某某参芎葡萄糖注射液生产线技术改造项目资金申请报告(工业中小企业技术改造项目资金申请报告).doc

工业中小企业技术改造项目
资金申请报告

项目名称：参芎葡萄糖注射液生产线技术改造项目
申报单位：某某某某注射剂制药有限公司
地 址：
邮政编码：
联系人：罗 丽
电 话：
主持部门：贵阳市发展和改革委员会

某某省发展和改革委员会制

目 录

一、项目的意义和必要性 1
1、国内外现状和技术发展趋势 2
2、对产业发展的作用与影响 4
3、产业关联度分析 5
4、市场分析 6
5、与省高技术产业化专项总体思路、原则、目标等相关联情况 9
二、项目的技术基础 10
1、项目产品简介 10
2、成果来源及知识产权情况 11
3、已完成的研究开发工作 11
4、项目产品目前生产情况 12
5、技术工艺论述 13
6、项目技术优势 18
7、该重大关键技术突破对行业技术进步的重要意义和作用 19
三、项目建设方案 20
1、产品方案与产能规模 20
2、项目建设的主要内容 20
3、产品的工艺技术路线与技术特点 20
3、设备选型 21
4、建设地点 22
5、建设工期和进度安排 22
6、建设期管理 22
四、项目投资 23
1、投资估算编制依据 23
2、项目总投资规模 23
3、资金来源 24
4、资金使用计划 25
5、省高技术产业化示范工程专项资金使用计划 25
五、环境保护、资源综合利用、节能与原材料供应及外部配套条件落实情况 25
1、环境保护 25
2、资源综合利用 25
3、节能 26
4、原材料供应及外部配套条件落实情况 26
六、项目法人基本情况 27
1、企业基本情况 27
2、公司主要股东概况 28
3、企业组织结构 30
4、人才团队情况 30
5、公司近三年的生产经营情况 31
七、项目财务分析、经济分析及主要指标 32
1、基础数据编制依据 32
2、产品总成本估算 33
3、销售收入及销售税金估算 33
4、利润总额及分配 34
5、财务分析 34
6、不确定性分析 36
7、项目风险分析 38
8、经济效益和社会效益分析 39
八、资金申请报告附件 40

第一章 总 论
1.1 项目背景
1.1.1 项目名称
1.1.2 建设性质
1.1.3 项目地点
1.1.4 项目法人概况
本项目由铜仁市川主科技助农有限公司（以下简称“川主公司”）承办。
1.1.5 可行性研究报告编制的依据、原则和研究的范围
1、编制依据
2、编制原则
3、研究范围
1.1.6 项目提出的理由与过程
1.2 项目概况
1.2.1 项目拟建地点
1.2.2 项目建设规模与目标
1、建设规模
2、建设目标
1.2.3 项目建设的主要条件
1、符合国家产业政策。
2、地方产业发展规划
3、现有羽绒加工厂房可满足本项目的技术改造要求
1.2.4 项目投入总资金及效益情况
1.2.5 主要技术经济指标表
本项目主要技术经济指标表如表1-1所示。
表1-1 主要技术经济指标表
序号
名称
单位
数量或指标
备注
1

