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CONUT 评分对广泛期小细胞肺癌放化疗患者预后的预测价值1通讯作者，E-mail:973289704 qqcom236000安徽阜阳阜阳市人民医院放疗科武春秋，张允清1【摘要】目的探讨控制营养状况(CONUT)评分预测广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)放化疗患者的预后价值。方法回顾性分析 2017 年 1 月至 2021 年 1 月 119 例初治 ES-SCLC 患者的临床资料，使用受试者工作特征(OC)曲线确定CONUT 评分的最佳阈值，根据阈值分为高评分组和低评分组。生存分析用 Kaplan-Meier 法，多因素分析用 Cox 风险比例回归模型。结果根据 CONUT 评分的截断值(4.5 分)分为 CONUT 低评分组(4.5)59 例和 CONUT 高评分组(4.5)60 例。CO-NUT 高评分组中性粒细胞计数高于 CONUT 低评分组(P=0.005)，CONUT 高评分组淋巴细胞计数、白蛋白水平、总胆固醇水平、血红蛋白水平均低于 CONUT 低评分组(P0.05)。CONUT 高评分组的中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)分别为 5.0 个月和 10.0 个月，短于 CONUT 低评分组的 12.0 个月和 17.0 个月(P 均0.001)。单因素分析显示，ECOG 评分、脑转移、全脑姑息放疗、胸腔放疗、免疫治疗、NL、PNI 和 CONUT 评分均与 PFS 和 OS 有关(P0.05)。肝转移与 PFS 无关(P=0.058)，与 OS 有关(P=0.032)。Cox 多因素分析显示，CONUT 评分和免疫治疗是影响 PFS 和 OS 的独立因素(P0.05)。结论初始治疗前的 CONUT 评分可作为判断 ES-SCLC 患者预后的有效指标，CONUT 高评分预示预后不良。【关键词】小细胞肺癌;广泛期;控制营养状况评分;预后中图分类号:734.2文献标识码:A文章编号:10090460(2023)03023506Prognostic value of CONUT score in extensive stage smallcell lung cancer patients received chemoradiotherapyWU Chunqiu，ZHANG Yunqing Department of adiotherapy，Fuyang People s Hospital，Fuyang236000，ChinaCorresponding author:ZHANG Yunqing，E-mail:973289704 qqcom【Abstract】ObjectiveTo evaluate the value of controlled nutritional status(CONUT)score in predicting the prognosis ofpatients with extensive stage small-cell lung cancer(ES-SCLC)treated with radiotherapy and chemotherapy MethodsClinical dataof 119 patients with initial treatment of ES-SCLC from January 2017 to January 2021 were collected and retrospectively analyzedeceiver operating characteristic(OC)curve was used to determine the optimal threshold of CONUT score Survival analysis wasevaluated by Kaplan-Meier method Cox proportional regression model was used for univariate and multivariate analysis esultsAccording to the optimal threshold of CONUT score(4.5 points)，the patients were divided into 59 cases in CONUT low score group(4.5)and 60 cases in CONUT high score group(4.5)The neutrophil count in the CONUT high score group was higher than thatin the CONUT low score group(P=0.005)，while the lymphocyte count，albumin level，total cholesterol level and hemoglobin level inthe CONUT high score group were lower than those in the CONUT low score group(P0.05)The median progression-free survival(PFS)and median overall