慢乙肝抗病毒治疗.ppt
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1、慢乙肝抗病毒治慢乙肝抗病毒治疗HBV病原学病原学1、HBV形态学:属嗜肝DNA病毒科,为部分环状双链DNA。2、病毒基因型:HBV至少有9个基因型(A-J)。我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素(IFN)治疗应答有关。3、HBeAg阳性患者对IFN 治疗应答率,B基因型高于C基因型,A基因型高于D基因型。4、基因型一般不影响核苷酸类似物的疗效。5、HBV感染的潜伏期为30-160天,平均60-90天。2020/11/32HBV感染的自然史感染的自然史人感染人感染HBV后,病毒持续后,病毒持续6个月仍未清除者个月仍未清除者称为慢性称为慢性HBV感染。感染。感染时的年龄是影响慢性化
2、的最主要因素。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生期和婴幼儿时期感染在围生期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别者中,分别有有90%和和25-30%将发展成慢性感染,而将发展成慢性感染,而5岁岁以后感染者仅有以后感染者仅有5-10%发展为慢性感染。我发展为慢性感染。我国国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。2020/11/33 国人感染国人感染HBV起始于围产或幼龄期起始于围产或幼龄期 幼龄感染幼龄感染 成年感染成年感染90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 1%暴发肝炎暴发肝炎非活动性携带非活动性携带 慢性肝炎慢性肝炎(HBeA
3、g)(HBeAg+/-)40%肝硬化肝硬化 95%清除病毒清除病毒 5%慢性感染慢性感染非活动性携带非活动性携带 慢性肝炎慢性肝炎(HBeAg )(HBeAg+/)1520%肝硬化肝硬化 Gow pj et al.BMJ 2001;323:11642020/11/34自然史自然史婴幼儿期婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为感染的自然史一般可人为地划分为4期:期:免疫耐受期、免疫清除期、非活动性或低(非)复制期免疫耐受期、免疫清除期、非活动性或低(非)复制期和再活动期。和再活动期。并不是所有感染并不是所有感染HBV者都经过以上者都经过以上4期。新生儿期感期。新生儿期感染染HBV,仅少数(
4、,仅少数(5%)可自发清除)可自发清除HBV,而多数,而多数有较长的免疫耐受期,然后进入免疫清除期。但青有较长的免疫耐受期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分(接进入免疫清除期,他们中的大部分(90-95%)可)可自发清除自发清除HBV。少数(。少数(5-10%)发展为)发展为e抗原阳性慢抗原阳性慢乙肝。乙肝。2020/11/35自发性自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率为为2-15%,其中年龄小于,其中年龄小于40岁,岁,AL
5、T升高,升高,HBV基因基因A、B型型发生率较高。发生率较高。HBeAg血清学转换后,每年有血清学转换后,每年有0.5%-1%的患的患者发生者发生HBsAg清除。清除。CHB患者肝硬化的年发生率为患者肝硬化的年发生率为2%-10%,危险因素包括宿,危险因素包括宿主(年龄大、男性、发生主(年龄大、男性、发生HBeAg血清学转换时年龄大于血清学转换时年龄大于40岁和岁和ALT持续升高),病毒(持续升高),病毒(HBV DNA 2000IU/ml),),HBeAg持续阳性,持续阳性,C基因型,合并基因型,合并HCV、HDV或或HIV感染及环感染及环境(酒精和肥胖)。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维
6、化境(酒精和肥胖)。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。2020/11/36非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%-1%,肝硬化患者HCC年发生率为3-6%。发生HCC和肝硬化的危险因素相似。此外,罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有HCC病史、血清HBsAg高水平,以及黄曲霉素均与HCC发生相关。2020/11/37发病机制CHB的发病机制较为复杂,迄今尚未完全阐明。大量研究表明,HBV不直接杀伤肝细胞,其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是CHB患者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。2