2

3

4

5

6

6.1

6.2

6.3

7

7.1

7.2

7.3

8

8.1

8.2

8.3

8.4

8.5

8.6

8.7

8.8

1.3 研究结论

第二章、项目单位基本情况和财务状况

三、项目背景、意义和必要性
本项目是某某某某注射剂制药有限公司在现有参芎注射液研究生产基础上进行产业化示范生产，并建成年产900万支参芎注射液生产线，满足日益增长的市场需求。项目产品参芎注射液主要用于治疗缺血性心脑血管病，如动脉血栓性脑梗死、脑栓塞、冠心病、心绞痛、心肌梗死等。
本项目技术于2007年获得国家发明专利（专利号：ZL200410022286.X），项目产品已获国家生产批件（批件号：2004B00336），已获国家药品注册证（药品批准文号：国药准字H52020703）。本项目技术领域属于国家重点支持高新技术领域中“生物与新医药技术-化学药-心脑血管疾病治疗药物”。项目产品是目前国内第一个丹参素和盐酸川芎嗪单体组成的小输液，化学结构式明确，作用靶点单一，疗效明确，质量稳定，配伍合理，临床应用安全。中药单体的出现是中药注射剂的一个突破，单体使药物的作用机制更明确，并且明显减少因中药未提纯和药材质量不稳定带来的不良反应。市场上的中药注射剂产品绝大多数是提取混合物，而非提纯的单体，其化学成分非常复杂，质量不稳定,导致疗效不稳定并影响安全性。在中药注射剂不良反应频频发生的形势下，本项目的实施对于推动中药注射剂行业的技术进步将起到良好的示范作用。
参芎注射液至投入市场以来，销量持续上升，年均增长率超过100%。2008年销售收入达8000多万元，预计2009年将超过1亿元。公司现有产能已经不能满足市场需求，扩大产能势在必行。项目实施后，公司生产设备达到国内先进水平，并实现关键工艺参数在线检测。因此，本项目的实施有利于提高行业技术水平，建立黔药品牌。
心脑血管疾病已经成为危害现代人类健康的主要疾病，中国心脑血管疾病的死亡率已经超过癌症跃升到第一位，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，中老年人是主要的发病人群。防治心脑血管疾病已经成为健康生活的重要保障，随着中国社会老年化程度的加剧、心脑血管疾病发病呈年轻化趋势以及人们对疾病认识逐步加深，心脑血管用药的市场容量还将继续保持较高的增长速度。项目的实施将缓解并消除广大心血管疾病患者的痛苦，减轻国家医疗负担，具有较大的社会意义和经济意义。
综上所述，有必要实施本项目，扩大产能，以满足不断增长的市场需求。项目的实施对于促进中药注射剂行业技术进步具有较大的示范带动作用，有利于提高行业技术水平，建立黔药品牌，促进我省医药产业发展和产业结构调整，带动地方经济发展，将消除广大心脑血管患者的痛苦，提高人民生活质量，具有比较重大的社会经济意义。
1、国内外现状和技术发展趋势
心脑血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一。据世界卫生组织估计，全球每年约有 1700万人死于心脑血管疾病（占所有死亡的1/3）。其发病率和死亡率已超过肿瘤疾病而跃居世界第一。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，每年死于心脑血管疾病近300万人，而幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动能力。
心脑血管疾病用药已成为世界医药市场的第一大类药品。目前，全球心脑血管病药物市场总规模1000亿美元，占国际医药市场销售总额的百分比已经由上世纪80年代的15％上升到目前的20％左右。在美国市场上销售的处方量最多的前10大产品中，有6种产品是用来治疗心血管疾病的药物。在中国，心脑血管用药仅次于抗感染用药，是第二大类药，约占全国药品销售总额的15％。2008年我国的心脑血管病药物市场规模已超过700亿元人民币，总的市场格局是中西药各占一半。
在过去10年时，心脑血管病中药（尤以中药注射剂为主）增长速度很快，早已成为国内医院的常用临床治疗剂。尤其在京沪津穗等特大型城市和其他中等城市，中药类心脑血管病制剂已经成为医药市场上的主导品种（见表1）。
表1 2008年四大城市心血管病治疗剂销售金额比重对比
城 市
中药类治疗剂
西药类治疗剂
上 海
86%
14%
北 京
68%
32%
天 津
72%
28%
广 州
82%
18%
目前，没有类似抗生素之类疗效显著的心脑血管病药物西药品种。国内医药专家认为与西药制剂相比，中药制剂具有“多靶点、多效应”作用，活血化瘀类中药（这类药材在中药里至少有数十种之多）具有消除动脉粥样硬化斑块、疏通血管和加速血液循环等多种效果，中药类心血管病制剂与西药制剂相比更具优势。
据国内医药行业协会统计，目前我国中药类心脑血管病治疗剂至少有300种以上，主要种类为银杏叶制剂、丹参与复方丹参制剂。丹参系列产品已成为我国销量最大的中药类心脑血管制剂。2008年，国内市场上以复方丹参滴丸为首的各种丹参类心血管制剂的销售额合计已超过20亿元人民币。2008年，单品种销量超过5亿元人民币的中药类心脑血管制剂，排名前5位的中药制剂为复方丹参滴丸、复方丹参片、葛根素注射液、步长脑心通、脉络宁注射液。
参芎注射液是目前国内第一个丹参素和盐酸川芎嗪单体组成的小输液。丹参具有祛淤止痛、活血通经、除烦安神之功效，能增加冠脉流量、降低心肌兴奋性和传导性，改善微循环、抗血小板的聚集和血栓形成，并能使血液粘度下降。盐酸川芎嗪有抗血小板聚集，扩张小动脉，改善微循环、活血化淤的作用，并对已聚集的血小板有解聚作用。丹参、盐酸川芎嗪二药合用，治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞、中风等心脑血管疾病比单一用丹参或川芎具有更好的疗效。1996年，国内制药企业开始研制并生产不同规格的丹参川芎嗪注射液、参芎注射液，2004年以来，某某某某制药股份有限公司、石家庄制药集团欧意药业有限公司、阿尔贝拉医药控股(通化)有限公司等先后申请了该技术领域的发明专利（表2）。
市场上的中药注射剂产品绝大多数是提取混合物，其化学成分非常复杂，质量不稳定,导致疗效不稳定并影响安全性。中药单体的出现是中药注射剂的一个突破，单体使药物的作用机制更明确，并且明显减少因中药未提纯和药材质量不稳定带来的不良反应。
表2 丹参川芎嗪注射液相关专利申请情况
申请人
专利名称
专利类型
授权日
生产情况
某某某某制药股份有限公司
用于治疗心血管疾病的中药制剂及其制备方法和质量控制方法（ZL200410022286.X）
发明
2007年6月
年产400万支（规格100ml）
石家庄制药集团欧意药业有限公司
一种丹参川芎嗪冻干粉针剂及制备方法
（CN200410086103）
发明
2008年1月
未生产
阿尔贝拉医药控股(通化)有限公司
丹参川芎嗪注射液及其制备方法与用途
（CN 200510123619）
发明
审批中

