弹性蛋白酶诱导的小鼠腹主动脉瘤消退期组织学特征观察.pdf

第 卷第期年月西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)J o u r n a l o fX ia nJ i a o t o ngU n i v e r s i ty(M e d i c a l S c i e n c e s)V o l N o J a n 本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版基础研究弹性蛋白酶诱导的小鼠腹主动脉瘤消退期组织学特征观察李濛,刘浩乐,魏盼盼,李可心,吴海滨,侯海雯,刘恩岐,李艳奎,赵四海(天津医科大学第二医院血管外科,天津 ;西安交通大学医学部实验动物中心,陕西西安 )摘要:目的确定猪胰弹性蛋白酶(P P E)诱导的腹主动脉瘤(AAA)到达消退期的时间点,观察AAA消退期的组织学特征.方法选用C B L/J小鼠,手术游离腹主动脉,进行血管腔内输注P P E诱导AAA.测量小鼠术前、术后 d(AAA到达平台期的时间点)和术后 d(AAA消退期时间点)腹主动脉直径,比较分析术后 d和术后 d动脉瘤病变部位组织学特征.结果与正常腹主动脉相比,P P E输注 d组和 d组,腹主动脉直径均显著增加(直径增长率分别为 和 ).P P E输注后 d,动脉瘤病变部位显微镜镜下可见弹性纤维断裂、平滑肌耗竭和炎症细胞弥散浸润等典型的AAA特征.在P P E输注后 d组,虽然动脉直径没有明显变化,但组织学可见弹力纤维部分修复,新生平滑肌细胞补充至损伤的中膜,浸润的炎症细胞明显消退,外膜新生血管减少,呈现出疾病消退期的显著特征.结论在P P E诱导的小鼠AAA模型中,术后 d是观察动脉瘤消退的合适时间点,动脉瘤病变消退的组织学特征明显.关键词:腹主动脉瘤;消退;弹性蛋白酶;小鼠;组织学中图分类号:Q ;R 文献标志码:AD O I:/j d y x b 收稿日期:修回日期:基金项目:陕西省自然科学基金资助项目(N o C X P T )S u p p o r t e db yt h eN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no fS h a a n x iP r o v i n c e(N o C X P T )通信作者:李艳奎,教授 E m a i l:y a n k u i l i t m u e d u c n;赵四海,教授 E m a i l:s i h a i z h a o x j t u e d u c n网络出版地址:h t t p:/k n s c n k i n e t/k c m s/d e t a i l/R h t m l()H i s t o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c so f e l a s t a s e i n d u c e dm o u s ea b d o m i n a l a o r t i ca n e u r y s mi nr e g r e s s i o ns t a g eL IM e n g,L I U H a o l e,WE IP a n p a n,L IK e x i n,WU H a i b i n,HOU H a i w e n,L I UE n q i,L IY a n k u i,Z HAOS i h a i(D e p a r t m e n to fV a s c u l a rS u r g e r y,T h eS e c o n dH o s p i t a l o fT i a n j i nM e d i c a lU n i v e r s i t y,T i a n j i n ;L a b o r a t o r yA n i m a lC e n t e r,X ia nJ i a o t o n gU n i v e r s i t yH e a l t hS c i e n c eC e n t e r,X ia n ,C h i n a)A B S T R A C T:O b j e c t i v e T od e t e r m i n e t h e t i m epo i n tw h e npo r c i n epa n c r e a t i c e l a s t a s e(P P E)i n d u c e da b d o m i n a la o r t i ca n e u rys m(AAA)r e a c h e s t h er egr e s s i o nph a s e i nm i c ea n do b s e r v et h eh i s t o l ogi c a l c h a r a c t e r i s t i c so fAAAi nr egr e s s i o nph a s e M e t