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安息香调节ACE_AngⅡ_AT1R轴改善心肌梗死模型大鼠的机制研究.pdf
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1、药理毒理43Pharmacyand ClinicsofChineseMateriaMedica2023;14(6)中药与临床安息香调节ACE/AT1R轴改善心肌梗死模型大鼠的机制研究王立映,王佳俊,王建,付尹,杨显娟,李金秀,徐卓,龚道银摘要】目的:探讨安息香改善急性心肌梗死(AMI)及调节肾素-血管紧张素(Ras)的可能机制。方法:SD雄性成年大鼠,按体重随机分为假手术组,模型组,溶剂模型组,硝酸甘油组、安息香1.0、0.5、0.2 5gkg共7 组,每组16只。采用冠状动脉左前降支(LAD)结扎法建立心肌梗死模型;于预给药1次后及治疗给药第7 d,采集心电ST段、QT间期、QRS时限、Q波
2、、左室舒张压(LVDP)、左室舒张期末压(LVEDP)、左室内压上升最大速度(+dp/dtmax)、左室心肌收缩成分实测最大缩短速度(fpm);试剂盒微板法检测给药第7 d后血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH),酶联免疫法(ELISA)测肌酸激酶同工酶(CK-MB)活性、血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素转化酶2(ACE2)、血管紧张素II(A n g l I)、血管紧张素1 7(Angl7),心肌组织醛固酮(ALD)含量;计算心脏指数,TTC染色法计算心肌梗死率;RT-PCR法测ACE、A C E2、A n g II、血管紧张素III型受体(ATIR)、M a s 受
3、体(MasR)mRNA表达情况;免疫组织化学法检测AT1R、T G F-i、C o l l a g e n-I蛋白表达水平。结果:假手术组比较,模型组大鼠ST段、QT间期、QRS时限、Q波,心肌力学LVDP、LVED P,酶学指标AST、LD H、C K-M B,血清ACE、A n g II、组织ALD,心脏系数及梗死率均显著升高,梗死区ACE、A n g l l、A T IR 的mRNA表达量及ATIR、T G F-i、C o l l a g e n-I蛋白表达量显著增加;+dp/dtmax及fpm显著降低(P0.05,P 0.0 1)。安息香3个剂量均能显著抑制模型大鼠ST段抬高、缩短QR
4、S时限、降低Q波波幅和LVEDP,抑制血清酶AST、降低血清ACE;安息香1.0、0.5gkg组还能显著降低CK-MB、降低梗死率及心脏系数,降低AngII在血清和梗死区组织的mRNA表达量,降低组织ALD含量;下调心肌组织AT1R的mRNA和蛋白表达,降低TGF-、C o l l a g e n-I蛋白的表达量;显著增大左室+dp/dtmax、增加血清ACE2、A n g l 7 含量。其中安息香1.0 g?kg组显著降低LVDP、血清LDH、组织ACE的mRNA表达,显著升高左劲总动脉+dp/dtmax及fpm,上调组织ACE2的mRNA表达;0.5gkg组还可显著降低心率、缩短QT间期,
5、上调组织MasR的mRNA表达(P0.05,P0.01)。结论:安息香可改善模型大鼠异常心电生理和心肌力学,抑制心肌酶,降低心肌梗死率从而治疗心肌梗死,首次发现其机制主要抑制ACE/AngI/AT1R轴,辅助调节ACE2/Ang1-7/MasR轴,以平衡肾素-血管紧张素系统(Ras)功能,从而发挥保护心脏。关键词 安息香;心肌梗死;心电生理;心肌力学;Ras系统中图分类号 R285.5文献标识码 A文章编号 16 7 4-92 6 X(2023)06-008-08Mechanism of Benzoin regulating ACE/Angl/AT1R axis to improve myoc
6、ardial infarction model rats/WANG Li-yingWANG Jia-jun,WANG Jian,FU Yin,YANG Xian-juan,LI Jin-xiu,XU Zhuo,GONG Dao-yin(1.Chengdu University ofTraditional Chinese Medicine,Chengdu 61l137,Sichuan;2.The Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional ChineseMedicine,Chengdu 610072,Sichuan)Abstr
7、act Objective:To investigate the possible mechanism of Anxixiang ameliorating acute myocardial infarction(AMI)and regulating renin-angiotensin(Ras).Method:SD male adult rats were randomly divided into 7 groups according to bodyweight:sham operation group,model group,solvent model group,nitroglycerin
8、 group,Anxixiang 1.0,0.5,0.25 g-kg,with 16rats in each group.Myocardial infarction model was established by ligation of the left anterior descending coronary artery(LAD).ST segment,QT interval,QRS duration,Q wave,left ventricular diastolic blood pressure(LVDP),left ventricular end-diastolicblood pre