个人（山东省）
丹参川芎嗪输液及其制备方法
（CN200610043578）
发明
审批中

2、对产业发展的作用与影响
有利于促进中药注射剂行业技术进步。本项目产品主要成分是中药单体，化学结构式明确，作用靶点单一，疗效明确，质量稳定，明显减少因中药未提纯和药材质量不稳定带来的不良反应。目前，市场上的中药注射剂产品绝大多数是提取混合物，而非提纯的单体，其化学成分非常复杂，质量不稳定,导致疗效不稳定并影响安全性。在中药注射剂不良反应频频发生的形势下，本项目的实施对于推动中药注射剂行业的技术进步将起到良好的示范作用。
有利于促进我省医药产业结构调整方面。本项目产品具有自主知识产权，我公司拥有独家许可使用权。本项目实施，符合我省中药现代化产业培养“专、精、特、新”的特色骨干企业的发展方向，有利于促进我省医药产业结构调整。
有利于建立黔药品牌。近几年来，我公司参芎注射液销售增长率超过100%，市场需求量大，产量从2004年的10万支增加到2008年的263万支，2008年参芎注射液销售额达8800多万元，预计2009年销售额将超过1亿元。因此，本项目的实施有利于进一步扩大我省中药市场份额，建立黔药品牌。
有利于行业整体技术水平提升。本项目将改造现有制水系统、空调系统、灭菌系统，实现关键工艺参数的在线检测，购置的仪器设备是目前最先进的，使我公司在厂房硬件和生产技术水平上都有大幅度提升。因此，本项目实施有利于促进行业整体技术水平提升，并为公司下一步发展奠定基础。
有利于加强我省研发能力。目前，本单位执行的参芎注射液部分质量标准已经上升为国家标准，本项目将继续开展参芎注射液质量标准的深度研究开发，完善质量标准体系，因此，本项目的实施有利于加强我省在药品质量标准方面的研究开发能力，并对其他中药注射剂的质量标准制定具有一定的示范借鉴意义。
3、产业关联度分析
本项目的实施将增加对中药材、医药中间体、包装材料、制水设备、灭菌设备、检测设备、空调系统和能源的需求，有利于拉动内需，有利通过带动农民种植中药材促进农村剩余劳动力的解决，增加农民收入，增加上述相关产业就业,促进其发展。在目前全球金融危机的大环境下，项目的实施可以在一定程度上缓解相关产业因受经济危机影响而造成的各方面的压力，因此本项目实施将产生良好的社会效益及经济效益。
从原料供给及能源方面来看，每年需消耗丹参提取物、盐酸川芎嗪、甘油、葡萄糖共计696.6吨，注射用水900吨，用电135万度，用煤1620吨。
从包装物及设备来看，每年需输液瓶、胶塞、铝塑盖各900多万只，包装材料若干，另外本项目还将购置相关生产、检测、灭菌设备、空调系统共计1720万元，所有材料和设备（部分检测设备除外）都从国内采购。
从人员就业方面来看，项目建成扩产后，我公司将新增就业岗位68个，其中，普通生产工人可在当地招聘，经技术培训合格后上岗工作，也能在一定程度上缓解目前农民工就业困难的问题。

