BRAF突变型甲状腺癌靶向治疗耐药的研究进展.pdf

第 卷第期年月西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)J o u r n a l o fX ia nJ i a o t o ngU n i v e r s i ty(M e d i c a l S c i e n c e s)V o l N o J a n 本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版甲状腺外科专题收稿日期:修回日期:基金项目:国家自然科学基金资助项目(N o ,N o ,N o ,N o ,N o ),天津市医学重点学科(专科)建设项目(N o T J Y X Z D X K A)资助S u p p o r t e db yt h eN a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a(N o ,N o ,N o ,N o ,N o )a n dT i a n j i nM e d i c a lK e yD i s c i p l i n e(S p e c i a l i z e d)C o n s t r u c t i o nP r o j e c t(N o T J Y X Z D X K A)通信作者:郑向前,主任医师 E m a i l:x z h e n g t m u e d u c n网络出版地址:h t t p:/k n s c n k i n e t/k c m s/d e t a i l/R h t m l()郑向前,医学博士,主任医师,副教授,博士生导师,天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科主任.毕业于天津医科大学,曾公派留学到美国M o f f i t t癌症中心进行研究.现任中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会常委兼秘书长,中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委兼秘书长,中华医学会肿瘤学分会甲状腺肿瘤专业委员会委员,中国抗癌协会第一届青年理事会常务理事,天津市抗癌协会甲状腺癌专业委员会主任委员,天津市抗癌协会甲状腺癌专业委员会青年委员会主任委员,中国医药教育协会头颈肿瘤专委会副主任委员.首批天津市医学青年新锐.主持国家自然科学基金面上项目项,临床试验 余项.课题组主要关注晚期甲状腺癌新的靶向治疗策略和晚期甲状腺癌耐药的分子机制方面研究,在此基础上提出合理的用药方案,尽可能进行临床转化.以第一作者或通信作者发表论文 余篇,其中S C I论文 篇,成果发表在C l i nC a n c e rR e s、T h y r o i d、E n d o c rR e l a tC a n c e r、L a n c e tO n c o l等国际著名的杂志,累计影响因子 余分.B R A F突变型甲状腺癌靶向治疗耐药的研究进展耿霖,胡琳斐,阮先辉,郑向前(天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科,国家恶性肿瘤临床医学研究中心,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津 )摘要:甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤,发病率逐年增加,但绝大多数亚型经过传统手术、促甲状腺激素(T S H)抑制治疗和 I治疗后,预后好.随着现代医学的进步发展,对于少数传统治疗效果不佳的甲状腺癌,分子诊断及靶向治疗使甲状腺癌的治疗手段得到进一步的丰富,其中B R A F突变在甲状腺癌中广泛存在,但其对 I治疗常常表现出原发性耐药或反应不佳.B R A F突变的靶向药物导致原发或继发耐药的因素可能包括,耐药克隆的扩张、相关通路的激活、内在突变的发生或新的遗传及表观遗传的改变等.本文将对B R A F突变型甲状腺癌靶向治疗耐药的研究进展做一综述.