1例注射用阿替普酶致谵妄病例的治疗分析.pdf

41第 21 卷2024 年第 2 期病 例 探 讨1 例注射用阿替普酶致谵妄病例的治疗分析Case Report of One Patient with Delirium Caused by Alteplase for Injection谷晓云1，袁明辉1*，张宁2，王茜1作者简介谷晓云，女，主管药师，专业方向：药品不良反应监测与评价。E-mail：。通讯作者袁明辉，女，副主任中药师，专业方向：药品不良反应监测与评价。E-mail：。1 威海市食品药品检验检测研究院，威海264200；2 荣 成 市 石 岛 人 民 医 院，荣 成 264300GU Xiao-yun1,YUAN Ming-hui1*,ZHANG Ning2,WANG Qian11Weihai Institute for Food and Drug Control,Weihai 264200,China;2 Shidao Peoples Hospital of Rongcheng,Rongcheng 264300,China摘要目的：探讨注射用阿替普酶致谵妄的发生情况，以提高临床使用的合理性和安全性。方法：回顾性分析 1 例注射用阿替普酶致谵妄患者的诊疗过程，并结合文献检索，探讨注射用阿替普酶与谵妄的关联性及应对措施。结果：根据患者的临床表现及关联性评价，判定注射用阿替普酶与谵妄的关联性评价结果为“很可能有关”。患者经停药治疗后，其谵妄症状消失。结论：临床在使用注射用阿替普酶前，应评估患者过敏史、用药史等基本情况，降低谵妄的发生率或减轻谵妄的严重程度，以保障患者用药安全。关键词阿替普酶；谵妄；药品不良反应；病例报告；精神异常中图分类号 R969.3 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）02-041-05DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.02.007Abstract Objective:To investigate the occurrence of delirium induced by alteplase for injection and to improve the rationality and safety of its clinical use.Methods:The diagnosis and treatment process of a patient with delirium induced by alteplase for injection was retrospectively analyzed.The correlation between alteplase for injection and delirium,as well as the countermeasures,were discussed.Results:Based on the clinical manifestation and correlation evaluation of the patient,the correlation evaluation result of alteplase for injection and delirium was judged as probable.The patients delirium disappeared after discontinuation of medication.Conclusion:Prior to administering alteplase for injection,patients allergy history and medication history should be evaluated to reduce the incidence or severity of delirium,thereby ensuring the medication safety.Key words alteplase;delirium;adverse drug reactions;case report;psychosis阿替普酶为一种基因重组型溶栓药物，进入机体后，其可结合血栓中的纤维蛋白、纤溶酶原等，促进纤溶酶合成，发挥溶栓、疏通阻塞动脉的效果1-2。阿替普酶最常见的不良反应为出血，包括血管损伤处出血、注射部位出血和颅内出血等3，而其他不良反应报道较少。谵妄为阿替普酶已知的不良反应之一，也被称为急性意识错乱状态，其主要特征为急性发作的意识障碍和认知改变，常伴有幻觉、妄想、睡眠-觉醒周期紊乱，且病情波动性大，是老年患者住院期间出现急性认知损害最常见的原因之一4。目前，国内有关阿替普酶引起谵妄的相关研究报道较少。