9、ssure(LVEDP),maximum rate of left ventricular pressure rise(+dp/dtmax),and measured maximum rate of reduction基金项目 国家自然科学基金(8 18 7 30 2 3)作者单位 1.成都中医药大学,四川成都6 11137;2.成都中医药大学附属医院,四川成都6 10 0 7 2作者简介 王立映,男,硕士,主要从事中药理论及应用研究Tel:15283305288Email:通讯作者】王建,女,教授,主要从事中药理论及应用研究Tel:13881880101Email:收稿日期 2 0 2 3-
10、0 3-0 3(fpm)of left ventricular myocardial systolic components werecollected after one time of preadministration and on the 7th dayof treatment administration.Serum aspartate aminotransferase(AST)and lactate dehydrogenase(LDH)were detected 7days after administration by microplate assay.Creatine kina
11、seisoenzyme(CK-MB)activity,angiotensin converting enzyme(ACE),angiotensin converting enzyme 2(ACE2),angiotensinII(AnglI),angiotensin 1-7(ANG1-7),and aldosterone(ALD)44Pharmacy andhinese Materia Medica2023;14(6)YC中药与临床content in myocardial tissue were measured by enzyme-linked immunoassay(ELISA).The
12、heart index was calculated and the rate ofmyocardial infarction was calculated by TTC staining.mRNA expressions of ACE,ACE2,Angll,angiotensin IIl receptor(ATIR)andMas receptor(MasR)were measured by RT-PCR.The protein expression levels of ATIR,TGF-,and Collagen-I were detected byimmunohistochemistry.
13、Result:Compared with sham operation group,ST segment,QT interval,QRS duration,Q wave,myocardialmechanical LVDP,LVEDP,enzyme index AST,LDH,CK-MB,serum ACE,Angll,tissue ALD,and heart coefficient and infarction ratewere significantly increased in model group.mRNA expression levels of ACE,Angll and ATIR
14、 and protein expression levels of ATIR,TGF-,and Collagen I were significantly increased in infarction area.+dp/dtmax and fpm were significantly decreased(P 0.05,P 0.01).Three doses of Anxixiang could significantly inhibit ST segment elevation,shorten QRS duration,reduce Q wave amplitude and LVEDP,in
15、hibit serum enzyme AST and reduce serum ACE in model rats.Anxixiang 1.0 and 0.5 gkg groups could also significantly reduceCK-MB,infarct rate and heart coefficient,AnglI mRNA expression in serum and infarct tissue,and ALD content in tissue.The mRNAand protein expressions of ATIR in myocardial tissue
16、were down-regulated,and the protein expressions of TGF-and Collagen I weredecreased.And left ventricular+dp/dtmax,increased serum ACE2,Angl7 content were also significantly increased.In 1.0 g kg group,Anxixiang significantly decreased the mRNA expressions of LVDP,serum LDH and tissue ACE,significant
17、ly increased the left commonartery+dp/dtmax and fpm,and up-regulated the mRNA expression of tissue ACE2.0.5 g:kg Anxixiang group also significantly decreasedheart rate,shortened QT interval,and up-regulated MasR mRNA expression(P 0.05,P 0.01).Conclusion:Anxixiang can improve theabnormal electrophysi