关键词:B R A F基因突变;甲状腺癌;靶向治疗;耐药中图分类号:R 文献标志码:AD O I:/j d y x b A d v a n c e s i nr e s e a r c ho nr e s i s t a n c e t o t a r g e t e dt h e r a p y i nB R A F m u t a n t t h y r o i dc a n c e rG E NGL i n,HUL i n f e i,RUANX i a n h u i,Z HE NGX i a n g q i a n(D e p a r t m e n to fT h y r o i da n dN e c kC a n c e r,T i a n j i nM e d i c a lU n i v e r s i t yC a n c e r I n s t i t u t e&H o s p i t a l;N a t i o n a lC l i n i c a lR e s e a r c hC e n t e r f o rC a n c e r;T i a n j i nsC l i n i c a lR e s e a r c hC e n t e r f o rC a n c e r;K e yL a b o r a t o r yo fC a n c e rP r e v e n t i o na n dT h e r a p y,T i a n j i n ,C h i n a)A B S T R A C T:A s t h em o s t c o mm o ne n d o c r i n em a l ign a n t t u m o r,t h ei n c i d e n c er a t eo ft hyr o i dc a n c e r i s i n c r e a s i ng西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版ye a rbyye a r H o w e v e r,t h ev a s t m ajo r i tyo fs u b ty pe sh a v eago o dpr ogn o s i sa f t e rt r a d i t i o n a ls u rge ry,T S Hs up pr e s s i o nt h e r ap ya n d It r e a t m e n t W i t ht h epr ogr e s s i v ed e v e l opm e n to fm o d e r nm e d i c i n e,f o raf e wt hyr o i dc a n c e r sw i t hpo o re f f e c t so ft r a d i t i o n a l t r e a t m e n t,m o l e c u l a rd i agn o s i sa n dt a rge t e dt h e r ap yh a v ef u r t h e re n r i c h e dt h et h e r ape u t i cm e a n so f t hyr o i dc a n c e r,i nw h i c hB R A Fm u t a t i o ni sw i d e lypr e s e n t i nt hyr o i dc a n c e r,b u t i to f t e ns h o w spr i m a ryr e s i s t a n c eo rpo o r r e spo n s et o I t h e r ap y T h ef a c t o r s l e a d i ngt opr i m a ryo r s e c o n d a ryr e s i s t a n c et ot a rge t e dd r ugsw i t hB R A Fm u t a t i o nm ayi n c l u d ege n o m i ci n s t a b i l i ty,e xpa n s i o no fr e s i s t a n tc l o n e s,o c c u r r e n c eo fi n t r i n s i cm u t a t i o n s,o rn o v e lge n e t i ca n depige n e t i ca l t e r a t i o n s I nt h i sa r t i c l e,w ew i l l r e v i e wt h er e s e a r c hpr ogr e s si nt a rge t e dt h e r ap yr e s i s t a n c e i nB R A F m u t a n t t hyr o i dc a n c e r K E Y WO R D S:B R A Fm u t a t i o n;t hyr o i dc a n c e r;t a rge t e dt h e r ap y;d r ugr e s i s t a n c e甲状腺癌的流行病学现状甲状腺癌(t h y r o i dc a r c i n o m a,T C)是最常见的内分泌恶性肿瘤,在全世界所有新诊断肿瘤中占比约为.