h o d s AAA sw e r e i n d u c e dbyt r a n s i e n t i n t r a l u m i n a l i n f u s i o no fP P Ei nC B L/Jm i c e T h ed i a m e t e r so f t h em o u s ea b d o m i n a la o r t a sw e r em e a s u r e db e f o r eP P Ei n f u s i o na n ds a c r i f i c et i m e,d ay f o rAAApr ogr e s s i o nph a s eo rd ay f o r r egr e s s i o nph a s ea f t e rP P Ei n f u s i o n,r e spe c t i v e ly T h eh i s t o l ogi c a l c h a r a c t e r i s t i c so ft h ea n e u rys ml e s i o n s i t eo nd ay a n dd ay a f t e r s u rge ryw e r ec o mpa r e da n da n a lyz e d R e s u l t s T h ed i a m e t e r s o ft h ea b d o m i n a l a o r t a sw e r es ign i f i c a n t lyi n c r e a s e di nb o t hd ay a n dd ay a f t e rP P Ei n f u s i o ngr o ups(d i a m e t e rgr o w t hr a t e a n d ,r e spe c t i v e ly)a s c o mpa r e dt ot h eb a s e l i n ed i a m e t e r s I nt h ed ay gr o up,t h e i n f u s e da o r t a s s h o w e d ty pi c a lAAAc h a r a c t e r i s t i c s,s u c ha s e l a s t i nb r e a k/d egr a d a t i o n,m e d i a l s m o o t hm u s c l ec e l l sd epl e t i o n,a n di n f l a mm a t o ryc e l l d i f f u s e d i n f i l t r a t i o n I nt h ed ay gr o upa f t e rP P Ei n f u s i o n,a l t h o ught h ea r t e ryd i a m e t e rd i dn o t c h a nges ign i f i c a n t lya s c o mpa r e dt ot h ed ay gr o up,h i s t o l og ys h o w e dt h a t e l a s t i nw a spa r t i a l lyr epa i r e d,n e ws m o o t hm u s c l ec e l l sw e r ea d d e dt ot h ed a m age da o r t am e d i a,t h ei n f i l t r a t e di n f l a mm a t o ryc e l l sw e r es ign i f i c a n t lys u b s i d e d,a n dt h ea d v e n t i t i an e o v a s c u l a r i z a t i o nw a sr e d u c e d,s h o w i ngas ign i f i c a n t f e a t u r eo f t h ed i s e a s er egr e s s i o nph a s e C o n c l u s i o n I nt h eP P E i n d u c e dm o u s eAAA m o d e l,d ay a f t e rs u rge ryi sa nap pr opr i a t et i m epo i n tf o ro b s e r v i nga n e u rys mr egr e s s i o n,a n dt h eh i s t o l ogi c a l c h a r a c t e r i s t i c so f t h er egr e s s i o na r eo b v i o u s K E Y WO R D S:a b d o m i n a l a o r t i ca n e u rys m;r egr e s s i o n;e l a s t a s e;m o u s e;h i s t o l og y西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版各种危险因素损伤腹主动脉中膜后,引起血管形态不能维持,可造成局部性血管扩张,当动脉直径扩张超过正常血管直径的 时,可诊断为腹主动脉瘤(a b d o m i n a l a o r t i ca n e u r y s m,AAA).