基于此，本文报道了 1 例注射用阿替普酶致谵妄的病例资料与诊疗过程，旨在为注射用阿替普酶的临床合理应用提供参考。现报道如下。1 病例资料患者，男性，81 岁，身高 160cm，体重 55kg，因晕厥 40min 于42中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE病例探 讨2022年7月6日入院，急行相关检查后以“晕厥待诊”收住入院。患者近 1 个月纳差，出现恶心、呕吐症状。患者患有 2 型糖尿病，使用药物不详，入院后无糖尿病相关医嘱。否认药物/食物过敏史、心血管等疾病史。无癫痫病史及家族史。入院查体：体温 36.3，脉搏 102 次/min，呼吸18 次/min，心率 102 次/min，血压 93/70mmHg；神志清，精神萎靡，自主体位，查体合作；口唇紫绀；颈软，颈静脉无怒张；双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音；心律齐，无病理性杂音；腹壁柔软，无压痛、反跳痛，未触及腹部包块；四肢活动自如，双下肢无浮肿。当日血常规示：白细胞计数（12.79109/L）偏高；中性粒细胞计数（9.83109/L）偏高；中性粒细胞比率（76.90%）偏高；淋巴细胞比率（16.70%）偏低；余正常。血生化示：乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）（362.33U/L）偏高；白蛋白（37.2g/L）偏 低；钠（136mmol/L）偏 低；尿素氮（8.1mmol/L）偏高；尿酸（455mol/L）偏高；血糖（8.9mmol/L）偏高；余正常。心功能检查示：N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）（1510.00pg/ml）偏高；心肌肌钙蛋白 I（cardiac troponin I，cTn I）（0.119ng/ml）偏高。计算机断层扫描（computed tomography，CT）示：脑内多发缺血、软化灶；老年性脑改变；鼻窦炎；右肺中、下叶炎症；双肺多发纤维灶；双肺坠积性改变；心影增大，冠状动脉、主动脉硬化；甲状腺左侧叶钙化灶。心电图示：窦性心律；QRS低电压；ST-T 改变；Q-T 间期延长。入院后患者未再出现晕厥发作，呈嗜睡状态，可唤醒。入院诊断：晕厥原因待查；休克原因待查；肺栓塞；2 型糖尿病伴血糖控制不佳；肺炎。2 诊疗过程结合患者病史，医嘱给予盐酸多巴胺注射液（上海禾丰制药有限公司，国药准字 H31021174，规格 2ml 20mg）200mg/次，微量泵泵入，qd；皮下注射低分子量肝素钠注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字 H20030429，规格 0.4ml5000IU）5000IU/次，q12h；口服阿托伐他汀钙片齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字 H20193143，规格：以 C33H35FN2O5计 10mg20mg/次，qd。7 月 9日肺动脉造影示：符合肺动脉栓塞 CT 血管造影表现；右肺改变，肺炎，不排除特殊菌感染，建议治疗后复查；双侧胸腔积液；冠状动脉硬化。7 月 10日静脉注射注射用头孢曲松钠国药集团致君（深圳）制药有限公司，国药准字 H44022819，规格 1.0g（按 C18H18N8O7S3计）2g/次，qd。当日患者确诊肺栓塞，17 时开始严格按照说明书将注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，国药准字 SJ20160055，规格 50mg/支）50mg 溶于50ml 自带灭菌注射用水中，以 0.5mg/min 微量泵泵入，st，溶栓治疗。约 19 时泵入结束。7 月 11 日凌晨 1：50，患者出现谵妄、精神亢奋、胡言乱语，理解力差，无法正常交流。查体示：体温 36.8，脉搏64 次/min，呼吸 18 次/min，血压 143/86mmHg，血氧饱和度（oxygen saturation，SO2）98%；心律齐，未闻及杂音；急查血糖（5.5mmol/L）正常；血常规、电解质正常，排除因低氧血症、低血糖、感染、电解质紊乱及肝肾功能不全致谵妄。凝血功能示：凝血酶原时间（prothrombin time，PT）（16.20s）偏高；凝血酶原活动度（53.00%）偏低；纤维蛋白原（1.32g/L）偏低；凝血酶时间（thrombin time，TT）（22.50s）偏高，余正常。颅脑 CT 较前未见明显变化。综合病情不考虑患者因脑部疾病致谵妄。患者急性起病，发作于凌晨，期间无其他用药等治疗措施，既往无谵妄等相关病史，入院查体神志清，给予注射用阿替普酶治疗结束后约 6h谵妄发作。