在过去的几十年里,年发病率几乎提高了两倍.T C可发生在任何年龄,岁人群的发病率更高;女性的发病率比男性高倍.超过 的T C来自甲状腺滤泡上皮细胞,而其余来自滤泡旁细胞.滤泡来源的T C又可以在组织学上分为不同的亚型:甲状腺乳头状癌(p a p i l l a r yt h y r o i dc a r c i n o m a,P T C),的T C属于此亚型,通常无症状,预后良好;甲状腺滤泡癌(f o l l i c u l a rt h y r o i dc a r c i n o m a,F T C)(大约占全部病例),预后较差,在碘饮食摄入不足的地理区域发病率更高;甲状 腺 未 分 化 癌(a n a p l a s t i ct h y r o i dc a r c i n o m a,AT C),是一种分化最差的类型,发病率低于,肿瘤恶性度极高,且具有早期向远处转移的能力.大多数T C患者的预后较好,分化良好的P T C亚型,年存活率超过.但仍有部分P T C、F T C及几乎所有的AT C可进展为晚期T C,传统治疗无法治愈.B R A F基因突变概述B R A F基因的突变首次报道于 年.的B R A F突变发生在第 位外显子上 位置的腺嘌呤的核苷酸的替换.这种错义突变导致在 位 氨 基 酸 残 基 处 谷 氨 酸(E)取 代 缬 氨 酸(V)(B R A FV E).B R A F基因突变赋予丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s e,MA P K)信号通路组成型激活,从而使肿瘤细胞获得更高的、不受调控的生长、转移等恶性转化能力.在各种人类癌症中均发现了B R A F突变,包括恶性黑色素瘤、结直肠癌、卵巢癌等.在T C中,B R A F突变广泛存在,大约发生在 的P T C和 的A T C中 .B R A FV E突变可能导致T C持续进展,复发、生存率下降等.临床研究显示,B R A FV E突变与淋巴结转移、甲状腺外侵犯、肿瘤大小和疾病向晚期进展之间存在显著相关性,.另外一项研究中,在进行队列和组织学亚型分层后,对B R A FV E突变与P T C的复发率进行了相关性研究,结果提示,P T C中B R A F的基因型通常与侵袭性临床表型有关,且B R A FV E突变可能与肿瘤大小、淋巴结或远处转移有关.此外,多项研究指出,甲状腺细胞的去分化和功 能 基 因 表 达 的 下 降 也 与B R A F突 变 密 切 相关.B R A F突变可能与甲状腺微小乳头状癌(p a p i l l a r yt h y r o i dm i c r o c a r c i n o m a,P TMC)的炎症分子特征有关,在T C GA患者中创建并验证了P TMC炎症患者的分子预测模型,部分分型患者预后很差.针对B R A FV E状态与P TMC颈淋巴结转移的风险间的关系,研究提出P TMC患者应考虑预防性中央区淋巴结清扫,特别是肿瘤大小大于mm、年龄小于 岁、有腺外侵犯和双侧肿瘤浸润的男性患者.然而,在P TMC患者中,B R A FV E突变与预后因素并没有显著关联.为了更好地了解P TMC的手术管理和风险因素,还需要进行长期跟进的多中心临床研究.长期以来一直倡导关注B R A FV E突变的潜在作用.在早期诊断方面,对于难以鉴别良恶性的甲状腺结节来说,B R A FV E检测突变具有很高的阳性预测价值.年美国甲状腺协会针对成人甲状腺结节和分化T C患者的管理指南已将B R A FV E突变状态纳入了持续性/复发性疾病的分层系统中.此外,B R A FV E突变在帮助肿瘤恶性风险评估及临床处理、选择手术方式及切除范围 .I治疗前评估、选择靶向药物等 方面也具有重要意义,聚焦B R A F突变可以帮助临床医师制定更科学的个性化诊疗计划,改善预后.B R A F突变T C靶向治疗研究现状临床上,传统手术、促甲状腺激素(t h y r o i ds t i m u 期耿霖,胡琳斐,阮先辉,等B R A F突变型甲状腺癌靶向治疗耐药的研究进展本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版l a t i n gh o r m o n e,T S H)抑制治疗和 I治疗是T C治疗的常规手段,针对传统手术治疗无法切除的肿瘤患者或肿瘤已发生远处转移的P T C患者,通常选择 I治疗.