survival(OS)of the CONUT high score group were 5.0 months and 10.0 months，respectively，which wereshorter than 12.0 months and 17.0 months of the CONUT low score group(P0.001)Univariate analysis showed that the score ofECOG，brain metastasis，palliative radiotherapy for the whole brain，thoracic radiotherapy，immunotherapy，NL，PNI and CONUTscore were all related to PFS and OS(P0.05)Liver metastasis was not associated with PFS(P=0.058)，but with OS(P=0.032)Cox multivariate analysis showed that CONUT score and immunotherapy were independent factors affecting PFS and OS(P0.05)ConclusionCONUT score before initial treatment can be used as an effective indicator to judge the prognosis of patients with ES-SCLC，and high CONUT score predicts poor prognosis【Key Words】Small-cell lung cancer;Extensive stage;Control nutritional status;Prognosis532临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3小细胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)约占肺癌病例数的 13%17%1，恶性程度高、生长快、侵袭性强、转移早，大部分患者确诊时已达广泛期。虽然传统化疗联合免疫检查点抑制剂和多靶点抗血管生成药物为广泛期 SCLC(ES-SCLC)带来了新的治疗希望1-2，但患者预后依然很差，5 年生存率不足 2%。因此，临床治疗前进行预后评估十分必要。过去，对 SCLC 患者的预后评估主要参考年龄、体重、体能状态、分期和乳酸脱氢酶等变量综合判断3，但至今仍无公认的标准预后参数。因此，需要寻找可在日常工作中便捷使用的新的预后指标。控制营养状况(controlling nutritional status，CONUT)评分是新近用于营养状况筛查的工具4，来源于血清白蛋白水平、外周血淋巴细胞计数和血清总胆固醇水平的简短指标，临床使用方便快捷。研究发现，CONUT 评分与多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤以及一些实体器官恶性肿瘤的预后有关4-5，但与 ES-SCLC 患者预后关系的研究较少。本研究通过回顾性分析，探讨 CONUT 评分系统在 ES-SCLC患者预后评估中的价值，为今后的危险分层治疗提供临床依据。1资料与方法1.1一般资料收集 2017 年 1 月至 2021 年 1 月在阜阳市人民医院确诊为 ES-SCLC 并初始治疗的119 例患者为研究对象。纳入标准:(1)原发病灶活检确诊为 SCLC;(2)根据美国退伍军人肺癌协会(VALG)分期标准为 ES-SCLC;(3)配合随访，且无临床资料缺失;(4)年龄大于 18 周岁;(5)美国肿瘤协作组(ECOG)评分为 01 分;(6)接受依托泊苷+顺铂方案化疗联合或不联合免疫治疗。排除标准:(1)不配合或拒绝随访或临床数据缺失;(2)合并其他恶性肿瘤;(3)患有或服用影响血脂、白蛋白等指标的疾病或药物;(4)存在影响营养吸收的消化系统疾病。1.2方法1.2.1资料收集收集患者的基本资料:年龄、性别、ECOG 评分、体重指数(BMI)、脑转移、肝转移、吸烟史及合并慢性阻塞性肺病(COPD)等，治疗中有无接受原发肺部病灶放疗、全脑姑息放疗;首次诊断时的血液学指标:淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、血清白蛋白水平、总胆固醇水平等。使用白蛋白、总胆固醇和淋巴细胞计算 CONUT 评分(012分)。根据中性粒细胞/淋巴细胞计算中性粒细胞-淋巴细胞比值(NL)，白蛋白+5淋巴细胞计算预后营养指数(PNI)。见表 1。表 1CONUT 评分指标正常轻度中度重度白蛋白(g/L)35.030.034.9 25.029.9 25.0得分0246淋巴细胞(109)1.61.21.60.81.20.8得分0123总胆固醇(mg/L)18.014.017.9 10.013.9 10.0得分0123总得分0124588121.2.2随访采用住院治疗、门诊复查或电话等方式进行随访。随访截止于 2022 年6 月1 日，失访17例。无进展生存期(PFS)定义为确诊 SCLC 至疾病进展或随访截止时间;总生存期(OS)定义为确诊SCLC 至患者死亡或随访截止时间。1.3统计学分析使用 SPSS25.0 版软件进行数据处理。