单抗维持治疗小 结n n R-CHOP-21 R-CHOP-21 R-CHOP-21 R-CHOP-21 仍然是老年的标准治疗方案仍然是老年的标准治疗方案仍然是老年的标准治疗方案仍然是老年的标准治疗方案n n R-CHOP-14 R-CHOP-14 R-CHOP-14 R-CHOP-14 代替代替代替代替R-CHOP-21R-CHOP-21R-CHOP-21R-CHOP-21成为标准治疗方成为标准治疗方成为标准治疗方成为标准治疗方案仍需探索案仍需探索案仍需探索案仍需探索n n维持治疗适合于诱导方案未用美罗华者维持治疗适合于诱导方案未用美罗华者维持治疗适合于诱导方案未用美罗华者维持治疗适合于诱导方案未用美罗华者n n经济不能选择美罗华的老年患者经济不能选择美罗华的老年患者经济不能选择美罗华的老年患者经济不能选择美罗华的老年患者CHOP14CHOP14是合是合是合是合适的选择，适的选择，适的选择，适的选择，需慎重需慎重需慎重需慎重。年轻高危患者的治疗年轻高危患者的治疗 1.1.应用试验性药物应用试验性药物 2.2.增加化疗密度或强度的化疗方案联合增加化疗密度或强度的化疗方案联合 美罗华的研究尚在进行中美罗华的研究尚在进行中 3.3.干细胞移植干细胞移植 HDT-ASCT作为一线治疗作为一线治疗用于预后不良的侵袭性用于预后不良的侵袭性NHL治 疗 方 案EFS结果高中危患者EFS高中危患者 OS结 论n nHDT-ASCT作为一线方案治疗高中危作为一线方案治疗高中危的侵袭性的侵袭性NHL明显优于明显优于CHOPn nCHOP方案将不再是治疗高中危的侵方案将不再是治疗高中危的侵袭性袭性NHL的标准治疗方案。的标准治疗方案。复发复发/难治性难治性DLBCL的解救治疗的解救治疗DLBCL一线化疗后的结果一线化疗后的结果5%10%为原发耐药为原发耐药5%15%仅获得部分缓解仅获得部分缓解(PR)20%在完全缓解在完全缓解(CR)后复发后复发根据根据IPI，30%的低危和的低危和60%的高危患者需要接受的高危患者需要接受解救治疗解救治疗需要更好的一线化疗和解救治疗方案需要更好的一线化疗和解救治疗方案需要个体化治疗需要个体化治疗复发复发/难治的难治的DLBCL治疗策略治疗策略难治性难治性/复发病例复发病例不适宜大剂量治疗不适宜大剂量治疗适宜大剂量治疗适宜大剂量治疗临床试验或二线治疗临床试验或二线治疗推荐的方案推荐的方案CR或或PRNR适宜造血干细胞移植适宜造血干细胞移植临床试验、个体化治疗临床试验、个体化治疗PARMA研究：研究：HDC/ABMT治疗化疗敏感的复发治疗化疗敏感的复发DLBCL2周期周期DHAP(n=215)4周期周期DHAP放疗放疗(n=54)BEAC+ABMT+放疗放疗(n=55)随随机机化化CR/PR（n=109）Relapsedintermediateandhighgrade(WorkingFormulation)Nobonemarrow(BM)orcentralnervoussystem(CNS)involvementPhilipT,etal.NEnglJMed1995;333;1540&ASCO1998:17:16aEVENT FREE SURVIVAL ACCORDING TO TREATMENTPARMA STUDY-MEDIAN FOLLOW-UP:8.3 yrsp=0.002Transplantation(N=55)41%13%Conventionaltreatment(N=54)%EventfreesurvivalMonthsafterrandomizationPhilipT,etal.NEnglJMed1995;333:15405PARMA研究结论：研究结论：干细胞移植组的预后显著更优干细胞移植组的预后显著更优 对于复发病人挽救诱导治疗后1.与常规化疗相比，HDT/ABMT能够延长化疗敏感的复发DLBCL的EFS和O