肿瘤化疗肝损.ppt

肿瘤化疗肝损肿瘤化疗相关肝损伤肿瘤化疗相关肝损伤 通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应和过敏反应多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常肝功能异常化疗药物相关性肝损伤化疗药物相关性肝损伤临床表现临床表现 一般表现为一般表现为血清转氨酶血清转氨酶和和胆红素胆红素的暂时升高的暂时升高重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸(胆红素胆红素)等表现，可有等表现，可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸黄疸严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性脂肪变性VOD(肝静脉阻塞肝静脉阻塞综综合征合征)化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死栓形成和缺血并引起肝细胞坏死高剂量化疗时可能出现此并发症高剂量化疗时可能出现此并发症典型的临床表现为肝酶和胆红素的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及典型的临床表现为肝酶和胆红素的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病肝性脑病AASLD肝肝脏脏血管疾病血管疾病诊疗诊疗指南指南 病理表现为：终末肝静脉内膜下硬化，继发血栓形成，静脉周围及肝窦纤病理表现为：终末肝静脉内膜下硬化，继发血栓形成，静脉周围及肝窦纤维化，同时可伴有小叶中央肝细胞坏死。维化，同时可伴有小叶中央肝细胞坏死。尽管尽管预预防性用防性用药药被广泛采用，但是至今尚无随机被广泛采用，但是至今尚无随机对对照照临临床床试验证试验证明明这这些措些措施能施能够够降低降低发发生生SOS的的风险风险或改善其或改善其预预后，因此目前无法后，因此目前无法给给出明确推荐意出明确推荐意见见。药物性肝损伤的病理药物性肝损伤的病理 肝细胞变性、坏死肝细胞变性、坏死肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积纤维化纤维化肝血管病变肝血管病变化疗相关肝损伤的诊断化疗相关肝损伤的诊断 应用化疗药物后出现的肝损伤症状应用化疗药物后出现的肝损伤症状血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他病因且排除其他病因再次化疗时重复出现再次化疗时重复出现肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相鉴别鉴别常见不良反应事件评价标准(CTCAE)1 1级级:轻度;无症状或轻微;仅为临床或诊断所见;无需治疗。2 2级级:中度;需要较小、局部或非侵入性治疗;与年龄相当的工具性日常生活活动受限*。3 3级级:严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命;导致住院或者延长住院时间;致残;个人日常生活活动受限*。4 4级级:危及生命;需要紧急治疗。5 5级级:与 AE 相关的死亡。化疗药肝脏毒性反应分级标准化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)医学检查不良事件不良事件1234胆红素N1.5N1.53.0N 3.010.0N 10.0NALT/AST N 3N35.0N 5.020.0N 20.0NGGTN2.5N2.55.0N 5.020.0N 20.0NAKPN2.5N2.55.0N 5.020.0N 20.0NN:正常正常值值上限上限1 1级级:轻度;无症状或轻微;仅为临床或诊断所见;无需治疗。2 2级级:中度;需要较小、局部或非侵入性治疗;与年龄相当的工具性日常生活活动受限*。3 3级级:严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命;导致住院或者延长住院时间;致残;个人日常生活活动受限*。4 4级级:危及生命;需要紧急治疗。5 5级级:与 AE 相关的死亡。