卡托普利片工艺放大关键质量属性关键工艺参数模板.doc
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1、摘 要QbD是质量源于设计(Quality by Design)简称,是一个科学、基于风险、全方面和优异药品开发方法,强调经过对产品属性和生产工艺了解,经过设计和控制来确保产品质量属性。本文利用QbD理念,以某生产企业为例,具体叙述了QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中应用及作用。首先,依据产品目标特征,确定了卡托普利片关键质量属性,为标示量、溶出度、卡托普利二硫化物、含量均匀度、硬度、脆碎度;其次,针对该部分关键质量属性及空白颗粒法工艺放大工艺和过程进行分析、了解,并应用风险评定,确定了工艺放大关键工艺参数,为颗粒水分、制粒参数、整粒参数、混合参数;第三,经过风险评定、试验设计、过程分析等
2、技术手段和方法及现有知识,具体说明了关键质量属性及关键工艺参数间函数关系,进而确定了卡托普利片空白颗粒法工艺放大设计空间和控制策略。最终,在设计空间内进行生产操作,关键质量属性指标均控制在内控标准范围内,经统计产品一次合格率等指标,确定利用QbD能够改善和确保卡托普利片空白颗粒法工艺放大效益及最终产品质量。关键词: QbD;卡托普利片;工艺放大;关键质量属性;关键工艺参数Application of QbD inthe ProcessScale Up of the Blank GranulationMethod in Captopril Tablet Manufacturing to Enha
3、nce and Ensure the Improvement of Efficiency and Final Product Quality AbstractQbD, the abbreviattion for Quality by Design, is a scientific, risk-based holistic and proactive approach to pharmaceutical product development, which emphasizes on the understanding of product attributes and process cont
4、rol, and ensuring the quality attributes of a product through design and control.This thesis, withthe manufacturing of captopril tablet as an exmaple, illustrated the application and beneficial effect of QbD in the scale-up of the blank granulation process.First, based on the target product profile,
5、 the Critical Quality Attributes of captopril tablet were confirmed, i.e., dissolution, captopril disulfide, content uniformity, strength, and friability.Second, through the analysis and understanding of the Critical Quality Attributes and the process for the scale-up of the blank granulation method
6、, the Critical Process Parameters for thescale-up of the blank granulation process of captopril were identified, i.e., moisturecontent of particles, and the prameters of granulation and final mix. Third,through applyingrisk evaluation, DOE, and PAT technologies and methods, andother availableknowled
7、ge and information, the function of the Critical Quality Attributes andthe CritialProcess Parameters was derived. In turn, the design space of the scale-up ofblank granulation process was determined. Lastly, the manufacturing of the product was conducted within the design space. Accordingto the stat