18、ology and myocardial mechanics of model rats,inhibit myocardial enzymes,reduce the rate of myocardial infarctionand thus treat myocardial infarction.It is first found that Anxixiang mainly inhibits ACE/AnglI/ATIR axis and assists in regulating ACE2/Ang1-7/MasR axis to balance the function of renin-a
19、ngiotensin system(Ras),which plays a role in protecting the heart.Key words Anxixiang;myocardial infarction;ecg electrophysiology;myocardial mechanics;ras system2020版中华人民共和国药典收载中药安息香源于安息香科植物白花树Styraxtonkinensis(Pierre)Craib exHart.的干燥树脂,其性平,味辛、苦,归心、脾经,有开窍醒神,行气活血,止痛之功,用于中恶昏迷,心腹疼痛。中国心血管患病率持续上升,人数达3.3亿
20、,其中冠心病与心力衰竭分别为110 0 万和8 90 万2 ,带来沉重社会负担。中医药学在防治心肌缺血、心肌梗死等心血管疾病方面,积累了宝贵的经验。临床用于卒心痛的苏合香丸、神香苏合丸等中成药中安息香多有配伍。然而查阅文献,对安息香抗心肌梗死的实验研究报道资料不多,更鲜见对其治疗心梗机制的深入探讨。基于此,本研究重点考察安息香治疗AMI模型大鼠的药效及可能的机制,希更好地为临床应用提供参考。1实验材料1.1药品及试剂安息香饮片(荷花池中药材市场,产地泰国,经成都中医药大学药学院卢先明教授鉴定为安息香科植物白花树Styrax tonkinensis(Pierre)Craib ex Hart.的干
21、燥树脂,课题组测得苯甲酸含量为35%,大于药典不得少于2 7%规定,符合药典标准3);硝酸甘油(上海信宜药厂有限公司,批号F31021149);吐温-8 0(天津市瑞金特化学品有限公司,批号2017121401);羧甲基纤维素钠(CMC-Na,成都市科隆化工厂,批号2 0 17 0 10 40 1);注射用青霉素钠(哈药集团制药总厂,批号H23021600);苏木素(美国ThermoFisher公司,批号42 0 6 99);红四氮唑(成都市科隆化学品有限公司,批号2019030101);LD H、A ST 生化试剂盒,CK-MB酶联免疫试剂盒(南京建成生物工程研究所,批号分别为2 0 2 0
22、 10 16,2 0 2 0 10 15,2 0 2 0 10 16);ACE、ACE2、A n g l I、A n g 1 7、A LD 酶联免疫试剂盒(江苏酶免实业有限公司,批号分别为MM-0212R1,MM-0615R1,MM-0211R1,MM-0614R1,MM-0555R1);T R I z o l 试剂盒(美国ThermoFisher公司,批号13950 1),逆转录试剂盒(福际生物公司,批号R200501);通用荧光定量PCR试剂盒(兰杰柯科技有限公司,BL697A);A C E、A C E2、AT,R、A n g I I、M a s R、G A PD H 引物(上海生工技术有
23、限公司,批号2 310 96 7 18);PBS磷酸盐缓冲液(自制);HRP标记山羊抗兔IgG(美国JacksonImmunoResearch公司,批号143146);AT,R兔多抗(美国Affinity公司,批号DF4910);T G F-免多抗(上海爱必信生物科技有限公司,批号abs119680);C o l l a g e n-l 兔单抗(英国Abcam公司,批号ab279711)1.2动物SPF级雄性SD大鼠,体质量2 30 2 50 g,购于重45Pharmacyand Clinics ChineseMateria Medica2023;14(6)中药与临床庆恩斯维尔生物科技有限公司
24、,合格证号:SCX-K(渝)2 0 18-0 0 3,饲养于成都中医药大学国家中医药管理局中药药理三级科研实验室(TCM-09-315),动物实验经成都中医药大学实验动物伦理委员会批准,批准号:TCM-2016-312。1.3仪器UPH-1-10T型优普超纯水制造系统(成都超纯科技公司);SQP型电子天平(德国赛多利斯公司);KQ5200E型超声仪(昆山市超声仪器公司);BL-420N生物机能实验系统(四川成都泰盟科技有限公司);90 2-ULTS超低温冰箱美国Thermo公司);Neofuge1600R低温离心机(上海力申科学仪器有限公司);RM2235型病理切片机(德国徕卡公司);XD30
25、型显微镜(宁波舜宇光学科技公司);DG5032酶标仪(南京华东电子集团);CFXConnect实时荧光定量PCR仪(美国Bio-Rad公司)。2实验方法2.1药液配制溶剂:以配制10 0 mL为例,量取吐温-8 0 5mL于研钵,加人CMC-Na0.2g,少量多次加人纯水95mL研磨,加热使溶解均匀,冷却至室温制得0.2%CMC-Na+5%吐温-8 0 溶剂。安息香:按2 0 2 0 版中国药典一部成人(6 0kg)日用量换算成安息香高、中、低剂量分别为1.0,0.5,0.2 5g k g,以配制10 0 mL高剂量组为例,称取安息香饮片10 g,充分研末,少量多次加入溶剂90mL研匀为混悬液
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