四、市场分析
1、产品用途与技术特点
本项目产品参芎注射液属心脑血管疾病治疗药物，主要用于：
A）缺血性脑血管病如短暂性脑缺血发作（TIA）、动脉血栓性脑梗死、脑栓塞、腔隙性梗死、椎基底动脉供血不足、脑动脉炎等；
B）缺血性心血管疾病如冠心病的心绞痛、心肌梗死、心衰、心肌炎、高血压、肺心病等；
C）周围血管疾病如血栓闭塞性脉管炎等；
D）其他：急慢性肝炎、肾病综合症、骨折、创伤等。经临床试验表明，参芎葡萄糖注射液对冠心病、心绞痛、高血压等疗效显著，不良反应低于同类产品。
本项目产品属心脑血管疾病治疗药物，具有成分清晰，计量精确，稳定性好等特点，本品由丹参与盐酸川芎嗪制成，因丹参具有祛淤止痛，活血通经，除烦安神的功效能增加冠状动脉流量，降低心肌兴奋和传导性，改善微循环、抗血小板的聚集和血栓形成，使血液粘度下降；盐酸川芎嗪有抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环、活血化淤的作用，对已聚集的血小板有解聚作用。二药合用，对于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞、中风等具有良好的治疗作用。
产品情况请见下表：
产品名称
佰塞通TM参芎注射液
规 格
100ml/瓶
包 装
100ml/瓶×40瓶；药用玻璃输液瓶包装

适应症
1.缺血性脑血管病如短暂性脑缺血发作（TIA）、动脉血栓性脑梗死、脑栓塞、腔隙性梗死、椎–基底动脉供血不足、脑动脉炎等；
2．缺血性心血管疾病如冠心病的心绞痛、心肌梗死、心衰、心肌炎、高血压、肺心病等；
3．周围血管疾病如血栓闭塞性脉管炎等；
4．其他：急慢性肝炎、肾病综合症、骨折、创伤等。
用法用量
静脉滴注，每次100ml-200ml，每天1-2次
有效期
2年
价 格
零售价68元
批准文号
国药准字H52020703
地方医保情况
黑龙江、辽宁、湖南、重庆、山西、海南、山西等已进

2、市场需求分析
我国对心脑血管药物需求巨大。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人。我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我们国每年总死亡病因的51%。2008年，我国心脑血管药物市场规模在700亿元以上。
心脑血管药物市场将持续增长，预计对心脑血管中成药需求将继续增加。近几年由于受医疗反腐、药品降价、金融危机等的影响，医药市场整体受到影响，心脑血管药物市场也同样受到波动。但是，专家预计，心脑血管药物市场仍将持续增长，主要来自以下几方面原因：
1）全国卫生服务呈发展趋势。未来三年，国家将投入8500亿元在医疗卫生方面。
2）农村医药潜在市场将会有大的发展。中国农村人口近10 亿人，随着农村经济的不断发展，农民对药品的需求也随之扩大。
3）人口老龄化和生活条件的优越性，促进了心脑血管发病患者的直线上升。
4）现代社会来自工作、社会、生活等方面的压力，加上生活不规则、饮食不科学及缺乏锻炼等，促使心脑血管疾病在30岁至40岁的中青年人中的发病率也不断上升，发病的年龄跨度在不断扩大。
由于在心脑血管疾病治疗领域，没有类似抗生素之类疗效非常显著的西药品种，而心脑血管疾病多组分、多靶点、多层次的整体医学模式与中药的治疗非常契合，中药治疗心脑血管病疗效明显，并已经得到消费者的认可。在过去10年时，抗心脑血管病中药（尤以中药注射剂为主）增长速度很快，早已成为国内医院的常用临床治疗剂。随着心脑血管药物市场的增长，对中成药的需求也将持续增长。
参芎葡萄糖注射液市场前景广阔。自2005年我公司参芎葡萄糖注射液正式上市以来，得到临床一线医生的良好反馈，医院市场份额稳步增长，销量快速提升；上市4年来年平均增长超过100%（见图1）。预计2009年销量将超过500万瓶。

图1：佰塞通参芎注射液销量
3、产品优势分析
据国内医药行业协会统计，目前我国中药类心脑血管病治疗剂至少有300种以上，主要种类为银杏叶制剂、丹参与复方丹参制剂。
本项目产品比大多数中药类心脑血管病注射剂更具有竞争优势。
本项目产品是目前国内第一个丹参素和盐酸川芎嗪单体组成的小输液。与参麦注射液、生脉注射液、血塞通注射液、川芎嗪注射液等中药注射剂相比具有三大优势：①有效单体提取，化学结构式明确；②作用靶点单一，疗效明确，配伍合理；③质量控制标准大大高于普通心脑血管领域中药注射剂，临床应用安全。由于参芎注射液主要成分为单体，确保了产品有效成分的含量和稳定性，相对于大多数中药类心脑血管病注射剂而言，质量更加可靠稳定，安全性更好。由于参芎葡萄糖注射液联合使用丹参和川芎嗪，疗效优于仅用丹参或川芎嗪的治疗剂，不良反应低于同类产品。由于参芎葡萄糖注射液为100ml小输液剂型，无需配制，可直接使用，较比5ml的丹参川芎嗪注射液节省了医护人员的操作时间，并有效防止院内的二次污染。