但对于B R A F突变的部分 晚期患者来 说,B R A FV E激酶介导的代谢途径重塑常常导致P T C对放射性碘治疗原发耐药或反应不佳,同时AT C由于分化差,无法摄碘导致碘治疗无效.应对上述情况,T C的靶向治疗应运而生.研究发现,B R A F抑制剂在临床治疗B R A FV E黑色素瘤患者方面具有一定的临床效果 .在过去几年里,有人提出了基于B R A F抑制剂的疗法来治疗甲状腺癌患者.目前,食品药品监督管理局(F o o da n dD r u gA d m i n i s t r a t i o n,F D A)批准的B R A F抑制剂主要包括索拉非尼、瑞戈非尼、维莫非尼(V e m u r a f e n i b)、达拉非尼和康奈非尼,它们一般针对B R A F相关信号通路发挥作用.例如第一批药物索拉非尼,阻断了几种信号通路,如丝裂原活化蛋白激酶R A S R A F M E K E R K(m i t o g e n a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s e,MA P K)信 号 级联、血管内皮生长因子受体(V E G F R)和血小板衍生生长因子受体(P D G F R).索拉非尼作为一种多激酶抑制剂,可抑制甲状腺肿瘤的生长、进展、转移和血管生成,并抑制肿瘤细胞的抗凋亡机制.曲美替尼联合达拉非尼的临床试验显示,联合用药显著提高了AT C的长期生存率,B R A F联合ME K抑制剂对于这种罕见的侵袭性癌症具有里程碑式的治疗意 义.特 定 的B R A F靶 向 疗 法 改 变 了 各 种B R A F突变癌症的治疗效果,与先前的标准治疗相比,临床治疗效果更好且患者对治疗更耐受.仑伐替尼(L e n v a t i n i b)是一种口服多酪氨酸激酶抑制剂,对血管内皮生长因子受体(V E G F R )具有活性,最近已被F D A批准用于T C的治疗.B R A F突变T C靶向耐药的具体机制及针对性策略尽管靶向治疗药物对于B R A F突变T C治疗效果有一定的改善,使晚期癌症患者生存期延长,但是抑制剂单药应用的耐药性问题不容忽视,导致B R A F靶向耐药的因素可能包括耐药克隆的扩张,内在突变的发生或新的遗传及表观遗传的改变,细胞内相关信号通路激活,免疫逃逸及微环境的改变等.靶向治疗所诱导的抑制性通路的再度活化或旁路的激活以及肿瘤细胞间、肿瘤内的异质性是目前已知导致特异性小分子抑制剂发生肿瘤细胞层面耐受的主要机制 .下面针对B R A F突变T C靶向治疗耐药性相关问题来进一步展开.MA P K信号通路再活化B R A F抑制剂的使用,使E R K/对上游R A S、R A F、ME K及R T K的 负 反 馈 抑 制 解 除,从 而 使MA P K通路重新激活,这是B R A F抑制剂产生适应性耐药的主要原因.阻断MA P K信号通路重新激活的机制研究,对改善T C耐药性具有重要的作用.MA等 报道,抑制S H P 的磷酸化过程可以逆转R T K s激活引起的MA P K/E R K信号通路的重新激活,并提高T C对V e m u r a f e n i b的敏感性,表明S H P 抑制剂联合V e m u r a f e n i b的早期组合策略对T C耐 药 及 耐 药 的 形 成 具 有 潜 在 的 影 响.V e m u r a f e n i b和多靶点酪氨酸激酶抑制剂(普纳替尼)的联合应用显著抑制了B R A FV ET C细胞系的增殖、菌落形 成、入 侵 和 迁 移,并 下 调 了p E R K/ME K和c J UN信 号 通 路,并 增 加 了 凋 亡.联 合 治 疗 对 于B R A FV ET C的 治 疗 效 果 可 能 比 单 剂 抑 制 剂 更好.V e m u r a f e n i b对MA P K负反馈的解除作用激活了磷酸化的E R K/,而V e m u r a f e n i b和选择性ME K/抑制剂A Z D 联合治疗抑制了E R K信号传导,并导致细胞周期停止、细胞生长抑制,联合治疗可能会克服V e m u r a f e n i b的耐药性并增强治疗效果.研究显示,应用B R A F抑制剂可 反馈上调HE R 的转录,MA P K/E R K和P I K/AK T通路被重新激活而导致V e m u r a f e n i b耐药.肽基原酰顺式/反式异构酶(P i n)抑制剂A P I 能够增强m i c r o R NA a从细胞核导出到细胞质的能力,从而促进m i R a p的成熟,下调了HE R,阻止MA P K/E R K和P I K/AK T信号通路的重新激活,提高了B R A F突 变T C细 胞 对V e m u r a f e n i b的 敏 感 性.P i n 抑 制 剂A P I 和B R A F抑 制 剂 联 合 治 疗 为B R A F突变T C单药耐药性问题提供了替代治疗策略.