通过腹主动脉瘤临床样本的组织学观察发现,动脉瘤病变部位可见明显的炎症细胞浸润、中膜弹力纤维进行性破坏(断 裂/退 变)、平 滑 肌 细 胞(s m o o t h m u s c l ec e l l,S MC)的耗竭和细胞外基质降解等 .尽管近年来在AAA研究中取得了许多重要进展,但其具体的发病机制仍未完全阐明,目前尚未建立AAA的药物预防或治疗方法,血管内介入治疗方法是目前的主要治疗手段.因此,基于临床问题导向,通过建立合适的动物模型,模拟AAA发病的全过程,加强实验研究并开发新的治疗策略是AAA研究领域的重点.猪胰弹性蛋白酶(p o r c i n ep a n c r e a t i ce l a s t a s e,P P E)手术灌注法和血管紧张素(a n g i o t e n s i n,A n g)输注法是最常用的两种AAA造模方法 .以往用P P E在小鼠诱导AAA,通常都是将血管直径扩张至平台期(通常为术后 d)的时间点作为取材时间点,这个时间点动脉瘤已经形成,炎症特征明显 .以前认为AAA患者的囊状瘤体的消退通常发生在腔内手术修复以后,药物治疗可加快该进程.但在临床上也发现了AAA患者的动脉瘤瘤体自行消退的现象,这暗示AAA患者在疾病的早期阶段,适当控制危险因素后,如果再辅以药物治疗可能得以恢复,不用再进行手术干预 .尽管AAA的自行消退比较少见,但该种病例也暗示了通过干预AAA的病程来减缓或抑制该病是可行的,研究AAA消退的可能机制是十分必要的.然而,呈现AAA消退的动物模型仍较少,这成为实验室研究AAA消退的一个瓶颈.我们在前期研究中也发现,在P P E诱导的小鼠AAA模型中,灌注段血管直径在术后持续增扩张,d后基本到达平台期.随着时间延长,术后 d,动脉瘤病变部位在组织学上有炎症消退迹象,但和 d相比差异不显著.本研究中,利用我们实验室建立的AAA小鼠模型,通过观察其造模后的疾病进程至术后 d,确定观察AAA消退的合适时间点,为AAA消退相关研究提供了动物模型支持.材料与方法实验动物 周龄的S P F级雄性C B L/J小鼠由西安交通大学医学部实验动物中心提供,手术造模后分为两组,术后 d取材组(n)和 d取材组(n).动物术前和术后均在西安交通大学医学部实验动物中心饲养 使用许可证:S Y X K(陕),本研究符合西安交通大学医学部实验动物伦理指南,并经实验动物管理委员会批准(批准号:N o ).实验试剂P P E购自S i g m a公司(C a t:E ).苏木素伊红(H&E)染液购自武汉赛维尔生物科技有限公司(C a t:G ).C D 一 抗(标 记 巨 噬 细 胞;C a t:)、C D 一抗(标记C D T细胞;C a t:)、C D 一抗(标记C D T细胞;C a t:)、C D R一抗(标记B细胞;C a t:)和C D 一抗(标记内皮细胞,显示血管外膜新生血管;C a t:)均为大鼠抗小鼠,购自B i o l e g e n d公司.羊抗小鼠平滑肌细胞一抗(C a t:N B )购自N o v u sB i o l o g i c a l s公司.羊抗小鼠基质金属蛋白酶(m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s,MMP)一抗(C a t:A F )和MMP 一抗(C a t:A F )购自R&DS y s t e m s公司.生物素标记的兔抗羊二抗(C a t:B A )、羊抗大鼠二抗(C a t:B A )和A E C显色剂(C a t:S K )购自V e c t o rL a b o r a t o r i e s公司.链霉亲和素辣根过氧化物酶偶联物(C a t:)购自J a c k s o nI mm u n o R e s e a r c hL a b o r a t o r i e s公 司.冷 冻 包 埋 剂O C T(C a t:)购自S AKUR A公司,其他试剂均为国产分析纯,弹力纤维染液为国产相关试剂配制.实验仪器与软件移动式手术显微镜(型号:YAN A,上海玉研);显微镜照相机(型号:P r o S L i t e,麦克奥迪);冰冻切片机(型 号:F S ,瑞 沃 德);生 物 显 微 镜(型 号:E ,N i k o n);生 物 显 微 镜 照 相 机(型 号:D P ,O l y m p u s)和图像分析软件(W i n R o o f,M i t a n i,日本).P P E诱导的腹主动脉瘤模型将待手术小鼠在麻醉机预麻醉盒中麻醉,然后转移至手术台持续吸入异氟烷麻醉.