五、项目的技术基础
1、成果来源及知识产权情况
参芎注射液现拥有一项发明专利，是SFDA于2003年1月批准，由我公司生产的中药制剂的单体提纯物，药品批准文号为国药准字H52020703。某某某某制药股份有限公司于2007年取得了发明专利证书，内容为参芎注射液核心专利技术—“用于治疗心血管疾病的中药制剂及其制备方法和质量控制方法”（ZL200410022286.X），专利权人为某某某某制药股份有限公司，2008年9月，我公司与某某某某制药股份有限公司签订《专利实施许可合同》，该专利权以独占许可的方式许可给我公司使用。并已取得由国家食品药品监督管理局颁发的药品补充申请批件。我公司目前完全独家拥有该技术及产品生产的所有权利。
2、已完成的研究开发工作
（1）技术支撑情况
我公司围绕参芎注射液产品的关键工艺技术和应用技术进行研发，依托省内大型制药企业某某某某制药股份有限公司的研发平台，走外援内联之路，累计投入研发经费373.45万元，平均年投入124.48万元，占企业三年平均总收入的6.3%，累计完成科技成果转化14项，包括：自主完成了参芎注射液中试放大，解决了丹参提取、纯化、配料温控工艺等一系列关键技术问题，实现了规模化生产；完成了丁基胶塞专用清洗机改进，解决了人工清洗微粒残留难题，实现节水50%以上。
此外，我公司还与某某制药技术中心、贵阳医学院药物研究开发中心、苏州大学附属医院等10余家单位、16名专家教授合作，开展产品临床研究和药品长期毒性等研究活动，证明了参芎注射液在脑缺血再灌注损伤、不稳定心绞痛、冠心病、急性脑梗死等心脑血管疾病中具有良好的疗效，取得研究成果12项，公开发表论文10篇。
（2） 阶段性完成情况
2004年参芎注射液获得批件，2004年～2006年进行中试，经某某省药品检验所检验，产品符合国药准字H52020703标准要求；同期完成了产品资料标准修订，上报国家药典委；
2005年参芎注射液正式上市，得到了临床一线医生的良好反馈，产品已经由导入期进入了增长期；
2005年～2006年在苏州大学附属医院完成参芎注射液对脑缺血再灌注损伤影响和保护作用的研究，并发表研究论文三篇；
2006年～2007年进行丁基胶塞专用清洗机试制；
2007年进行参芎注射液与胰岛素联合静脉给药的毒性研究，分析表明未见明显毒性增加。
2005年至今，我公司共完成科技成果转化14项，扩大了临床使用范围和用途，目前产品已被全国各大医院所采用。
3、项目产品目前生产情况
我公司于2001年4月26日就已通过国家大容量注射剂的GMP认证，2006年11月通过了复认证。本项目产品生产过程均严格按照国家食品药品监督管理局《药品GMP生产质量管理规范》要求进行。我公司目前的最大生产能力为年产400万支参芎注射液和其他制剂，其中2005年------2008年的参芎注射液产量见下表：
年份
产量（支）
2005年
326886支
2006年
1169223支
2007年
2411856支
2008年
2630085支
从上表可见：本产品的产量呈逐年上升趋势，且增幅较大，产品的市场潜力仍很巨大。
4、技术工艺论述
（1） 产品技术工艺流程
项目产品的主要技术路线为：取丹参采用水提后经石硫法处理，用醇沉二次回收乙醇，进行超滤处理，制成每1ml 含药材0.4g的澄明液体，调pH，作为备用药液。取葡萄糖用800ml注射用水加热溶解，过滤，滤液与盐酸川芎嗪、甘油、上述药液混合均匀，加入注射用水，用盐酸溶液调节溶液的pH值，共制成1000ml，过滤、灌封于100ml 输液瓶中，灭菌即得项目产品。
项目的核心技术为：丹参提取工艺纯化、制剂温控技术和质量控制方法；丁基胶塞清洗技术。
参芎注射液的工艺流程如下图：