计数资料用例(%)表示，符合正态分布者用“均数标准差”表示，不符合正态分布者用中位数(四分位间距)表示。组间数据中位数比较用Mann-Whitney U 检验，均数比较用独立样本 t 检验，构成比或分类变量率比较用2检验;采用受试者工作特征(OC)曲线确定 CONUT 评分预测患者预后的截断值;生存分析用 Kaplan-Meier 法，并行 Log-rank 检验;多因素分析用 Cox 比例风险回归模型。以P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1一般资料119 例 SCLC 患者中，男性 67 例，女性 52 例;年龄 4884 岁，中位年龄 65 岁，65 岁 58例，65 岁 61 例;ECOG 评分:0 分 73 例，1 分 46 例;有吸烟史 69 例，合并 COPD 7 例，BMI18.5 kg/m2113 例;诊断时有脑转移 55 例，肝转移 45 例;行全脑姑息放疗 31 例，胸腔放疗 53 例;接受依托泊苷+顺铂化疗 49 例，依托泊苷+顺铂联合免疫治疗 70 例;中性粒细胞计数 4.22(范围:3.416.11)109/L，淋巴细胞计数 1.42(范围:1.131.79)109/L，血小板 2.37(范围:1.912.91)109/L，白蛋白 3.65(范围:3.373.92)g/dl，总胆固醇 79.35(范围:68.0890.65)mg/L，632临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3血红蛋白(127.813.77)g/L;NL 2.84(范围:2.044.59)，PNI 43.75.3。2.2CONUT 评分分组根据 18 个月生存率绘制OC 曲线，CONUT 评分的最佳截断值为 4.5，曲线下面积(AUC)为 0.687，灵敏度为 0.608，特异度为0.70。将患者划分为 CONUT 高评分组(4.5 分)60 例(50.4%)，CONUT 低评分组(4.5 分)59 例(49.6%)。见图 1。图 1CONUT 评分预测 OS 的 OC 曲线2.3CONUT 评分与 ES-SCLC 临床病理特征的关系CONUT 高评分组中性粒细胞计数高于 CONUT 低评分组(P=0.005)，CONUT 高评分组淋巴细胞计数、血清白蛋白水平、总胆固醇水平、血红蛋白水平均低于 CONUT 低评分组，差异有统计学意义(P0.05)。两组间年龄、性别、ECOG 评分、吸烟史、合并 COPD、脑转移、肝转移、骨转移、肾上腺转移、淋巴结转移、肺外病变数量、全脑姑息放疗、胸腔放疗、免疫治疗、BMI 和血小板计数的差异无统计学意义(P0.05)。见表 2。2.4CONUT 评分与 ES-SCLC 患者预后的关系119 例 ES-SCLC 患者的中位 PFS 为 8.0(95%CI:6.362 9.638)个月，中位 OS 为 14.0(95%CI:12.348 15.652)个月。CONUT 高评分组的中位PFS 和中位 OS 分别为 5.0 个月和 10.0 个月，短于CONUT 低评分组的 12.0 个月和 17.0 个月(P 均0.001)。见图 2。单因素分析显示，ECOG 评分、脑转移、全脑姑息放疗、胸腔放疗、免疫治疗、NL、PNI 和 CONUT评分均与 PFS 和 OS 有关(P0.05)。肝转移与 PFS无关(P=0.058)，与 OS 有关(P=0.032)。将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入 Cox 多因素分析，结果显示，CONUT 评分和免疫治疗是影响PFS 和 OS 的独立因素(P0.05)。见表 3、表 4。表 2CONUT 评分与 ES-SCLC 临床病理特征的关系 例(%)临床病理参数CONUT 评分4.5(n=59)CONUT 评分4.5(n=60)P年龄(岁)0.2346532(54.2)26(43.3)6527(45.8)34(56.7)性别0.652男32(54.2)35(59.3)女27(45.8)25(41.7)ECOG 评分0.761037(62.7)36(60.0)122(37.3)24(40.0)吸烟史0.053有29(49.2)40(66.7)无30(50.8)20(33.3)合并 COPD0.982有4(6.8)3(5.0)无55(93.2)57(95.0)脑转移0.788有28(47.5)27(45.0)无31(52.5)33(55.0)肝转移0.523有24(40.7)21(35.0)无35(59.3)39(65.0)骨转移0.769有24(40.7)26(43.3)无35(59.3)34(56.7)肾上腺转移0.606有12(20.3)10(16.7)无47(79.7)50(83.3)淋巴结转移0.309有34(57.6)40(66.7)无25(42.4)20(33.3)肺外病变数量0.404225(42.4)30(50.0)234(57.6)30(50.0)全脑姑息放疗0.053有20(33.9)11(18.3)无39(66.1)49(81.7)胸腔放疗0.081有31(52.5)22(36.7)无28(47.5)38(63.3)免疫治疗0.313联合32(54.2)38(63.3)不联合27(45.8)22(36.7)BMI(kg/m2)0.69118.52(3.4)4(6.7)18.557(96.6)56(93.3)中性粒细胞(109/L)3.92(3.214.88)4.82(3.806.41)0.005淋巴细胞(109/L)1.67(1.391.96)1.13(0.871.53)0.001血小板(109/L)245(191278)230(190300)0.835白蛋白(g/dl)3.76(3.654.04)3.37(3.153.65)0.001总胆固醇(mg/L)84.8516.0873.9913.360.001血红蛋白(g/L)131.1912.64124.5714.140.008732临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3A:PFS;B:OS图 