小鼠仰卧位固定,腹部手术区域脱毛后碘酒消毒,沿腹中线打开腹腔,钝性分离和暴露腹主动脉,结扎分支血管.动脉腔内持续输注P P E溶液m i n,缝合血管切口,关闭腹腔.待动物恢复后,放回饲养室饲养观察,.血管直径测量打开腹腔后,给术前腹主动脉拍照,记为基础血管直径.动物观察结束,二氧化碳安乐死后立即打开腹腔,暴露腹主动脉,拍照并用图像软件测量血管直径,记为取材时间点血管直径.腹主动脉直径扩张在期李濛,刘浩乐,魏盼盼,等弹性蛋白酶诱导的小鼠腹主动脉瘤消退期组织学特征观察本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版 以上可诊断为AAA形成.取材与组织学观察分别在P P E灌注后 d和 d安乐死小鼠,取病变段腹主动脉,O C T包埋,冰冻切片机连续切片(m).组织切片进行H&E染色,弹力纤维染色和免疫组织化学染色,.血管中膜平滑肌细胞耗竭、弹力纤维染降解和巨噬细胞浸润的组织学评分按以前报道的方法进行,.弹力纤维层降解从轻度到重度分为个等级.级:弹力纤维层破坏仅局限于一层弹力纤维;级:损伤涉及两层或全部,但仅限于/血管;级:损伤涉及所有弹力纤维层,但仅限于/以下血管;级:损伤涉及所有弹力纤维层并延伸至/以上血管.S MC的耗竭和巨噬细胞浸润程度,可根据损伤/浸润的面积和部分分为个级别.级:损伤/浸润仅涉及一层血管平滑肌;级:损伤/浸润涉及两层或全部,但总面积少于/血管;级:损伤/浸润涉及/到/血管面积;级:损伤延伸至/以上血管面积.显微镜下计数动脉瘤病变部位横切面T细胞阳性细胞数、B细胞染色阳性细胞数和外膜新生血管数,软件计算MMP 和MMP 阳性着色面积,分析病变组织学特征 .统计学处理采用P r i s m进行统计学数据分析.计量数据以均数标准差表示,有序数据(组织学评分数据)以中位数和四分位数间距表示.计量数据先进行正态性检验和方差齐性检验,正态分布或近似正态分布数据,两组均数比较用t检验,不同时间点血管直径数据比较采用双因素(观察时间和手术)方差分析.对于不符合正态分布或方差不齐的数据采用非参数M a n n Wh i t n e y检验,P 为差异有统计学意义.结果P P E输注后 d和 d腹主动脉扩张情况的比较在麻醉状态下,打开小鼠腹腔,结扎腹主动脉分支血管,在肾动脉和髂总动脉间腹主动脉段输注P P E溶液m i n,可见输注段血管稍膨胀(图 A).手术结束后的第 天和第 天分别取材,测量腹主动脉直径.术前腹主动脉血管直径为()mm,术后 d直径扩张到()mm,术后 d直径扩张到()mm,术后 d和术后 d腹主动脉直径比较,没有统计学差异(图 B,C).比较两组动物取材时间点的血管直径增长率,分别为 和 ,全部动物均符合AAA诊断标准,形成动脉瘤(图 D).两组动物血管直径指标比较统计学差异不显著,说明血管扩张达到平台期后,可持续一段时间,血管直径恢复可能需要更长时间.A:小鼠腹主动脉的分离与P P E输注;B:P P E输注后 d(n)和 d(n)小鼠AAA成瘤情况;C:P P E输注后 d和 d小鼠腹主动脉直径变化;D:术后 d和 d小鼠腹主动脉直径增长率比较.P.图动脉瘤造模术后 d和 d小鼠腹主动脉直径变化F i g C h a n g e s i na b d o m i n a l a o r t i cd i a m e t e ro nd a y a n dd a y a f t e ra n e u r y s m m o d e l i n gs u r g e r y动脉瘤造模术后 d和 d中膜平滑肌细胞和弹力纤维观察正常腹主动脉H&E染色显微镜下可见血管结构层次分明,平滑肌细胞有序排列,弹力纤维弯曲状连续分布(图 A).P P E造模 d后取材,可见血管腔明显扩大,血管壁层次不清;炎症细胞浸润;中膜平滑肌细胞层破坏严重,免疫组化着色变浅甚至消失;弹力纤维断裂和退行性变(图 A).P P E输注 d后,显微镜下观察可见血管壁浸润的炎症细胞明显消退,中膜平滑肌细胞得以补充,弹力纤维部分修复(图 A).相比P P E造模后 d腹主动脉病变,d组在中膜弹力纤维破坏和平滑肌细胞耗竭组织学评分上都有显著改善(图 AC).造模后 d组血管中膜在组织学上呈现出病变消退和组织修复的特征.西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版A:正常小鼠腹主动脉和P P E造模后 d(n)和 d(n)病变动脉的H&E、E V G和平滑肌细胞染色;B:P P E输注后 d和 d血管弹力纤维破坏评分;C:P P E输注后 d和 d小鼠中膜平滑肌细胞耗竭评分.P.图正常小鼠腹主动脉和术后 d、d动脉瘤病变组织学比较F i g H i s t o l o g i c a l c o m p a r i s o no fn o r m a l a b d o m i n a l a o r t aa n da n e u r y s ml e s i o n so nd a y a n dd a y a f t e rs u r g e r y动脉瘤造模术后 d和 d动脉瘤部位炎症状况比较如图所示,在P P E输注后 d,动脉瘤直径增长基本达到平台期,血管壁炎性细胞浸润十分明显(图 A).