纯化
水

饮用
水

更衣室

原辅
料
人员
更衣室
更衣室
注射
用水
净 瓶
净胶塞

输液瓶
精 洗
胶 塞
精 洗

精 洗
输液瓶
粗 洗
原辅料脱
外包装

脱
脱脱
缓 冲
缓 冲
缓 冲
称 量

浓 配

滤 过

稀 配

滤 过
灌
装

盖铝盖轧盖

轧 盖
灭 菌

灯 检

包 装

贴 签

入 库

铝
盖
标
签

纸
箱

输液
瓶
胶
塞
上
塞

输液瓶
外 洗
胶塞缓冲间
参芎注射液工艺流程图

（2）生产工艺的操作要求
1）制水
◆纯化水的制备：
饮用水经机械过滤器滤除泥沙、悬浮物等后进入一级反渗透脱无机盐，脱盐率达85%以上，再经阴阳离子混合交换柱交换，检测电导率(≤2μs·cm-1)、氯化物(不得检出)、酸碱度、钙镁离子合格后，贮于不锈钢罐中备用。
◆ 注射用水的制备：
注射用水系采用五效蒸馏水机制备而得，以合格的纯化水为料水，蒸汽为热源，制得的重蒸镏水，检测氯化物(不得检出)、pH值合格后贮于不锈钢罐中备用。
2）配液
◆ 浓配：按一定比例加注射用水于浓配缸中，将称量的葡萄糖投入其中，加热搅拌溶解,加活性炭，煮沸15～30分钟。
◆ 稀配：在稀配罐中加入适量注射用水并开始冷却，用不锈钢泵将浓配液加压经钛棒滤过脱炭注入稀配罐中，用浓配液溶解盐酸川芎嗪，用注射用水溶解甘油，将溶解好的盐酸川芎嗪、甘油加入稀配罐中，加入丹参超滤液，加5%氢氧化钠溶液调节pH值，加注射用水至全量，回流搅拌，使药液混匀，取样测定pH值、含量、不溶性微粒合格后供灌装用。
3）洗瓶
◆粗洗：拆去外包装，将瓶子运到理瓶处上机，剔出结石、毛口、异形、油污等不合格或不易洗净的瓶子，由输送带送入外刷机刷洗瓶外壁，进入滚筒式清洗机经碱水刷洗、常水刷洗、常水冲洗瓶内外壁。
◆ 精洗：粗洗合格后的瓶子由输送带送入精洗机内经滤过的注射用水冲洗后进入灌装间供灌装用。

4）灌装、落塞、压塞
◆ 胶塞的处理：新领取的胶塞经传递柜送入漂洗间，放入胶塞清洗机内，用滤过的注射用水漂洗，取胶塞作不溶性微粒检查合格后，移至暂存间备用。
◆ 配制好的药液用卫生泵加压经钛棒脱炭循环后，检查含量、pH值合格，再经两次折叠式滤心过滤，经终端折叠式滤心注入不锈钢灌装斗中，启动真空泵、灌装机、输送带即可灌装。灌装开始先进行药液大循环，然后检查可见异物、装量合格后灌装，并立即上胶塞，经压塞机压塞后送到轧盖岗位。灌装、上胶塞、压塞。
5）落盖、轧盖、装车
压好塞的药液瓶由输送带送入轧盖岗位轧盖后，由垂直输送带送到一楼装车。
6）灭菌
采用热压灭菌法。将装满药液的消毒车从待灭菌区推入灭菌柜内，关紧柜门，启动灭菌智能控制器，开始灭菌，待灭菌温度达到116.5±1℃、压力0.1MPa时，开始记时，保持35分钟进行内喷淋冷却，待温度降至规定温度、压力为零时，在灭菌区打开柜门，拉出消毒车，整个灭菌过程结束。
7）灯检
灭菌后半成品在暗室内，无色溶液照度为1000～1500LX的日光灯下，有色溶液照度为2000～3000LX的日光灯下，按可见异物检查标准和方法逐瓶检查。合格品输送到包装工序，不合格品送到指定地点。本工序在一般生产区进行。
8）包装
操作前核对品名、规格、数量与领用的包装材料是否相符；打印的生产日期、批号、有效期是否与实际相符；贴签应牢固端正，装小盒时不得把标签插破、碰歪及皱折。将说明书放入小盒内，放好合格证，封箱、打包。贴签、装箱过程中随时注意品名、规格、批号是否正确和内外相符，包装好的产品交待检库。
（3）现公司的主要设备仪器表
序号
设备编号
设备名称
规格型号
生产单位
1
B-01
配药设备、管道
316L
福州福尔特公司
2
B-01-03
浓配罐
PUL-1000L
福州福尔特公司
3
B-01-05
稀配罐
PUL-2000L
福州福尔特公司
4
B-03
板框过滤器