8、istics of first time pass rate, allCritical Quality Attributeswere within the internal control specifications, demonstratingthe improvement of the scale-up efficiency and theensurence of the final productquality.Key Words: QbD,Captopril Tablets,Process Scale-up,Critical Product Attributes, Critical
9、Process Parameters目 录第一章 序言11.1 背景介绍11.2 选题理由2第二章 QbD32.1 QbD概念32.2 QbD缘起32.3 QbD关键内容、基础方法和工具52.4 QbD实施优点92.5 QbD作用122.6 QbD实施困难和挑战13第三章 产品目标特征及产品介绍143.1产品介绍143.2目标产品特征143.3中国生产现实状况153.4卡托普利片中国药典标准介绍17第四章 空白颗粒法及工艺放大214.1空白颗粒法214.2放大214.3工艺放大214.4现行药品研发过程22第五章 QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中应用255.1概述255.2关键质量属性确
10、实定265.3关键工艺参数分析285.4关键工艺参数确实定335.5设计空间及控制策略建立355.6工艺放大工艺步骤简图375.7工艺放大工艺处方385.8工艺放大其它信息385.9工艺放大批量化生产确实定405.10应用QbD对工艺放大效益及最终产品质量影响47第六章 讨论526.1 关键质量属性和关键工艺参数关系52结论55参考文件56附录57致谢59第一章 序言1.1背景介绍QbD,即质量源于设计,是Quality by Design缩写。QbD是多年来美国FDA(食品和药品管理局)、欧盟EMA(欧洲药品评价局)、ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议组织)关键推介新概念,是药品质量监
11、管新风向标,同时也成为现在国际药品管理关键思绪。伴随监管部门推介,其应用已较为广泛。卡托普利片,一个常见抗高血压药品。在中国,该产品实施中国药典(简称中国药典)标准。中国药典标准标准上每五年修订一次。在中国药典标准自升级换版为过程中,部分企业原生产工艺(多采取湿法制粒)生产卡托普利片不能符合中国药典标准要求,关键表现为溶出度不合格,从另一个侧面也表明,大多数中国企业对卡托普利片产品属性、性质了解和掌握不够,认为单纯经过检验达成中国药典标准就是质量合格了,而没有进行深一层次仔细研究。为处理该问题,需要进行工艺改善,重新进行工艺处方设计。通常情况下,进行工艺改善或工艺处方设计,先从试验室小试开始,
12、设计工艺处方,优化选择,探索确定适宜工艺处方,再深入进行完善确定,依据稳定性考察数据提供改善后工艺处方。依据ICH Q8叙述:药品开发目标在于设计符合质量要求产品及符合反复生产模式制造工艺。在药品开发和研究过程中所取得信息和知识将为建立质量标准和生产控制提供科学依据【1】。依据小试确定工艺处方,进行工艺放大,是实现批量化生产中较为关键一个步骤。多数情况下,会选择首优异行中试。中试条件,应尽可能和批量化生产条件,如工艺步骤保持一致,生产设备工作原理尽可能相同或相同,规格型号可小于正常生产设备,据此在中试条件下,优化并验证相关工艺参数,确定关键工艺参数,为下一步批量化生产积累详实数据资料,即为批量
13、化生产工艺验证提供第一手资料。同时,在批量化生产过程中,为深入缩短市场供给周期、降低生产运行成本、提升产品竞争优势,会结合生产设备能力、生产工艺特点,对产品进行工艺方法,多表现在批量再扩大。1.2选题理由现在,中国制药界质量观正主动地由“质量源于检测”向“质量源于生产”转变,而国际上已开始“质量源于生产”向“质量源于设计”前进。其间差距可想而知。对于QbD,在推广早期,即研讨阶段,大多数中国药品生产企业普遍持有抵触、怀疑和消极态度,所以,也就造成这么一个局面:持观望等候态度比较多,而付诸实践探索比较少。但伴随QbD推广,尤其是国际上部分生产企业成功实施应用QbD、中国实践探索应用QbD案例,
14、给大家建立了楷模。依据个人工作经验,工艺放大,是生产中最轻易出现问题一个过程,不管是新产品,还是已经生产多年老产品。所以,怎样顺利实现工艺放大,是每一家生产企业面临一个课题。若能够顺利实现工艺放大,将会达成事半功倍效果。依据QbD概念,药品从研发开始就要考虑最终产品质量,在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面全部要进行深入研究,积累翔实数据,在透彻了解基础上,确定最好产品配方和生产工艺。若能够将该理念在工艺放大过程中应用,是否能够起到主动作用,即能否起到改善和确保产品质量、提升产品效益作用?同时,经过在工艺放大过程中应用QbD,期望也能够在QbD推广道路上尽到一份微薄力量,
