利伐沙班的合成工艺改进.pdf

第 1 期2024 年 2 月现代盐化工专论与综述No.1Feb.,2024利伐沙班的合成工艺改进张新民,朱颖熹,王朝磊,杨为为(湖南千金湘江药业股份有限公司,湖南株洲 412011)作者简介:张新民,男,湖南株洲人,工程师,学士,主要研究方向为化学药品合成。摘要:寻求工业化生产利伐沙班原料药的合成方法,以 4(4 氨基苯基)3吗茚酮和(S)N缩水甘油邻苯二甲酰亚胺为起始原料,经开环反应、与 N,N 二羰基咪唑加成、在甲胺水溶液中胺解、最后与5 氯 2 酰氯噻吩加成得到利伐沙班粗品;后经冰乙酸一水重结晶、微粉化得到目标化合物。该路线操作简单,条件温和,生产成本低,适合工业化大规模生产。关键词:利伐沙班;抗凝血药;合成;工艺研究;原料药 利伐沙班(Rivaroxaban)由拜耳和强生公司联合开发,是全球第一个口服的 Xa 因子抑制剂,主要用于血栓疾病的预防治疗,特别是预防髋关节和膝关节置换手术后患者深静脉血栓(DVT)和肺血栓(PE)的形成1。该药自2008 年10 月在加拿大和欧盟批准上市,2009 年6 月批准在中国上市,商品名为拜瑞妥(Xarelto)2。目前利伐沙班的合成路线较多,均存在反应条件苛刻,操作繁琐,成本较高等缺点。为了避免这些缺点,寻求一种能工业化生产原料药的方法,本文以4(4 氨基苯基)3吗茚酮 1 和(S)N缩水甘油邻苯二甲酰亚胺 2 为起始原料,经开环反应得到中间体 3;与 N,N 二羰基咪唑加成,得到中间体 4;在甲胺水溶液中胺解得到中间体 5;最后与 5氯2酰氯噻吩 6 加成得到利伐沙班粗品;后经冰乙酸 水重结晶、微粉化得到目标化合物,如图 1 所示。图 1 利伐沙班的合成路线1 实验部分1.1 仪器与试剂实验仪器:核磁共振仪(BRUKER AVANCE 400,400 MHz)、质谱仪(AB Sciex)、数字熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)。起始原料均为市售化工产品,其余试剂均为市售分析纯或化学纯产品。1.2 合成实验1.2.1(R)2(2 羟基 3(4(3氧代吗啉)苯基)氨基)丙基)异吲哚 1,3 二酮(化合物 3)的制备 在洁净干燥的 200 L 反应罐中搅拌下依次加入4.50 kg 化合物1、5.22 kg 化合物2、34.7 kg 无水乙醇、44.0 kg 饮用水,反应液加热升温至 55 65 反应7.5 h,直至反应完全。降温至 010 析晶 2.5 h,放料离心至无液滴流出。物料置于真空干燥箱中,于温度8095,真空度-0.07-0.10 MPa 下干燥2 h 得白色固体7.10 kg,收率 73%。M.p.210.3211.2.1H NMR(400 MHz,DMSOd6):7.85(m,4 H),7.02(d,J=8.8 Hz,2 H),6.61(d,J=8.8 Hz,2 H),5.67(t,J=5.8 Hz,1 H),5.17(d,J=5.2 Hz,1 H),4.13(S,2 H),4.00(m,1 H),3.93(m,2 H),3.68(m,2 H),3.60(m,2 H),3.17(m,1 H),3.02(m,1 H)。1.2.2(S)2(2氧代 3(4(3氧代吗啉)苯基)噁唑烷基5基)甲基)异吲哚1,3二酮(化合物 4)的制备 在洁净干燥的200 L 反应罐中搅拌下依次加入7.10 kg中间体 3、N,N 羰基二咪唑 4.10 kg、甲苯 51.8 kg,反应液加热升温回流反应 1.5 h,直至反应完全。降温至5565,加入无水乙醇 9.5 kg,控制温度 5565 保温析晶 3060 min,降温至 010 保温析晶 1.52.5 h。放料离心至无液滴流出。物料置于真空干燥箱中,控 制 干 燥 温 度 60 80,真 空 度-0.07-0.10 MPa 下干燥 1.01.5 h 得白色固体 6.55 kg,收4第 1 期2024 年 2 月现代盐化工Modern Salt and Chemical IndustryNo.1Feb.,2024率 93.5%。M.p:215.3216.9.1H NMR(400 MHz,DMSOd6):7.95 7.81(m,4 H),7.53(d,J=9.0 Hz,2 H),7.41(d,J=9.0 Hz,2 H),4.95(m,1 H),4.23(d,J=9.1 Hz,1 H),4.19(s,2 H),4.063.86(m,5 H),3.753.67(m,2 H)。1.2.3(S)4(4(5(甲氨基)2氧代咪唑烷3 基)苯基)吗啉 3 酮(化合物 5)的制备 在洁净干燥的 200 L 反应罐中搅拌下依次加入6.55 kg 化合物 4、无水乙醇 38.8 kg、40%甲胺水溶液5.32 kg,反应液加热升温至 5565 反应 2 h。