7、020/11/38治疗目标最大限度的长期抑制抑制HBV复制复制,减轻肝细胞炎症性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其并发并发症症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善。2020/11/39治疗终点理想的终点:HBeAg阳性与HBeAg阴性患者,停药后获得持久的HBsAg消失,可伴或不伴HBsAg血清学转换。满意的终点:HBeAg阳性患者,停药后获得持续的病毒学应答,ALT复常,并伴有HBeAg血清学转换;HBeAg阴性患者,停
8、药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。基本的终点:如无法获得停药后持续应答,抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBVDNA检测不到)。2020/11/310抗病毒治疗的适应症 主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定,同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素,综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更具有临床意义。对于HBeAg阳性患者,发现ALT水平升高后,可以考虑观察3-6个月,如未发生自发性HBeAg血清学转换,且ALT持续升高,再考虑抗病毒治疗。2020/11/311推荐接受抗病毒治疗的的人群同时满足推荐接受抗病毒治疗的的人群同时
9、满足以下以下条件条件1、HBV DNA水平:HBeAg阳性者,HBV-DNA105拷贝/ml(相当于2万IU/ml);HBeAg阴性者,HBV-DNA104拷贝/ml(相当于2千IU/ml);2、ALT水平:一般要求ALT持续升高 2ULN;如用干扰素治疗,一般情况下应10ULN,血清总胆红素应 2ULN;2020/11/312对于持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,疾病进展风险较大,可考虑给予抗病毒治疗:(1)存在明显的肝脏炎症(2级以上)或纤维化,特别是肝纤维化2级以上(A1)。(2)ALT持续处于1ULN至2ULN之间,特别是年龄大于30岁,建议行肝组织活检或无
10、创性检查,若明显肝脏炎症或纤维化则给予看病毒治疗(B2)。(3)ALT持续正常(每3个月检查一次),年龄大于30岁,伴有肝硬化或HCC家族史,建议行肝组织活检或无创性检查,若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)。(4)存在肝硬化的客观依据时,无论ALT和HBeAg情况,均建议积极抗病毒治疗(A1)。2020/11/313需要特别提醒的是,在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高,尚需注意应用降酶药物后ALT暂时性正常。2020/11/314推荐CHB肝脏组织炎症坏死的分级和纤维化程度采用Metavir评分系统2020/11/315推荐CHB肝脏组织炎
11、症坏死的分级和纤维化程度采用Metavir评分系统2020/11/316Knodell HAI 既往常用的既往常用的Knodell的组织学活动的组织学活动(Histologicalactivity index,HAI)评分系统,分别按评分系统,分别按界面性炎症、及桥接坏死的程度按界面性炎症、及桥接坏死的程度按0-10分评定;按小分评定;按小叶内肝细胞变性和坏死的范围及汇管区的炎症状况分叶内肝细胞变性和坏死的范围及汇管区的炎症状况分别记分为别记分为0-4分,按纤维化的程度分别记分,按纤维化的程度分别记1-4分。根据分。根据治疗前后的分值变化来评定药物治疗的效果,如治疗治疗前后的分值变化来评定药物
12、治疗的效果,如治疗后较治疗前总分值后较治疗前总分值2分以上者为改善;分以上者为改善;HAI变化变化+1-1为未改善;为未改善;HAI上升上升2分时为恶化。分时为恶化。Knodell评分系统评分系统在炎症活动度方面划分较细致易于掌握,但在纤维化在炎症活动度方面划分较细致易于掌握,但在纤维化分值方面偏低,过于简单。分值方面偏低,过于简单。2020/11/317慢性肝炎炎症活动度(G)分级标准2020/11/318慢性肝炎纤维化程度(S)分级标准2020/11/319慢性HBV感染者管理流程图2020/11/320治疗应答治疗应答病毒学应答:病毒学应答:指血清指血清HBV DNA检测不到或低于检测下
13、检测不到或低于检测下限,或较基线下降限,或较基线下降2log血清学应答血清学应答:a.HBeAg的血清学应答:指的血清学应答:指HBeAg转阴或转阴或HBeAg血血清学转换清学转换 b.HBsAg的血清学应答的血清学应答:指:指HBsAg转阴或转阴或HBsAg血清血清学转换学转换生化学应答生化学应答:指血清:指血清ALT、AST恢复正常。分为治疗结恢复正常。分为治疗结束时的应答及治疗结束后的应答,后者的定义是治疗束时的应答及治疗结束后的应答,后者的定义是治疗结束后结束后1年内每年内每3个月复查一次个月复查一次ALT,均维持正常,均维持正常组织学应答组织学应答:肝脏组织炎症坏死降低:肝脏组织炎症