紫杉醇紫杉醇肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发生肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发生III-IV级骨级骨髓抑制髓抑制的危险性。对的危险性。对3小时输注和小时输注和24小时输注，第一疗程推荐的剂量调小时输注，第一疗程推荐的剂量调整方法参见表整方法参见表1，在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐，在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。要密切监测患者是否发生了深度骨髓抑制。受性判断。要密切监测患者是否发生了深度骨髓抑制。不良反应不良反应常常见见天冬氨酸天冬氨酸转转氨氨酶酶升高，血碱性磷酸升高，血碱性磷酸酶酶升高，肝功能异常升高，肝功能异常不常不常见见血胆血胆红红素升高素升高不明不明肝肝脏脏坏死坏死2，肝性，肝性脑脑病病2相互作用相互作用泰素与泰素与细细胞色素胞色素P450同功同功酶酶CYP2C8和和CYP3A4的已知底物、的已知底物、诱导剂诱导剂（如，（如，利福平、卡利福平、卡马马西平、苯妥英、依法西平、苯妥英、依法韦仑韦仑、奈、奈韦韦拉平）或抑制拉平）或抑制剂剂（如，（如，红红霉素、氟西汀、吉非霉素、氟西汀、吉非罗齐罗齐）合用）合用时时，紫杉醇的，紫杉醇的药药代代动动力学也会力学也会发发生改生改变变，应应当慎重。当慎重。当与其他经当与其他经P450酶系代谢的药物一起使用时，可发生转氨酶水平增加。酶系代谢的药物一起使用时，可发生转氨酶水平增加。包括包括CYP3A4的抑制剂和诱导剂。的抑制剂和诱导剂。长春瑞滨长春瑞滨 肝功能不全时应减少用药剂量。肝功能不全时应减少用药剂量。主要在肝脏代谢和清除主要在肝脏代谢和清除长春新碱和长春瑞滨治疗后长春新碱和长春瑞滨治疗后,均有发现肝功能异常，且据报道接受长春均有发现肝功能异常，且据报道接受长春 新碱和放射治疗的患者有发生严重的肝毒性事件。新碱和放射治疗的患者有发生严重的肝毒性事件。伊立替康伊立替康(开普拓开普拓)肝肝脏脏：在：在评评估估单药单药每周方案的每周方案的临临床研究中床研究中发现发现少于少于10的患者出的患者出现现NCI3或或4级级肝肝酶酶异常。异常。这这些事件典型地些事件典型地发发生于已有肝生于已有肝转转移的患者。移的患者。应应用每用每三周一次三周一次给药给药方案，在一方案，在一项项研究中有研究中有8.5患者患者发发生肝生肝脏脏事件，例如腹事件，例如腹水和水和NCI3/4级级的黄疸，而在另一的黄疸，而在另一项项研究中有研究中有8.7%的患者的患者发发生。生。禁忌禁忌胆胆红红素素超超过过正常正常值值上限上限3倍倍；慎用慎用肝功能不全：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降，肝功能不全：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的风险增加。所以其血液毒性的风险增加。主要在肝内由羧酸酯酶转化为活性代谢产物主要在肝内由羧酸酯酶转化为活性代谢产物SN-38。后者代谢为葡萄糖。后者代谢为葡萄糖苷酸，药物及其代谢物主要经尿和胆汁排泄。苷酸，药物及其代谢物主要经尿和胆汁排泄。多西他赛多西他赛(泰索帝)警告警告：中毒性死亡、肝毒性、中性粒中毒性死亡、肝毒性、中性粒细细胞减少、超敏反胞减少、超敏反应应、体液潴留、体液潴留1在肝功能异常的患者，接受高在肝功能异常的患者，接受高剂剂量治量治疗疗的患者，以及既往使用的患者，以及既往使用过铂类过铂类为为基基础础的化的化疗疗再接受多西他再接受多西他赛单药赛单药100mg/m2治治疗疗的患者中，治的患者中，治疗疗相关相关死亡的死亡的发发生率增加。生率增加。2胆胆红红素素正常正常值值上限、血清上限、血清转转氨氨酶酶（ALT和、或和、或AST）1.5xULN，同，同时时伴有碱性磷酸伴有碱性磷酸酶酶2.5xULN，应该应该避免避免使用多西他使用多西他赛赛。存在胆。存在胆红红素升素升高或高或转转氨氨酶酶异常的患者异常的患者发发生生4级级中性粒中性粒细细胞减少，胞减少，发热发热性中性粒性中性粒细细胞减胞减少，感染，少，感染，严严重的血小板减少，重的血小板减少，严严重胃炎，重胃炎，严严重皮肤毒性及中毒性死重皮肤毒性及中毒性死亡的亡的风险风险更高。更高。仅仅存在存在转转氨氨酶酶1.5xULN的患者的患者4级级的中性粒的中性粒细细胞减少胞减少发发生率更高，但中毒性死亡的生率更高，但中毒性死亡的发发生率不高。