降温至 50 60 滴加盐酸溶液(盐酸 6.28 kg+饮用水5.0 kg),加毕,5060 保温反应 3060 min,降温至1525 保温 1.52.5 h。放料离心至无液滴流出。物料置于真空干燥箱中,控制温度 6080,真空度-0.07-0.10 MPa 下干燥 1.0 1.5 h 得白色固体4.36 kg,收率 87.2%。M.p.269 271,1H NMR(DMSOd6,400 MHz):7.59(2 H,d,J=8.88 Hz),7.40(2 H,d,J=8.85 Hz),4.714.48(1 H,m),4.19(2 H,S),4.08(1 H,t,J=8.87 Hz),3.97(2 H,dd,J=4.50 and 5.49 Hz),3.89(1 H,dd,J=6.51 Hz),3.71(2 H,dd,J=4.62 and 5.49 Hz),2.84(2 H,m)。1.2.4 5 氯 2 酰氯噻吩(化合物 6)的制备在洁净干燥的 50 L 玻璃反应釜中搅拌下依次加入 5 氯噻吩 2羧酸 2.91 kg、甲苯 8.25 kg,反应液加热升温至 7580,滴加氯化亚砜 2.58 kg,滴毕,保温 3040 min,至无气体产生。降温,旋转蒸发仪保持温度 5565、真空度-0.085-0.100 MPa 减压浓缩直至连续 10 min 无溶剂蒸出,降温至 2035,将反应釜中物料放入单口瓶中,得化合物 6 甲苯液。1.2.5 利伐沙班粗品制备在洁净干燥的 200 L 反应罐中搅拌下依次加入4.36 kg 中间体5、丙酮8.7 kg、饮用水26.3 kg、三乙胺3.34 kg,反应液降温至 812,滴加化合物 6 的甲苯液 4.32 kg。滴加完毕,保温反应 510 min。然后升温至 48 52,向反应液中加入丙酮 16.8 kg,48 52 保温反应 3040 min。降温至 1525 保温析晶 1.52.5 h,放料离心至无液滴流出。物料置于真空干燥箱中,控制温度 60 80,真空度-0.07-0.10 MPa 下干燥1.01.5 h 得利伐沙班粗品5.39 kg。1.2.6 利伐沙班原料药的精制在洁净干燥的 200 L 反应罐中搅拌下依次加入利伐沙班粗品 5.39 kg、冰乙酸 56.7 kg,加入针用活性炭0.486 kg,反应液加热升温至 9095 至完全溶解,氮气压滤除去活性炭,滴加纯化水 54.0 kg,然后降温至1525 保温析晶 1.52.5 h。放料离心至无液滴流出。物料置于真空干燥箱中,控制温度 6080,真空度-0.07-0.10 MPa 下干燥 4.04.5 h。将所得物料在压缩空气的压力 0.400.80 MPa 下进行微粉化,得利伐沙班原料药。M.p.230.0 232.9.1H NMR(400 MHz,DMSOd6):8.98(t,J=5.8 Hz,1 H),7.69(d,J=4.1 Hz,1 H),7.56(d,J=8.8 Hz,2 H),7.40(d,J=8.8 Hz,2 H),7.19(d,J=4.1 Hz,1 H),4.84(m,1 H),4.19(m,3 H),3.97(t,J=5.2 Hz,2 H),3.85(m,1 H),3.71(t,J=5.2 Hz,2 H),3.61(t,J=5.6 Hz,2 H).ESIMS(m/z):436.0M+H+。2 讨论利伐沙班原料药的合成路线主要有:(1)以 5氯噻吩 2 羧酸为原料,与(S)3 氨基 1,2 丙二醇加成,溴化后与 4(4 氨基苯基)3吗茚酮加成制得,该方法所用原料(2S)3氨基1,2醇 丙烷盐酸盐供应商少,价格昂贵,不适合大规模生产3。(2)以4(4 氨基苯基)3吗啉为原料,与环氧氯丙烷加成,再与 5氯噻吩2羧酸加成开环后制得,不适合进行扩大生产4。(3)以 2 苯氨基乙醇为原料,经 7步得到利伐沙班,该方法路线长,还涉及高温高压反应,危险性大,也不适合扩大生产5。因此本文选择上述方法,所需原料易得,反应条件温和,适合工业化生产。3 结语开发了一条工业化生产利伐沙班原料药的合成方法,与其他方法相比,具有明显的优点,该路线工艺原材料易得,操作简便,无特殊三废处理负担,工艺稳定可靠,重现性好,收率稳定,产品质量稳定可控,适合工业化大规模生产。参考文献:1 柯永胜.新型抗凝药物直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班J.中国临床药理学与治疗学,2009,14(4):361 367.2 徐佳骏,黄赛杰,苏克剑.新型口服抗凝药利伐沙班J.医药导报,2009,28(11):1474 1476.3 潘立立,尹洪海,张琨皓,等.利伐沙班D4 的合成工艺研究J.华西药学杂志,2021,36(4):371 374.4 董卫朋.利伐沙班的工业化合成路径及其衍生物的合成和生物活性研究D.杭州:浙江理工大学,2016.5 戴川,赵圣轩,林世博,等.利伐沙班工业化生产合成路线分析J.中国药业,2015,24(21):4 8.5