5
D-10
垂直输瓶机
USP160-B
上海威海包装机械厂
6
D-20
外洗机
WX6
湖南中兴制药机械公司
7
D-21
粗洗机
QST12
8
D-22
精洗机
QST12A
9
D-23
灌装机
SGZ12
10
D-24
塞塞机
SSJ12
11
D-25
封口机
FZG8
12
D-26
理瓶机
TLP900
12
F-05
空压机
ZV-0.6/7-C
上海第二压缩机厂
14
F-08
灭菌柜
SG-5
张家港市神农药机有限公司
15
H-15
电热恒温培养箱
HH.B-1
长沙医疗器械厂
16
H-34
高效液相色谱仪
Breere1525
美国沃特斯
（4）产品质量标准
参芎注射液为灭菌水溶液，含丹参以丹参素（C9H10O5）计，及盐酸川芎嗪均应为标示量的90.0%～110.0%。

项 目
法 定 标 准
同内控标准
性 状
本品为浅黄色至黄色澄明液体。
同法定标准
鉴 别
取本品2ml滴加三氯化铁试液2~3滴，显污绿色。
同法定标准
在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰应与对照品溶液的峰保留时间一致。
同法定标准
检

查
PH值
应为5.5～6.5
5.5～6.2
不溶性微粒
依法检查,，每1ml中含10μm以上的微粒不得过25粒；含25μm以上的微粒不得过3粒。
同法定标准
装 量
依法检查，平均装量不得少于标示装量，每个容器装量不得少于标示装量的97%。
不得少于标示装量
可见异物
依法检查，均不得检出。
同法定标准
含量测定
应为标示量的90.0%~110.0%。
95.0%~105.0%
热 原
剂量按家兔体重每1Kg注射6ml，依法检查，应符合规定。
同法定标准
无菌检查法
依法检查，应无菌生长。
同法定标准
产品执行的标准：国家药品标准（WS—1001—（HD）—2002）、某某某某注射剂制药有限公司企业标准（J01—006—01）。
（5）技术工艺创新点论述
参芎注射液的核心技术为丹参素提取纯化工艺、制剂温控技术、质量控制方法，已经申请了发明专利。技术创新点主要有以下几点：
◆优化丹参素提取工艺，调整醇沉浓度，提高了纯化水平；
◆通过控制制剂的温度控制技术，使丹参提取物中的酯键水解反应充分，提高酚酸类物质的彻底转换，使盐酸川芎嗪在丹参液中的溶解性增强，提高了丹参素的含量稳定性；
◆优化配料工艺投料顺序，提高盐酸川芎嗪在丹参液中溶解性；
◆盐酸川芎嗪供试品溶液制备方法，使检测方法能更加准确的控制产品质量，提高检测准确度；
◆PH值从5.5～6.5调整为3.5～6.0，产品有效期从1年提高到2年；
◆水流搅拌清洗方法、回流过滤节水技术。
6、项目技术优势
目前我公司参芎注射液的主要竞争产品种类见下表：

种 类
作用原理
代表产品
非丹参、川芎嗪类复方中药针剂
活血化瘀
舒血宁、灯盏细辛、参脉、葛根素、血塞通、杏丁
丹参类针剂
活血化瘀
复方丹参注射液、丹香葡萄糖注射液
川芎嗪类针剂
钙离子拮抗作用
盐酸川芎嗪注射液、磷酸川芎嗪注射液
丹参＋川芎嗪类针剂
活血化瘀、通脉养心
冠心宁注射液、参芎注射液
从上表可以看出：丹参和川芎作为活血化瘀中药已有悠久历史，丹参素和盐酸川芎嗪两者都为活血化瘀良药，长期在临床上合用，作用相佐，但是以两位中药一起作为主要原料的心脑血管疾病药物很少。
与别的中药注射剂产品相比，参芎注射液最明显的不同之处是参芎是两个中药提纯物单体的组合，有明确的分子结构和分子量，中药单体的出现是中药发展史上的一个突破，单体使药物的作用机制更明确，并且明显减少因中药未提纯而发生的不良反应。目前市场上的中药注射剂都是未提纯物（盐酸川芎嗪注射液除外），稳定性不大，风险高。而项目产品的作用独特、稳定性高，且我公司参芎注射液的工艺提纯效果好，浸膏提取率可以达到60%～80%，明显高于行业水平。参芎注射液的100ml小剂型在提高两药的协同作用的同时，方便临床使用，减少医护人员在操作过程中的再次污染的环节。所以目前本产品无论在配方上还是剂型上都是独家品种。
7、该重大关键技术突破对行业技术进步的重要意义和作用
作为国家批准的化药小容量输液剂，参芎注射液将两大中药通过有效单体提取将药效达到更好、安全性更高，这对中药产业现代化又提出了一个新的课题，能够将整个行业的技术水平提升到一个新的水平，大大改观现在的中药仅仅混合、而非提取带来的用药危险性。值得一提的是，我公司的质量控制标准高于同行业水平，也可以看作是行业的一面旗帜。以上这些都证明本项目关键技术的突破，能够带动行业的技术进步，推动行业的快速发展。