因此，生率不高。因此，在每个周期开始在每个周期开始给给予予多西他多西他赛赛前，前，应进应进行胆行胆红红素、素、AST或或ALT以及碱性磷酸以及碱性磷酸酶酶检查检查。多西他赛多西他赛7 75mg/m2联联合合顺铂顺铂：常常见见不良反不良反应应：G3/4血胆血胆红红素升高素升高(2.1%)G3/4ALT升高升高(1.3%)不常不常见见不良反不良反应应：G3/4AST升高升高(0.5%)G3/4碱性磷酸碱性磷酸酶酶升高升高(0.3%)禁忌禁忌：肝功能有严重损害的病人；：肝功能有严重损害的病人；药物相互作用：体外研究表明药物相互作用：体外研究表明CYP3A4抑制剂可能干扰本品的代谢，因抑制剂可能干扰本品的代谢，因此当与此类药物（如酮康唑、红霉素、环孢素等）同时应用时应格外此当与此类药物（如酮康唑、红霉素、环孢素等）同时应用时应格外小心。小心。培美曲塞培美曲塞 抗叶酸制剂，主要以原型从尿路排泄，不经肝脏代谢。抗叶酸制剂，主要以原型从尿路排泄，不经肝脏代谢。除粘膜炎之外的任何除粘膜炎之外的任何3度或度或4度非血液学毒性度非血液学毒性(不包括不包括3度转氨酶升高度转氨酶升高)原剂量的原剂量的75%，顺铂原剂量的，顺铂原剂量的75%。如果经历。如果经历2次剂量调整后，再次次剂量调整后，再次出现出现3度或度或4度非血液学毒性（不包括度非血液学毒性（不包括3度转氨酶升高），应停止本品度转氨酶升高），应停止本品治疗。治疗。单药治疗非小细胞肺癌：单药治疗非小细胞肺癌：常见常见(1%-5%)：AST,ALT升高升高;罕见罕见 (3ULN的患者应慎用厄洛替尼。治疗前检查异常的情况下，的患者应慎用厄洛替尼。治疗前检查异常的情况下，若肝功能出现严重变化，若肝功能出现严重变化，例如总胆红素翻倍和例如总胆红素翻倍和/或转氨酶升高三倍或转氨酶升高三倍，则，则应中断或停止使用厄洛替尼。检查发现肝功能异常持续加重时，应在应中断或停止使用厄洛替尼。检查发现肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就考虑中断和达到重度异常前就考虑中断和/或降低剂量并同时增加肝功能检查监测或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前检查正常的情况下，频率。治疗前检查正常的情况下，如果总胆红素如果总胆红素3ULN和和/或转氨酶或转氨酶5ULN，则应中断或停止使用厄洛替尼。，则应中断或停止使用厄洛替尼。在在维维持治持治疗疗研究中，接受厄洛替尼研究中，接受厄洛替尼单药单药治治疗疗的患者出的患者出现现了肝功能了肝功能检查检查异常（包括丙氨酸异常（包括丙氨酸转转氨氨酶酶（ALT）、天冬氨酸）、天冬氨酸转转氨氨酶酶（AST）和胆）和胆红红素素升高）。厄洛替尼升高）。厄洛替尼组组和安慰和安慰剂组剂组治治疗疗患者患者发发生生2级级(2.5-5.0 xULN)ALT升高的患者分升高的患者分别别占占2%和和1%，3级级(5.0-20.0 xULN)ALT升高的患者分升高的患者分别别占占1%和和0%。厄洛替尼治。厄洛替尼治疗组疗组出出现现2级级(1.5-3.0 xULN)和和3级级(3.0-10.0 xULN)胆胆红红素素升高的患者分升高的患者分别别占占4%和和1%，与之相比，与之相比，这这两事件两事件在安慰在安慰剂组剂组均均1%。若肝功能出。若肝功能出现严现严重重变变化，化，则应则应中断或停止厄洛替中断或停止厄洛替尼尼给药给药。化疗肝毒性的组织学表现化疗相关性肝损害的预防化疗相关性肝损害的预防化疗前化疗前 化化疗疗前前了解病史、用了解病史、用药药史、肝功能史、肝功能评评估、肝炎相关估、肝炎相关检测检测、肝基、肝基础础病病变变的的评评估、估、肝肝脏脏基基础础病的治病的治疗疗肝功能达到以下肝功能达到以下标标准才可考准才可考虑虑化化疗疗血清胆血清胆红红素素1.5正常正常值值上限（上限（N）AKP(ALP)、AST和和ALT2.5N（无肝（无肝转转移）移）,但若有肝但若有肝转转移，移，AKP、AST和和/或或ALT5N化疗相关性肝损害的预防化疗相关性肝损害的预防化疗期及以化疗期及以后后 