2不同 CONUT 评分 ES-SCLC 患者的生存曲线表 3影响 ES-SCLC 患者 PFS 和 OS 的单因素分析(月)临床病理参数中位 PFS(95%CI)P中位 OS(95%CI)P年龄(岁)0.6430.612658.0(6.6699.331)14.0(10.26817.732)656.0(2.7359.265)14.0(11.16116.839)性别0.9200.920男8.0(5.86110.139)14.0(10.43817.562)女8.0(6.0799.921)14.0(11.66016.340)ECOG 评分0.0040.018011.0(7.17114.829)16.0()16.0(4.8057.195)11.0(9.13912.861)吸烟0.8270.771有8.0(6.0639.937)14.0(11.48316.517)无7.0(4.0359.965)14.0(11.41016.590)合并 COPD0.4970.264无7.0(5.3758.628)14.0(12.33415.666)有12.0()未达脑转移0.0120.012是6.0(4.5477.453)11.0(9.19112.809)否9.0(5.54212.458)15.0(13.25816.742)肝转移0.0580.032是7.0(5.3768.624)11.0(9.13312.867)否9.0(7.03910.961)15.0(13.31616.684)全脑姑息放疗0.0340.019有11.0(7.63014.370)17.0()无6.0(4.4207.580)11.9(9.73714.063)胸腔放疗0.0180.041有9.0(6.52311.477)16.0(13.86918.131)无6.0(4.6957.305)11.0(9.01112.989)免疫治疗0.0040.002联合9.0(5.66412.336)16.0()不联合6.0(4.4787.522)0.81711.9(9.94013.860)BMI(kg/m2)0.79818.56.0(012.001)8.0(017.602)18.58.0(6.4189.582)14.0(12.30615.694)NL0.0010.0012.712.0(9.48114.519)未达2.76.0(4.9077.093)11.0(9.89412.106)PNI0.0010.00146.16.0(5.1336.867)11.0(9.83712.163)46.112.0(6.57317.427)未达CONUT0.0010.0014.512.0(10.01113.989)17.0()4.55.0(3.7416.259)10.0(8.92111.079)注:根据 18 个月生存率绘制 OC 曲线，NL、PNI 的最佳截断值分别为 2.7 和 46.1832临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3表 4影响 ES-SCLC 患者预后的 Cox 多因素分析因素PFSOSH(95%CI)PH(95%CI)PECOG 评分(0 vs 1)1.534(0.7553.118)0.2371.148(0.5682.317)0.701脑转移(是 vs 否)1.612(0.6344.099)0.3161.652(0.6454.228)0.295肝转移(是 vs 否)1.154(0.5192.570)0.725全脑姑息放疗(有 vs 无)1.472(0.7742.800)0.2381.487(0.7882.807)0.221胸腔放疗(有 vs 无)1.365(0.8482.197)0.2001.203(0.7411.952)0.454免疫治疗(联合 vs 不联合)0.567(0.3500.921)0.0220.566(0.3520.912)0.019NL(2.7 vs 2.7)0.758(0.4181.375)0.3620.725(0.4021.305)0.283PNI(46.1 vs 46.1)1.194(0.5672.517)0.6401.301(0.6332.674)0.475CONUT 评分(4.5 vs 4.5)2.540(1.4244.533)0.0021.973(1.1093.508)0.0213讨论准确评估 ES-SCLC 患者的预后，同时制定个体化的随访策略，指导辅助治疗具有重要的临床意义。但目前仍缺乏预测 ES-SCLC 患者预后的有效标志物。研究表明，全身免疫炎症反应及营养状态与恶性肿瘤患者的不良预后有关3。越来越多的证据表明，NL、PNI 和 CONUT 评分等炎症标志物和营养指标可单独或联合使用6-7，预测肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤等多种恶性肿瘤的预后4。