通过对不同白细胞亚型(包括巨噬细胞、C D T细胞、C D T细胞和B细胞)染色,可见巨噬细 胞 浸 润 数 量 多,其 次 是T细 胞 和B细 胞(图 A).这也说明在P P E诱导的AAA模型中,呈现的是一种以巨噬细胞为代表的急性炎症组织学特征.随着时间推移,炎症可逐渐消退.观察术后 d的血管病变,可见巨噬细胞浸润明显消退,与 d组比较,巨噬细胞浸润组织学评分显著性降低,差异具有统计学意义(图 B).同样的组织学特征也体现在每个组织横断面的C D T细胞、C D T细胞和B细胞浸润计数上,分别下降(v s ,单位:阳性细胞数/横切 面)、(v s ,单位同前)和 (v s ,单位同前,图 CE).在炎性细胞阳性着色计数分析上,d组明显比 d组低,炎性细胞从病变血管瘤体部位消退,血管呈现正向重构趋势.术后 d和 d病变部位MMP 和MMP 的表达情况MMP s,尤其是MMP 和MMP 参与了AAA的进展.如图所示,术后 d动脉瘤病变部位MMP 表达异常升高,但在术后 dMMP 的表达显著降低,仅为 d组表达水平的(v s ,单位:m/横切面).同样的免疫组织化学分析结果显示,MMP 的阳性着色面积也在 d组明显下降,仅为 d组的(图 C).MMP 和MMP 的表达下降也是AAA消退的一个表现,可能和炎症细胞局部浸润减少有关.术后 d和 d动脉瘤部位血管外膜血管新生情况比较血管外膜异常血管新生是促进AAA进展的重要因素之一.对冰冻切片进行C D 染色,通过内皮细胞标记,显示新生血管.在术后 d组可以看到明显的外膜异常血管新生,弥散分布的新生血管参与了AAA的发生和进展(图).在 d组,新生血管数量下降了(v s ,单位:新生血管数/横切面),差异有统计学意义.讨论疾病的进程通常分为起始、进展和转归等阶段,在危险因素得以控制的条件下,某些疾病可以消退,比如许多病毒感染性疾病.虽然大多数心血管疾病一般不会完全自然消退,通常通过血管重塑达到一个新的稳态,但临床上也发现了一些疾病消退的病例,比如AAA自发性痊愈的病例 .AAA固然难以自然消退,但通过临床手术和药物干预,可加快其病期李濛,刘浩乐,魏盼盼,等弹性蛋白酶诱导的小鼠腹主动脉瘤消退期组织学特征观察本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版A:P P E造模后 d和 d动脉瘤段血管炎性细胞浸润情况;B:P P E输注后 d(n)和 d(n)巨噬细胞浸润评分;CE:P P E输注后 d和 d小鼠血管壁C D T细胞、C D T细胞和B细胞浸润计数.P.图P P E输注后 d和 d动脉瘤病变血管炎性细胞浸润情况F i g L e u c o c y t e i n f i l t r a t i o n i nm o u s ea n e u r y s ml e s i o n so nd a y a n dd a y a f t e rP P Ei n f u s i o nA:P P E造模后 d和 d动脉瘤段MMP 和MMP 的表达情况;BC:P P E输注后 d(n)和 d(n)动脉瘤部位MMP 和MMP 的阳性着色面积比较.P.图术后 d和 d动脉瘤部位MM P 和MM P 的表达分析F i g Q u a n t i t a t i v e a n a l y s i s o fa n e u r y s m a l MMP a n dMMP e x p r e s s i o n so nd a y a n dd a y a f t e r s u r g e r y西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版A:P P E造模后 d和 d动脉瘤段外膜血管新生情况;B:P P E输注后 d(n )和 d(n)动脉瘤部位新生血管量化分析.P .图 术后 d和 d腹主动脉外膜血管新生分析F i g A b d o m i n a l a o r t am u r a la n g i o g e n e s i so nd a y a n dd a y a f t e r s u r g e r y变的部分消退,通过血管重塑达到一种新的血管稳态,功能得以部分恢复,.因此,研究AAA消退的机制有利于该病新防治策略的开发.P P E诱导的小鼠AAA模型是该病研究最常用的模型之一.我们前期研究表明,在P P E诱导的小鼠AAA模型,血管扩张约在术后 d达到平台期,出现典型的动脉瘤表现,组织学上呈现明显的血管壁炎症、平滑肌耗竭、弹力纤维断裂和外膜异常血管新生.我们延长观察时间,发现到术后 d,AAA病变有消退趋势,但血管直径和组织学表现均无显著性差异.P P E模型是否适合用来研究AAA消退?