临床排除了血糖异常、环境等因素，综合患者病史，考虑是应用注射用阿替普酶导致的不良反应。立即静脉注射氯化钠注射液（山东威高药业股份有限公司，国药准字 H20043630，规43第 21 卷2024 年第 2 期病 例 探 讨格 250ml 2.25g）250ml/次，st；肌内注射地西泮注射液（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31021864，规格 2ml10mg）5mg/次，st；持续心电监护。约 30min 后患者逐渐入眠，心电监护未见明显异常。7 月 11 日，患者晨起后神志清，精神一般，可正常交流，对精神异常发病过程无法回忆。7 月 18 日患者生命体征平稳，予以出院。截至2022 年 10 月 26 日，随访患者未再发作谵妄。3 讨论阿替普酶的主要成分为糖蛋白，可通过赖氨酸残基与纤维蛋白结合，选择性激活纤溶酶原，降解纤维蛋白，改善血管闭塞程度，且不易引起全身纤溶亢进；此外，阿替普酶还可抑制凝血因子激活，在减少严重继发性出血的同时降低血栓形成的发生风险5-6。目前，临床多推荐静脉溶栓治疗的首选药物为阿替普酶，是最早被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于缺血性脑卒中的静脉溶栓治疗药物7-8。阿替普酶可通过溶解血栓，恢复局部血流动力学水平，促使患者病情转归，但其半衰期较短，在临床应用时需要较高的剂量，而过量的阿替普酶会激活基质金属蛋白酶而破坏血脑屏障，增加脑出血和水肿的发生风险9-11。谵妄为阿替普酶已知的不良反应。药物引起的谵妄是较常见的药源性疾病，尤其是在有易感因素（高龄、神经系统疾病、外科手术和危重症等）的患者中更为常见12。注射用阿替普酶说明书的不良反应一栏中提及了应用注射用阿替普酶时可能出现神经系统异常，包括癫痫发作、惊厥、失语、言语异常、谵妄、急性脑综合症、激越、意识模糊、抑郁、精神病等，但其在临床中的发生频率较低。本文报道了 1 例因“晕厥待诊”收入院的患者，其入院后常规治疗药物未变，CT 示脑内多发缺血、软化灶，给予注射用阿替普酶 50mg/次（溶于 50ml 自带灭菌注射用水中），0.5mg/min 微量泵泵入，st溶栓治疗，治疗结束后约 6h 发作谵妄。在其他治疗措施不变的情况下，停用注射用阿替普酶，并给予氯化钠注射液和地西泮注射液治疗后，约 5h 患者谵妄症状消失。直至 10 月 26 日，患者未再使用注射用阿替普酶，未再出现谵妄。患者谵妄发作明确，既往无谵妄、癫痫等疾病史及家族史，血糖、血常规、生化均正常。在停用注射用阿替普酶、给予氯化钠注射液和地西泮注射液治疗后患者神志即恢复正常。基于此，可排除血糖异常、电解质紊乱、感染、免疫相关性疾病及其他药物或治疗措施等致谵妄的可能性。患者颅脑 CT 较前未见明显变化，结合专科查体排除脑部疾病所致的谵妄。综合患者疾病史、症状、用药情况，并通过分析患者的诊治过程，认为患者发生谵妄与注射用阿替普酶的应用密切相关。根据不良反应因果关系分析评价的5 项基本原则13进行注射用阿替普酶与谵妄的相关性分析：患者使用注射用阿替普酶 6h 后出现谵妄，存在合理的时间关系。注射用阿替普酶说明书中，不良反应项下神经系统异常中警示了有发生谵妄的风险。停用注射用阿替普酶并经过系统治疗后，患者谵妄症状消失。患者未再使用注射用阿替普酶，未再出现谵妄。患者发生谵妄均无法用患者自身疾病、合并用药和其他治疗来解释。根据 Naranjo 因果关系评估量表14进行关联性评价，总分9 分为“确定有关”，58 分为“很可能有关”，14 分为“可能有关”，0 分为“可疑有关”。本例患者 Naranjo 评分为 7 分，判定注射用阿替普酶致谵妄的关联性评价为“很可能有关”（表 1）。以“阿替普酶”“谵妄”“精神异常”“不良反应”为关键词检索中国知网、中华医学期刊数据库，以“alteplase”“delirium”“noncompos mentis”“adverse”为关键词检索 PubMed 数据库，检索时间均为建库至 2023 年 2 月 28 日。然而，未检索到阿替普酶致谵妄的相关不良反应个案报道。