14、坏死降低2分,且无纤维化分,且无纤维化评分的增高;或按评分的增高;或按Metavir评分,肝纤维化化评分降评分,肝纤维化化评分降低低1分。分。2020/11/321目前抗病毒药物特点比较核苷(酸)类似物核苷(酸)类似物口服给药口服给药抑制病毒作用强抑制病毒作用强不良反应少而轻微不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者可用于肝功能失代偿者疗程不固定(相对长疗程)疗程不固定(相对长疗程)HBeAg血清学转换率低血清学转换率低疗效不够持久疗效不够持久长期应用可产生耐药变异长期应用可产生耐药变异 干扰素干扰素疗程相对固定(有限疗程)疗程相对固定(有限疗程)HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高疗效相对
15、持久疗效相对持久耐药变异较少耐药变异较少需皮下注射给药需皮下注射给药不良反应较明显不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。不适于肝功能失代偿者。2020/11/322(一)干扰素IFN机制:机制:IFNIFN是受病毒感染的宿主细胞对抗病毒及其核酸所产生是受病毒感染的宿主细胞对抗病毒及其核酸所产生的的抗病毒蛋白抗病毒蛋白,它可与受染细胞表面的,它可与受染细胞表面的IFNIFN受体结受体结合,活化细胞膜腺苷环化酶,形成合,活化细胞膜腺苷环化酶,形成cAMPcAMP,进而,进而激激活细胞内产生抑制病毒增生的物质。活细胞内产生抑制病毒增生的物质。干扰素还具有干扰素还具有免疫调节活性免疫调节活性,能提高,能
16、提高NKNK细胞活性、激细胞活性、激活巨噬细胞的抗原处理功能、提高特异性活巨噬细胞的抗原处理功能、提高特异性CTLCTL应答、增应答、增加加MHCMHC(组织相容复合物)(组织相容复合物)I I类分子的表达、诱导类分子的表达、诱导T T细胞细胞产生产生IFN-rIFN-r等,提高抗病毒效应。等,提高抗病毒效应。2020/11/323干扰素扰病毒治疗干扰素扰病毒治疗我国已批准普通干扰素(我国已批准普通干扰素(IFN-2a、2b、1b)和聚乙)和聚乙二醇化干扰素二醇化干扰素(Peg IFN-2a、2b)用于治疗慢性乙型用于治疗慢性乙型肝炎。与普通干扰素比较,聚乙二醇化干扰素在体内肝炎。与普通干扰素
17、比较,聚乙二醇化干扰素在体内清除率减慢,半衰期长达清除率减慢,半衰期长达40-100小时,故能较长时间小时,故能较长时间维持恒定浓度,维持恒定浓度,减少体内减少体内HBV DNA复制的机会,增复制的机会,增加疗效。加疗效。普通干扰素治疗普通干扰素治疗CHB患者具有一定的疗效。患者具有一定的疗效。Peg IFN相相较于普通较于普通IFN能取得相对较高的能取得相对较高的HBeAg血清转换率、血清转换率、HBV DNA抑制及生化学应答率。抑制及生化学应答率。2020/11/324多项国际多中心随机对照临床试验显示,多项国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的阳性的CHB患者,采用患者,采用P
18、eg IFN-2a 180ug/周治疗周治疗48周,停药随周,停药随访访24周时周时e抗原血清转换率为抗原血清转换率为32%-36%,对于,对于HBeAg阳性阳性的的CHB患者,应用患者,应用Peg IFN-2b也可取得类似的也可取得类似的HBV DNA抑制,抑制,e抗原血清转换、表面抗原消失率。抗原血清转换、表面抗原消失率。对对HBeAg阴性阴性CHB患者(患者(60%亚洲人)用亚洲人)用Peg IFN-2a治疗治疗48周,停药后随访周,停药后随访24周时周时HBV DNA1*104拷贝(相当于拷贝(相当于2000IU/ml)的患者为)的患者为43%,停药后随访,停药后随访48周时为周时为4
19、2%;HBsAg消失率在停药随访消失率在停药随访24周时为周时为3%,停药随访至,停药随访至3年时增加年时增加至至8%。有研究显示延长。有研究显示延长PegIFN疗程至疗程至2 2年可提高治疗应答率,但考年可提高治疗应答率,但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担,从药物经济学角度考虑,现阶虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担,从药物经济学角度考虑,现阶段并不推荐延长治疗。段并不推荐延长治疗。2020/11/325个体化治疗个体化治疗1、普通干扰素剂量为3-5MU,每周3次或隔日一次,皮下注射,一般疗程至少为6个月,如有应答,为提高疗效可延长疗程至1年或更长。可根据患者应答和耐受情况适当调