基于B R A F/C R A F二聚化是V e m u r a f e n i b耐 药 的 基 本 机 制,新 发 现 的 泛R A F抑 制 剂L Y (O b a t o c l a x)能够通过诱导线粒体膜电位的丧失、线粒体呼吸功能障碍、细胞糖酵解的减少、自噬机制、溶酶体的中和以及凋亡来发挥其抗癌活性克服V e m u r a f e n i b耐药性.该研究为V e m u r a f e n i b和O b a t o c l a x联合治疗放射性碘难治性D T C提供依据.第一代R A F抑制剂通过促进R A F二聚体的形成和活化再次激活下游E R K信号通路,是其产生耐药性和限制单药疗效的主要原因.近年来,新一代R A F抑制剂(如 C I N抑制剂)逐渐被开发和验证,其可以通过不同的变构作用抑制第一代抑制剂引起西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版的R A F二 聚 化 的 问 题,从 而 克 服 耐 药 性,为B R A F突变T C的治疗提供了新的选择.保护性自噬自噬是一种分解代谢过程,在真核细胞中普遍存在,它通过降解蛋白质和细胞器提供能量来支持新陈代谢和存活,并维持细胞稳态 .越来越多的证据表明,自噬与多种肿瘤的适应性耐药性有关.据报道,自噬水平较高的慢性淋巴细胞白血病患者在接受伊马替尼治疗后与自噬水平较低的患者相比,疗效不佳,患者生存时间更短.多项研究表明,保护性细胞自 噬 与T C B R A F靶 向 治 疗 耐 药 性 密 切 相 关.V e m u r a f e n i b治疗促进人自噬相关蛋白AT G 的表达,增加了T C细胞中的自噬体形成,从而增强自噬过程,影 响V e m u r a f e n i b的 抗 肿 瘤 作 用.V e m u r a f e n i b联合自噬抑制剂羟氯喹治疗显著抑制了异种移植模型中的甲状腺肿瘤生长.另一项研究表明,V e m u r a f e n i b耐 药 细 胞 中 高 迁 移 率 族 蛋 白B(HMG B)被诱导高表达,其导致L C,B e c l i n 表达增加,诱 导 的 自 噬 减 弱 了T C细 胞 系 对V e m u r a f e n i b的敏感性.HMG B 的抑制剂 MA通过阻断自噬途径,抵消了耐药细胞系对V e m u r a f e n i b的耐药性.研究表明,V e m u r a f e n i b诱导的自噬与MA P K信号通路无关,V e m u r a f e n i b诱导自噬时,内质网应激反应被高度激活,突变型B R A F可与内质网蛋白G R P 结合,而B R A F抑制剂可促进突变型B R A F与G R P 的进一步结合,内质网应激反应的抑制性药物可逆转V e m u r a f e n i b诱导的自噬.需要进一步验证其与B R A F抑制剂联合应用的治疗效果.氧化应激(o x i d a t i v e s t r e s s)途径甲状腺是一个需要合成甲状腺激素的器官,这个过程不可避免地会产生大量的活性氧自由基.一些研究表明,甲状腺组织的氧化剂水平高于正常组织.甲状腺中活性氧的生产主要来自氧化酶和线粒体,高水平的氧化应激可能导致D NA损伤、细胞周期紊乱和凋亡逃逸等,从而导致靶向治疗耐药性 .其中氧化还原因子 是防止细胞被高浓度活性氧破坏的经典氧化还原因子.研究表明,氧化还原因子 抑制剂和B R A F抑制剂的联合治疗可以使P T C对V e m u r a f e n i b更敏感,并通过进一步抑制MA P K通路和激活 过 度 自 噬 和 相 关 衰 老 过 程 来 增 强V e m u r a f e n i b的抗肿瘤作用.另外,对T C的研究发现,维生素C通过活性氧(R O S)依赖机制抑制MA P K/E R K和P I K/AK T途径来杀死T C细胞,并表明维生素C的药物浓度在T C治疗中具有潜在的临床用途.另外有研究表明,HE R 异二聚物化和受体磷酸化激活下游MA P K和P I K/AK T途径,导致对V e m u r a f e n i b产生耐药性.双硫仑/铜(D S F/C u)通过R O S依 赖 的 氧 化 应 激 途 径 调 节 方 式,抑 制MA P K/E R K和P I K/AK T通 路,使B R A F突 变T C细胞对V e m u r a f e n i b敏感,暗示了D S F/C u依赖氧化应激途径在癌症治疗中的潜在价值,而且还为B R A F突变T C提供了一种新的治疗策略.