有文献报道15-16，阿替普酶除造成出血外，还可能出现畏寒、寒战、高热、血管源性水肿、喉头水肿、过敏并发外周44中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE病例探 讨表 1注射用阿替普酶致谵妄的 Naranjo 评分相关问题评分（分）得分（分）评分理由是否未知该 ADR 先前是否有结论性报告+1001文献记载了注射用阿替普酶致谵妄的相关报道该 ADR 是否在使用可疑药物后发生的+2-102该 ADR 是在使用注射用阿替普酶后发生的该 ADR 是否在停药或者应用拮抗剂后得到缓解+1001停药并经过治疗后 ADR 消失该 ADR 是否在再次使用可疑药物后重复出现+2-100未再次使用注射用阿替普酶是否存在其他原因能单独引起该ADR-1+202不存在其他原因单独引起该反应该 ADR 是否在应用安慰剂后重复出现-1+100未应用安慰剂药物在血液或其他体液中是否达到毒性浓度+1000未检测阿替普酶血药浓度该 ADR 是否随剂量增加而加重，或随剂量减少而缓解+1000无药物剂量的增减变化患者是否暴露于同种或同类药物并出现类似反应+1000患者之前未曾应用同类药物是否存在任何客观证据证实该反应+1001患者临床症状符合谵妄的表现总分7血肿、休克、多脏器功能损伤、肾动脉栓塞等。吾尔娜等17通过多因素 Logistic 回归分析结果显示，高龄、患有高血压是患者发生短期不良反应的危险因素，患者经注射用阿替普酶静脉溶栓治疗后出现的短期不良反应与年龄、高血压史有关。本例患者年龄 81 岁，在应用注射用阿替普酶 6h 后发生谵妄，属于短期内发生不良反应，提示谵妄的发生可能与年龄相关。目前，药物所致的谵妄机制尚不明确。研究表明18，谵妄的发生与脑内器质性疾病、药物中毒等多种因素的相互作用有关，这种相互作用可导致脑内大规模神经元网络破坏。其主要发病机制包括：可能引起了神经递质水平的失衡或通路破坏19，中枢神经系统中的神经递质影响人类的认知功能，神经递质比例失衡则可能诱发谵妄，而神经递质比例失衡与年龄增长密切相关。急性应激状态时可能出现皮质醇增多、甲状腺功能紊乱、特殊脑细胞因子释放增加，从而导致发生谵妄20。而在老年患者中，随着年龄的增长，皮质醇的反馈调节可能受损，基线皮质醇水平升高，使得这类人群更易出现谵妄21。文新平等22的研究表明，谵妄易感因素主要包括高龄、认知功能障碍和（或）痴呆、严重疾病、多病共存、视力或听力受损、酗酒、营养不良、脑卒中病史、白蛋白水平低等。本例患者年龄ADR：药品不良反应45第 21 卷2024 年第 2 期病 例 探 讨81 岁，为谵妄的易感因素，分析注射用阿替普酶刺激并导致患者神经递质水平失衡或者皮质醇增多而引发谵妄。此外，该患者常规使用的降糖药物未知，是否存在药物相互作用、致使药物代谢减慢或蓄积等尚未明确，仍有待进一步研究分析。4 小结目前尚无明确预防谵妄的推荐使用药物。阿替普酶致谵妄的不良反应较为罕见，易被忽视。临床医生在用药前应详细了解患者年龄、疾病史、过敏史、用药史，并对各器官功能进行评估，尤其是高龄患者；应针对不同危险因素进行多重干预，包括睡眠、血容量等，以降低谵妄的发生率或减轻谵妄的严重程度，避免发生严重药物不良事件。同时，溶栓期间需严密观察患者的病情变化，一旦出现谵妄、精神亢奋、胡言乱语等症状，应及时停药，并进行相应的辅助检查，以明确病因或触发因素，必要时可积极给予抗精神病药物治疗，以保障患者用药安全。临床药师应对高危人群实施药学监护，与临床医生共同做好药物不良反应监测，定期为临床医生提供合理用药培训，促进临床合理用药。参 考 文 献1 林英奎，洪湘隆.阿替普酶在急性脑梗死溶栓治疗中的效果J.岭南急诊医学杂志，2023，28（6）：588-590.2 刘瑾玉.不同剂量阿替普酶用于急性缺血性脑卒中患者对认知功能、凝血功能的影响J.黑龙江医药科学，2023，46（6）：44-45，48.3 梁瑶，刘潺潺.阿替普酶致急性喉头水肿 1 例报告.中国临床案例成果数据库，2022，4（1）：457-458.4 邹会达，潘速跃.急性卒中后谵妄J.国际脑血管病杂志，2014，22（5）：387-391.5 吕洲，朱海生，刘青蕊.阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞对急性脑梗死患者出血性转化的影响及神经保护作用机制J.脑与神经疾病杂志，2023，31（4）：230-234.6 马飞，余龙伍，姜勇，等.阿替普酶溶栓治疗急性缺血性脑卒中的效果及对神经功能和脑血管储备功能的影响J.西北药学杂志，2023，38（4）：188-192.7 孟伟建，卢蕾，张宏博，等.阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的临床研究J.西北药学杂志，2021，36（2）：279-282.8 路俊芳.阿替普酶静脉溶栓治疗对急性脑梗死患者神经功能及生活质量的影响J.中国药物与临床，2020，20（18）：3114-3115.9 赵东慧，王楠，杨思远.不同阿替普酶溶栓时间对急性缺血性脑卒中患者神经功能及不良反应的影响J.医学信息，2023，36（14）：108-111.10 孙璇，张科.基于 FAERS 数据库的阿替普酶上市后的不良事件的分析研究J.海峡药学，2023，35（2）：103-108.11 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