化疗期间化疗期间密切监测肝功能密切监测肝功能注意合并用药对肝脏的影响注意合并用药对肝脏的影响化疗的合并用药化疗的合并用药药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加CYP4503A4与多种化疗代谢相关与多种化疗代谢相关多数抗真菌药、抗病毒药物为多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP4503A4抑制剂抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加二者合用导致化疗药物毒性增加合并肝炎者，监测合并肝炎者，监测病毒载量病毒载量，必要时抗病毒药物治疗，必要时抗病毒药物治疗对有肝脏基础病变的患者可以考虑对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物预防性保肝药物出现肝损害应给予积极保肝治疗出现肝损害应给予积极保肝治疗化疗后随访监测化疗后随访监测化疗相关肝损伤后的化疗策略化疗相关肝损伤后的化疗策略 抗肿瘤药物大多经肝代谢抗肿瘤药物大多经肝代谢,肝脏毒性较为常见肝脏毒性较为常见 临床表现多样临床表现多样,轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰竭竭 抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大,肝脏毒性大多可逆肝脏毒性大多可逆,有些有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化即使停药仍可造成纤维化或肝硬化存在肝脏基础病的肿瘤患者存在肝脏基础病的肿瘤患者,化疗可能使肝病加重化疗可能使肝病加重,同时也增加化同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染疗药物肝损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染化疗可以激活乙肝病毒复制化疗可以激活乙肝病毒复制,因此建议乙肝患者预防性使用抗病因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物毒药物,以降低病毒的激活以降低病毒的激活对于严重肝病的患者对于严重肝病的患者,有些化疗药物要慎用或减量应用有些化疗药物要慎用或减量应用出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药化疗肝损后保肝药的选择和使用化疗肝损后保肝药的选择和使用 根据化疗药对肝脏的损伤选择合适的保肝药物根据化疗药对肝脏的损伤选择合适的保肝药物 医院常用肝胆辅助中成药清肝解毒剂清肝解毒剂澳泰乐颗粒澳泰乐颗粒肝苏颗粒肝苏颗粒双虎清肝颗粒双虎清肝颗粒肝力保胶囊肝力保胶囊清肝胆湿热剂清肝胆湿热剂茵栀黄注射剂茵栀黄注射剂垂盆草颗粒垂盆草颗粒当飞利肝宁胶囊当飞利肝宁胶囊虎驹乙肝胶囊虎驹乙肝胶囊复方茵陈颗粒复方茵陈颗粒清利肝胆剂清利肝胆剂胆舒胶囊胆舒胶囊活血消活血消癥癥剂剂复方鳖甲软肝片复方鳖甲软肝片其他类其他类复方牛胎肝提取物片复方牛胎肝提取物片血清中短暂、轻至中度氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高，血清中短暂、轻至中度氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高，是否需要使用保肝药物？疗程？是否需要使用保肝药物？疗程？Child-PughChild-Pugh评分标准评分标准临床生化指标临床生化指标 异常程度记分异常程度记分1 12 23 3肝性脑病肝性脑病无无1 12 2期期 3 34 4期期腹水腹水无无轻轻中度、重度中度、重度 血清胆红素（血清胆红素（mol/Lmol/L）3434343451 51 51.351.3血清白蛋白血清白蛋白(g/L)(g/L)353528283434 2828凝血酶原时间延长凝血酶原时间延长(s)(s)4 4 4 46 66 6参考资料Clinical Manifestations and Treatment of Drug-induced Hepatotoxicity,Clin Liver Dis 17(2013)565573 Chemotherapy-Induced Hepatotoxicity Clin Liver Dis 17(2013)671686 常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0版 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识 AASLD肝脏血管疾病诊疗指南NCCN 非小细胞肺癌、小细胞肺癌诊疗指南 药品说明书