免疫逃逸已有许多研究阐明肿瘤细胞相关的各种免疫逃逸机制,即通过操纵宿主的免疫系统和免疫微环境,包括上调免疫抑制分子、下调抗原分子及抑制细胞群的招募等方式,这使肿瘤细胞避免被免疫细胞识别和消除.B R A F和ME K抑制剂可以导致T细胞的肿瘤内浸润.研究表明,在MA P K通路抑制剂治疗后,刺激T细胞受体导致肿瘤细胞避免了被识别和清除.例如,ME K抑制剂使黑色素细胞衍生抗原的表达增加,T细胞的增殖减少,干扰素I F N 分泌减少,肿瘤细胞与M 样巨噬细胞之间相互作用减少等,触发免疫逃逸机制,产生耐药性.B R A F抑制剂治疗后可能直接或通过肿瘤细胞间接影响免疫系统的功能,导致肿瘤细胞逃脱免疫监测 ,从而引发耐药.这可能包括降低T细胞的活性或改变肿瘤微环境,从而减弱免疫系统对肿瘤细胞的反应.在甲状腺未分化癌的研究中,乐伐单药治疗增加了肿瘤浸润巨噬细胞、C D T细胞、调节性T细胞,最明显的是多形核骨髓衍生抑制细胞,这可能是产生耐药性的潜在因素.而乐伐替尼和抗P D 组合治疗减少了多形核骨髓衍生抑制细胞,显著改善了乐伐替尼的抗肿瘤效果.研究证明,V e m u r a f e n i b治疗经由B R A F 趋化因子受体髓细胞衍生抑制细胞轴导致耐药,髓细胞衍生抑制细胞作为主要驱动因素被招募到免疫微环境中,提高免疫浸润,驱动免疫抑制.提出晚期P T C患者使用C X C类趋化因子抑制剂与B R A F抑制剂联合疗法,改善了B R A F抑制剂的治疗效果.其他B R A F抑制剂耐药性的产生,还有很多其他方面的因素,如代谢、衰老及表观遗传机制等.B R A F突变肿瘤具有特定的代谢基因特征,相关的代谢产物也可以作为信号转导分子,通过直接干预、转录调控、蛋白质结合等多种方式,直接影响肿瘤信号通路的作用,靶 向 相 关 代 谢 正 在 成 为 癌 症 治 疗 的 有 效 方期耿霖,胡琳斐,阮先辉,等B R A F突变型甲状腺癌靶向治疗耐药的研究进展本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版法 .缺氧诱导因子(H i f )在B R A F突变肿瘤中过度表达,协调肿瘤代谢过程.H i f 与c M y c同时影响糖酵解过程以及抑制线粒体代谢,并在代谢重编程中发挥关键作用,影响B R A F靶向药物敏感性.双氯芬酸作为一种非甾体抗炎药,能够抑制肿瘤细胞的糖酵解代谢过程,其与B R A F抑制剂联合应用,对P T C和AT C均起到更好的治疗作用.众所周知,T S H刺激T C的生长和发展,血清T S H升高与T C发病率和复发率升高有关.T S H升高可能与预防癌基因诱导的衰老(o n c o g e n e i n d u c e ds e n e s c e n c e,O I S)有关.AT C细胞中T P 功能的失活使O I S受到抑制,可以促进B R A F突变AT C的肿瘤进展.同时,T P 功能的失活,可激活P I K/AK T信号,从而对B R A F抑制剂产生耐药性.P I K抑制剂L Y 联合V e m u r a f e n i b治疗,同时靶向MA P K和P I K/AK T途径,对AT C提供了更好的治疗效果.染色质的表观遗传促进修饰是调节基因表达的主要机制.研究通过整合分析染色质免疫共沉淀测序和基因表达微阵列数据,发现B R A F突变可诱导组蛋白H K m e 水平的增加,影响MA P K信号的下游关键效应器c m y c基因表达,从而影响耐药.干预组蛋白修饰可以影响MA P K信号通路.利用组蛋白脱乙酰酶抑制剂联合B R A F抑制剂的治疗,有助于解决B R A F单药治疗的耐药问题.解决治疗耐药性的展望总的来说,治疗耐药性仍然是限制B R A F靶向治疗的主要因素,开发针对B R A F耐药性的有效策略是该领域最关键的需求.越来越多的耐药机制被相继挖掘,也有大量新药和新策略正在进入临床试验阶段.此外,在从细胞毒疗法向免疫疗法转变的时代,人们也在努力进一步阐释针对E R K抑制方案对肿瘤免疫微环境的影响,并确定MA P K抑制与抗P D /P D L 疗法相结合的价值.但是,这些治疗方案和生物标志物方法在选择最有可能获益的患者方面的最佳应用前景仍尚未确定.针对B R A F突变甲状腺肿瘤疗法的成功开发,是科研人员、制药公司和以学术为重点的临床转化研究人员通力合作的结果,需要继续加强这种合作关系,以促进B R A F相关治疗发展,应用于临床,进一步使广大患者受益.参考文献:KO NDOT,E Z Z A TS,A S ASL P a t h oge n e t i cm e c h a n i s m s i 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