为回答这一问题,本研究中延长观察时间至 d,结果显示,虽然血管直径没有明显下降,但血管组织学病理表现改善非常明显,包括弹力纤维修复、中膜平滑肌细胞补充、炎症细胞消退和外膜血管新生减少等.P P E输注诱导的AAA模型的造模原理主要是灌注时的机械性扩张和后续P P E引发的血管炎症.由于P P E输注是一过性的,所以在疾病进程会出现典型的起始、进展和修复等不同阶段.本研究通过延长观察时间,确定了术后 d是观察AAA消退的一个合适的时间点,为今后研究AAA消退机制提供了一个有力工具.另外一个常用的AAA造模方法是给高脂血症小鼠输注A n g,该模型通常造成高血压状态,可局部撕裂动脉壁,血液灌入中膜后形成夹层,即血管“假腔”,外观上呈现囊状扩张.A n g模型在组织学上观察的AAA病变特征,如弹力纤维降解等不如P P E模型典型.而且高血脂状态的消除需要更长的时间,因此在AAA消退研究上,P P E模型可能更为合适.有研究者用P P E溶液孵育小鼠腹主动脉,诱导其AAA形成,并观察了其 d左右的组织学特征变化,发现即使到造模后 d,动脉瘤直径下降仍然有限,但 在 d左 右 其 弹 力 纤 维 损 伤 改 善 明显.以上发现与本研究结果接近,但缺乏平滑肌细胞损伤、炎症细胞消退和血管新生的数据.本研究提供了上述组织学损伤在术后 d改善的证据.由于炎症反应在P P E诱导的AAA模型成模过程中发挥了重要作用,炎症细胞从病变部位的消退可能是MMP 和MMP 表达下降的原因之一,同时也可能对改善外膜异常新生血管形成起到正向调节作用.总之,本研究确定了术后 d是利用P P E诱导的AAA模型研究动脉瘤病变消退的合适时间点.本研究还系统呈现了AAA消退期的病变组织学特征,为进一步研究AAA消退的分子机制和可能的干预策略提供了一种动物模型.参考文献:GO L L E DG EJ A b d o m i n a la o r t i ca n e u rys m:upd a t eo npa t h o ge n e s i s a n dm e d i c a l t r e a t m e n t sJ N a tR e vC a r d i o l,():RA F F O R TJ,L AR E YR EF,C L ME N T M,e ta l M o n o cyt e sa n dm a c r oph age si na b d o m i n a la o r t i ca n e u rys mJ N a tR e vC a r d i o l,():CH E NGS,L I U Y L,J I NG Y C,e ta l I d e n t i f i c a t i o no fk eym o n o cyt e s/m a c r oph age s r e l a t e dge n es e to f t h ee a r ly s t agea b d o m i n a la o r t i ca n e u rys mbyi n t egr a t e db i o i n f o r m a t i c sa n a lys i sa n de xpe r i m e n t a lv a l i d a t i o nJ F r o n tC a r d i o v a s cM e d,:刘懿,田康利,夏聪聪,等不同体重对正常饮食下小鼠腹主动脉瘤进展影响的回顾性研究J中国实验动物学报,():L I UY,T I ANKL,X I ACC,e t a l E f f e c t so fd i f f e r e n tb o dyw e igh t so nt h epr ogr e s s i o no fa b d o m i n a la o r t i ca n e u rys mi nc h o wd i e tf e e d i ngm i c e:ar e t r o spe c t i v es t u dyJ A c t aL a bA n i mS c i S i n i c a,():付维来,田康利,夏聪聪,等两种小鼠腹主动脉瘤模型的组织学特征比较J西安交通大学学报(医学版),():F U WL,T I ANKL,X I ACC,e t a l C o mpa r i s o no fh i s t o l ogi c a l c h a r a c t e r i s t i c so f t w oe xpe r i m e n t a lm o u s ea b d o m i n a la o r t i ca n e u rys m m o d e l sJ JX ia nJ i a o t o ngU n i v(M e dS c i),():期李濛,刘浩乐,魏盼盼,等弹性蛋白酶诱导的小鼠腹主动脉瘤消退期组织学特征观察本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版S N MAUDJ,C