20、整剂量及疗程,如治疗6月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。2、Peg IFN-2a的剂量为180ug,每周一次,皮下注射;或Peg IFN-2b1.0-1.5ug/Kg,每周一次,皮下注射,疗程均为1年。具体剂量和疗程可根据患者应答及耐受性等因素进行调整。2020/11/326乙型肝炎治疗推荐方案为:乙型肝炎治疗推荐方案为:IFN-a 3-5MU IFN-a 3-5MU,每周三次,每周三次,4-64-6个月。部分应答者可延长疗程个月。部分应答者可延长疗程至至1212个月。个月。约约40%40%的慢性乙型肝炎病人可获得的慢性乙型肝炎病人可获得完全应答完全应答。完全应答的指标是谷丙转氨酶完全应
21、答的指标是谷丙转氨酶(ALT)(ALT)正常,正常,HBV-DNAHBV-DNA阴性,阴性,HbeAgHbeAg阴性,抗阴性,抗-HBeHBe阳转。阳转。完全应答并不意味着病毒彻底消除完全应答并不意味着病毒彻底消除,10%10%20%20%的患者在的患者在1 1年内病情可再活动,对年内病情可再活动,对再活动或复发病人再次给予再活动或复发病人再次给予IFN-aIFN-a治疗,仍然治疗,仍然有良好效果。使用干扰素要严格掌握适应症,有良好效果。使用干扰素要严格掌握适应症,在在HBeAgHBeAg阳性或阴性伴有谷丙转氨酶升高时才阳性或阴性伴有谷丙转氨酶升高时才可能达较好的效果。可能达较好的效果。202
22、0/11/327干扰素因其具有导致肝功能失代偿等并发症干扰素因其具有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重,如认为有必要,宜从的可能,应十分慎重,如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者耐受情况逐渐增加至小剂量开始,根据患者耐受情况逐渐增加至预定的治疗剂量。对失代偿期肝硬化患者属预定的治疗剂量。对失代偿期肝硬化患者属于禁忌症。于禁忌症。对普通干扰素治疗后复发的患者,再用普通对普通干扰素治疗后复发的患者,再用普通干扰素治疗仍可获得疗效,亦可换用其他普干扰素治疗仍可获得疗效,亦可换用其他普通干扰素亚型、长效干扰素或核苷酸类似物通干扰素亚型、长效干扰素或核苷酸类似物治疗。治疗。2020/11/32
23、8IFNIFN抗病毒疗效的抗病毒疗效的预测因素预测因素治疗前的预测因素治疗前的预测因素:具有以下因素的具有以下因素的HBeAgHBeAg阳性阳性CHBCHB患者接受患者接受PegIFNPegIFN治疗治疗HBeAgHBeAg血清血清学转换率更高:学转换率更高:HBV-DNA2*108IU/ml HBV-DNA2*108IU/ml;高高ALTALT水平;水平;基因型为基因型为A A或或B B型;型;基线低基线低HBsAgHBsAg水平;水平;肝组织炎症坏死肝组织炎症坏死G2G2以上;以上;HBeAg HBeAg阴性阴性CHBCHB患者尚无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。患者尚无有效的治疗前预测
24、病毒学应答的因素。在有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者(包括青少年患者)、在有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年生育的患者、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗希望近年生育的患者、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者,可优先考虑病毒治疗的患者,可优先考虑PegIFNPegIFN治疗。治疗。2020/11/329治疗过程中的预测因素:HBeAg阳性的CHB患者治疗24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治疗应答的预测因素。接受PegIFN治疗,如果24周HBsAg20000IU/ml,建议停止PegIFN治疗,改用NAs治疗。2020/11/330 H
25、BeAg HBeAg阴性的阴性的CHBCHB患者治疗过程中患者治疗过程中HBsAgHBsAg的下降、的下降、HBV DNAHBV DNA水平是停水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如经过药后持续病毒学应答的预测因素。如经过1212周治疗后周治疗后HBsAgHBsAg未下未下降且降且HBV DNAHBV DNA较基线下降较基线下降 2log20000IU/ml20000IU/ml,建议停止治疗,改,建议停止治疗,改用用NAsNAs治疗(治疗(B1B1)。)。(2 2)HBeAgHBeAg阴性阴性CHBCHB,IFN IFN和和PegIFNPegIFN的推荐疗程为的推荐疗程为1 1年。若经过年。
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