三、项目建设方案
1、产品方案与产能规模
（1）产品方案
产品名称：参芎注射液
产品规格：100ml
产品执行的标准：国家药品标准（WS—1001—（HD）—2002）、某某某某注射剂制药有限公司企业标准（J01—006—01）
（2）产能规模
在现有年产400万支的基础上，增加500万支产能，实现年产900万支参芎注射液的产业化示范生产。
2、项目建设的主要内容
在现有研究生产基础上，对提取车间厂房进行改造，建设丹参提取生产线一条，达到年产丹参提取液10吨的能力；对现有注射用水生产线进行更新改造，达到年产7000吨注射用水的能力；对现有灌装生产线进行更新改造，达到年产900万支参芎注射液的能力；建设完善实验检测设施，对质保楼、动物房进行改造，增加关键试验检测仪器，对产品工艺技术不断进行改进，不断提高产品的性能，满足日益增长的市场需求。
本项目充分依托现有设施，利用现有的场地、厂房、公用工程和辅助设施，无需新征土地，从而可大幅度降低投资。
3、产品的工艺技术路线与技术特点
（1）产品的工艺技术路线
取丹参采用水提后经石硫法处理，用醇沉二次回收乙醇，进行超滤处理，制成每1ml 含药材0.4g的澄明液体，调pH，作为备用药液。取葡萄糖用800ml注射用水加热溶解，过滤，滤液与盐酸川芎嗪、甘油、上述药液混合均匀，加入注射用水，用盐酸溶液调节溶液的pH值，共制成1000ml，过滤、灌封于100ml 输液瓶中，灭菌即得项目产品。
产品的主要工艺流程：
制备丹参提取液
丹参提取液、盐酸川芎嗪、葡萄糖、甘油、混合
加入注射用水、调节pH值

过滤
灌装
灭菌
检测
包装入库

（2）产品的技术特点
1）将丹参与盐酸川芎嗪合在一起使用，增强疗效，避免使用过程中再次污染的环节（用药过程配伍）；
2）对丹参提取液进行超滤，分子量达一万，可阻留细菌、微生物、杂质、蛋白质截留。提取液纯度高，达到无菌无热原。
3）采用自制清洗机对丁基胶塞进行清洗，用压缩空气对水施压，水冲击丁基胶塞进行漂洗，达到≥10um的微粒小于25个、≥25um的微粒小于3个。
3、设备选型
设备应符合GMP生产规范、保证满足生产需要。采用先进、成熟、可靠的生产设备及试验检测仪器，新增生产设备及试验检测仪器如下表所示：
新增设备及检测仪器表
序号
设备名称
型号及指标
单位
单价（万元）
数量
总价（万元）
1
灌装生产线
25000支/小时
条
400
1
400
2
配料罐
每罐6万支
台
120
1
120
3
包装线（含激光打印机）

套
60
1
60
4
二级反渗透
10T/h
套
115
1
115
5
蒸溜水机
10T/h
台
105
1
105
6
蒸溜水贮罐
10T
套
90
1
90
7
灭菌柜
25000支/次
台
150
1
150
8
胶塞清洗机

台
60
1
60
9
洁净区空调

套
55
1
55
10
提取设备

套
180
1
180
11
提取净化

台
145
1
145
12
完整性检测仪

台
45
1
45
13
超滤机

台
135
1
135
14
压缩空气系统

套
60
1
60
合 计
1720
4、建设地点
项目建设地点位于贵阳市金华镇蒿芝塘春晖街1号，公司现有生产基地内，不需新增用地。厂址距离贵阳市中心27公里，距贵黄高速公里入口3公里，交通运输极为方便。项目厂址周围无集中居民住宅区，无大中型生产企业，区域大气环境质量较好，适宜项目建设。
5、建设工期和进度安排
项目建设工期为半年，进度安排如下表：
项目实施进度安排表
时　 　间
实　　施　　进　　度
2009年4月——2009年5月
工艺技术方案设计、设备考察选型
2009年6月——2009年12月
提取车间厂房改造，质保楼、动物房改造建设，新增设备的安装、调试生产
2010年1月——2011年3月
生产线达