A L I G I UR IG,E T I E NN EH,e t a l T r a n s l a t i o n a lr e l e v a n c ea n dr e c e n ta d v a n c e so fa n i m a lm o d e l so fa b d o m i n a l a o r t i ca n e u rys mJ A r t e r i o s c l e rT h r o m b V a s cB i o l,():T I ANKL,X I ACC,L I UHL,e t a l T e mpo r a l a n dqu a n t i t a t i v ea n a lys i so fa o r t i ci mm u n opa t h o l ogi e si ne l a s t a s e i n d u c e dm o u s ea b d o m i n a la o r t i ca n e u rys m sJ JI mm u n o lR e s,:L I U HL,WE IPP,F U W L,e t a l D apagl i f l o z i na m e l i o r a t e st h e f o r m a t i o na n dpr ogr e s s i o no f e xpe r i m e n t a l a b d o m i n a l a o r t i ca n e u rys m sbyr e d u c i nga o r t i ci n f l a mm a t i o ni n m i c eJ O x i dM e dC e l lL o nge v,:F U W L,L I UHL,WE IPP,e t a l G e n e t i cd e f i c i e n cyo fpr o t e i n i n h i b i t o ro fa c t i v a t e dS T A T s up pr e s s e se xpe r i m e n t a la b d o m i n a l a o r t i ca n e u rys m sJ F r o n tC a r d i o v a s cM e d,:L I ND S T RMI,P RO T T OS,KHANN,e ta l S t a t i nu s e,d e v e l opm e n to f s a r c ope n i a,a n d l o ng t e r ms u r v i v a l a f t e r e n d o v a s c u l a ra o r t i c r epa i rJ JV a s cS u rg,():e E NG I N M,GV E NO,GO N C U M T Spo n t a n e o u sr egr e s s i o no f t h ea b d o m i n a l a o r t i ca n e u rys mi nam i d d l eagef e m a l epa t i e n tJ V a s c u l a r,():B E L L OW SPH,ANAYA AYA L AJE,YOUN E SHK,e t a l Spo n t a n e o u s r egr e s s i o no fa na b d o m i n a la o r t i ca n e u rys mi na ni mm u n o c o mpr o m i s e dpa t i e n tJ V a s cM e d,():KONGDS,B A L C E N I UK M D,M I XD,e t a l L o ng t e r ma n t i c o agu l a t i o ni s a s s o c i a t e dw i t hty pee n d o l e a k s a n df a i l u r eo fs a cr egr e s s i o na f t e re n d o v a s c u l a ra n e u rys mr epa i rJ JV a s cS u rg,():e S T E RNJR,L E EJT F a c t o r s a s s o c i a t e dw i t h s a c r egr e s s i o na f t e rF/B E VARf o rc o mpl e xa b d o m i n a la n dt h o r a c o a b d o m i n a la n e u rys m sJ S e m i nV a s cS u rg,():J E T T YP,HU S E R E AU D,KAN S A L V,e ta l V a r i a b i l i tyi na n e u rys m s a c