15、为QbD推广应用提供一份参考和借鉴。本文经过相关资料搜集、数据分析及现场调研,以某药品生产企业生产25mg卡托普利片为例,对工艺放大中批量确实定、设备选择、关键工艺参数确实定等进行具体叙述。利用对比法、排除法、类比法、归纳法、因果法等深入研究QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中应用,对改善和确保产品质量、提升产品效益起到怎样作用。第二章 QbD2.1 QbD概念QbD,质量源于设计(Quality by Design),强调经过设计来提升产品质量。其关键为“药品质量不是检验出来,而是设计出来”。 在ICH Q8附录中,相关质量源于设计(Quality by Design)概念叙述以下:QbD
16、是一个基于科学和质量风险管理药品研发系统方法,它以预期目标为开端,强调对产品和工艺了解及过程控制2。依据QbD概念,药品从研发开始就要考虑最终产品质量,在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面全部要进行深入研究,积累翔实数据,在透彻了解基础上,确定最好产品配方和生产工艺。QbD是基于对产品和工艺了解基础,在符合药品监管法规要求下,生产出符合质量要求产品。实现了法律法规和产品工艺紧密结合,更正确地说是药监科学和工程结合。2.2 QbD缘起QbD是多年来美国FDA、欧盟EMA、ICH关键推介新概念,是药品质量监管新风向标,同时也成为现在国际药品管理关键思绪。QbD理念贯穿于药品整
17、个生命周期全过程及其生产工艺各方面。QbD理念推出,表明了质量控制从赖于检验到寓于制造再到源于设计进化和升华。即使现在医药工业界广泛探讨QbD实用价值且部分企业已经开始将QbD应用于医药工业步骤当中, 其实QbD并非是医药工业界首创实施, QbD早在半导体行业已成功应用多年,正是因为QbD有着此成功经历,才使医药工业界对它前景普遍看好。推进QbD开始在医药工业界施行能够说是因为埋怨,这埋怨起源于医药工业界人士、药品监管审批人员同时也包含患者。医药工业界人士埋怨多认为,监管太严,审查手续过于严格,哪怕是一点点变更,也均需要重新申报,使企业在生产过程中没有丝毫灵活性;药品监管审批人员埋怨因为药品监
18、管当局人力资源有限,同时还必需兼顾cGMP认证现场检验和突发事件处理,所以药品监管审批人员数量就愈加有限,面对大量药品制造商提交文件资料,更是力不从心。于是,她们在埋怨说这一切是不是过于严格和死板;同时,伴随社会进步,科技发展,大家越来越需要应用更多药品来诊疗种类繁多疾病。假如是因为审评速度过慢,而影响到患者生命健康,那么,一样会招致患者和社会埋怨。其次,社会大众全部期望药品价格能够下降,自然对仿制药审评同意也是倍加关注。怎样协调各方面之间利益和矛盾,怎样能够实现药品监管人员、医药工业界人士和患者三方共赢,必需进行改革,引入新理念,那就是QbD。,美国医药工业界埋怨最终促成了FDA监管变革,考
19、虑激励企业自理自治,多点弹性监管,但要求企业拿出有自管自治能力证实,比如,是否真正了解自己生产工艺和步骤。事实证实,这个当初“科学具体描述生产工艺步骤”要求直接促成了QbD发展雏形。,美国医药工业界开始谈论QbD。,QbD在美国正式开启。自7月开始,FDA共招募了9个企业11个项目进行QbD注册申报试点。在FDA试点项目里,辉瑞、默克和礼来等国际大企业开始了她们利用QbD进行研究探索。中国国家食品药品监督管理局公布药品注册新思绪表明,在“严”、“新”、“好”总标准下,着力推出QbD新理念。FDA认为,QbD是cGMP基础组成部分,是科学、基于风险、全方面主动一个方法和理念。从产品概念到工业化均
20、精心合理设计,对产品属性、生产工艺和产品性能之间关系均透彻了解。依据ICH相关药品研发质量指南(Q8),QbD是一个基于科学和质量风险管理药品研发系统方法,它以预期目标为开端,强调对产品和工艺了解。在QbD方法中,产品设计目标是符合患者需要,工艺设计目标是连续生产出符合关键质量特征产品,了解起始原料和工艺参数对产品质量影响,确定工艺改变关键起源并能进行控制。在对产品属性、生产工艺和产品性能之间关系透彻了解基础上,加之风险评定基础上科学依据,所确定影响产品关键质量属性工艺参数能够是一个范围,也就是“设计空间”概念。设计空间是指一个能够生产出符合质量要求参数空间,这个空间是经过对知识空间风险分析和
21、试验设计而取得。在ICH Q8附录中,相关设计空间(Design Space)概念叙述以下:设计空间是指已经被证实有质量保障作用物料变量和工艺参数多维组合和交互作用。在设计空间内运行不被认为是变更。超出设计空间会被认为是变更,而且,通常会需要开启同意后变更程序。申请者提出设计空间,监管部门评定同意3。简单点讲,设计空间就是多种影响质量关键原因和参数范围组合,由此可知设计空间对于质量控制关键性。相对而言,在QbD中,设计空间是一个很关键概念。设计空间好处于于提供更大操作范围,而且,生产制造商可将设计空间具体研究信息和监管部门分享,经评定和同意后,在生产过程中,可在已同意设计空间内灵活操作,不需要
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