本研究从初始治疗前免疫营养角度，评估了CONUT 评分对 ES-SCLC 患者的预后价值。结果显示，在单因素分析中，NL、PNI 和 CONUT 评分均是影响 PFS 和 OS 的因素;Cox 多因素分析显示，NL和 PNI 均与 PFS 和 OS 无关，仅 CONUT 评分和免疫治疗是影响 PFS 和 OS 的独立因素。表明 CONUT评分预测 ES-SCLC 患者预后的价值优于 NL 和PNI。Miyata 等8 的研究显示，NL、PNI 与肝内胆管癌患者的预后无关，但 CONUT 评分是独立影响因素;Li 等9 回顾性分析了 861 例接受手术切除的乳腺癌患者的生存数据，结果表明，CONUT 评分在预测患者复发、转移及 OS 方面明显优于 NL 与PNI，是影响乳腺癌患者预后的独立因素。综合以上研究表明，与其他炎症标志物和营养指标相比，CONUT 评分具有更高的预后准确性，并且在预测不同类型恶性肿瘤患者的生存率方面更具优势。可能的原因是与 NL、PNI 等指标相比，CONUT 评分对机体免疫炎症反应和营养状态的评价更全面。CONUT 评分标准中包括白蛋白、总胆固醇和淋巴细胞，这 3 个参数分别是蛋白质储备、热量消耗和免疫防御的标志物。(1)白蛋白在 CONUT 评分中占比最高，是主要指标，反映体内蛋白质的储存情况，是准确判断患者营养状况的可靠指标，也是肝功能储备的重要指标之一。白蛋白被广泛用于评估机体的营养及全身炎性反应现状，白蛋白水平下降意味着肝脏合成能力下降，机体免疫力降低，容易发生感染。研究表明，低白蛋白血症与通过巨噬细胞活化引起的免疫反应受损相关，营养状态低下及肿瘤诱导的系统性炎症反应可以促进恶性肿瘤细胞的生长、侵袭、转移及肿瘤血管生成，加速肿瘤进展。低白蛋白血症除了与全身炎性反应相关外，作为评估患者营养状态的标准因素，在大部分肿瘤患者血清中呈下降趋势，且已被证实为部分恶性肿瘤患者的预后因素10-11。徐明彬等12 的研究显示，白蛋白是肾透明细胞癌患者 OS 的独立影响因素，白蛋白越低，患者生存率越低。(2)总胆固醇具有增加单核细胞的抗原提呈功能，与高胆固醇血症相比，在癌症患者中低胆固醇血症更为常见，这与低密度脂蛋白受体表达增加、低密度脂蛋白内吞作用和氧化磷酸化水平增加有关13。低胆固醇血症的患者往往外周血淋巴细胞、总 T 细胞减少，CD8+T细胞增多，可能会影响细胞内信号传导并削弱抗感染、伤口愈合及限制肿瘤扩散的免疫系统而导致预后不良14;(3)淋巴细胞是患者免疫状态的重要指标，在癌症免疫监视中发挥重要作用15，高淋巴细胞水平通过启动细胞毒性免疫应答增强机体的免疫防御功能，从而发挥抗肿瘤效应，抑制肿瘤细胞的增殖、生长和侵袭16。淋巴细胞减少与营养不良和细胞免疫抑制有关，肿瘤的免疫反应具有淋巴细胞依赖性，因此低淋巴细胞计数可能与预后不良有关17。本研究中，除中性粒细胞计数，CONUT 高评分组患者的淋巴细胞计数、血清白蛋白水平、总胆932临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3固醇水平、血红蛋白水平均显著低于 CONUT 低评分组(P0.05)，表明 CONUT 高评分组患者的营养免疫状况较 CONUT 低评分组患者差。目前，CONUT 评分作为临床上应用的一种营养免疫筛查工具，采用日常易于获得且有重要预后意义的血液学指标，可与其他临床预后参数结合使用，帮助临床医师进行危险分层和治疗决策，已被用于多种恶性肿瘤的预后分析。但是各项研究选择的评分截点不同，对于预测 SCLC 患者的预后价值方面，Yilmaz 等18 将 216 例 SCLC 患者分为 CO-NUT 评分2 分组与 CONUT 评分2 分组，结果显示，CONUT2 分与复发及不良预后相关，CONUT高评分者的 OS 与 PFS 短于低评分者，是预后不良的标志。Li 等9 研究发现，CONUT 评分3 分是接受放疗 SCLC 患者的独立预后因素。本研究根据OC 曲线确定 CONUT 评分的最佳阈值，将 119 例ES-SCLC 患者分为 CONUT 评分4.5 的高评分组和 CONUT 评分4.5 的低评分组，对两组患者进行生存分析发现，在 CONUT 高评分组中，中位 PFS 和中位 OS 均显著短于 CONUT 低评分组，CONUT 高评分与 ES-SCLC 患者的不良预后有关。综上所述，CONUT 评分可以作为 ES-SCLC 患者预后评估的可靠工具，具有临床实用价值，但 CO-NUT 高评分的定义尚无统一标准，值得进一步研究。本文为单中心回顾性研究，存在病例选择和分析偏移，且由于病例数较少，还需今后通过扩大样本量的多中心研究来进一步验证。参考文献1Chen Q，Li Y，Zhang W，et al Safety and efficacy of ICI plusanlotinib vs anlotinib alone as third-line treatment in extensive-stage small cell lung cancer:a retrospective studyJ J Canceres Clin Oncol，2022，148(2):4014082Grnberg BH，Killingberg KT，Fltten，et al High-dose versusstandard-dose twice-daily 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