注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠说明指导书特治星.doc

注射用哌拉西林钠/她唑巴坦钠说明书【药品名称】 通用名：注射用哌拉西林钠/她唑巴坦钠英文名：PiperacillinSodiumandTazobactamSodiumforInjection汉语拼音：ZhusheyongPailaxilinna/Sanzuobatanna商品名：特治星(Tazocin)【成份】 本品关键成份为哌拉西林和她唑巴坦。哌拉西林钠是右旋-氨苄青霉素衍生物。哌拉西林化学名称是：（2S，5R，6R)-6(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基-3,3-二甲基-7-氧-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-羧酸盐。分子式:C23H26N5NaO7S分子量:539.54Cas No：59703-84-3 她唑巴坦钠是青霉素基核衍生物，她唑巴坦化学属性是一个磺基青霉素酸，其化学名称是：2S-（2,2,5）-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3,-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环（3，2，0）-庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化钠。分子式:C10H11N4NaO5S分子量:332.28Cas No：89785-84-2【性状】 本品为白色至类白色疏松块状物或粉末。【适应症】 哌拉西林/三唑巴坦适适用于诊疗下列由已检出或疑为敏感细菌所致全身和/或局部细菌感染。1.下呼吸道感染。2.泌尿道感染(混合感染或单一细菌感染)3.腹腔内感染。4.皮肤及软组织感染。5.细菌性败血症。6.妇科感染。7.和氨基糖苷类药品联适用于患中性粒细胞降低症病人细菌感染。8.骨和关节感染。9.多个细菌混合感染；哌拉西林/三唑巴坦适适用于诊疗多个细菌混合感染，包含怀疑感染部位(腹腔内、皮肤和软组织、上下呼吸道、妇科)存在需氧菌和厌氧菌感染。尽管哌拉西林/三唑巴坦仅适适用于上述情况，但因为哌拉西林/三唑巴坦药品中有哌拉西林成份，所以对于诊疗由哌拉西林敏感细菌所致感染仍是经受得起检验。所以，诊疗由对哌拉西林敏感细菌和对哌拉西林/三唑巴坦敏感产-内酰胺酶细菌所致混合感染没有必需增加使用另一个抗生素。在诊疗前应进行合适细菌培养和做药敏试验，方便确定引发感染微生物，而且确定致病菌对哌拉西林/三唑巴坦敏感程度。基于哌拉西林/三唑巴坦对如前面所罗列革兰阳性和阴性、需氧和厌氧细菌含有广谱抗菌活性，所以，将其用于诊疗混合感染和在药敏试验结果还未报出时进行经验性诊疗均十分见效。然而，即使在药敏试验结果报出之前，能够使用哌拉西林/三唑巴坦进行诊疗，但一旦取得药敏结果或诊疗无临床反应时，仍需要修正诊疗方案。严重感染时，可在药敏试验结果报出之前开始使用哌拉西林/三唑巴坦作经验性诊疗。哌拉西林/三唑巴坦和氨基糖苷类抗生素联合诊疗绿脓杆菌一些菌株感染有协同作用。尤其是在病人宿主防御系统受损情况下，联适用药诊疗是成功。两种药品均应使用全诊疗剂量。一旦细菌培养和药敏试验结果报出，应调整抗生素诊疗。在诊疗中性粒细胞降低症病人时，应使用全剂量哌拉西林/三唑巴坦和某一个氨基糖苷类抗生素，对于钾贮备低下病人要警惕可能出现低钾血症，在这类病人应定时测定电解质水平。【规格】 4.5g(哌拉西林4.0g和三唑巴坦0.5g)【使用方法用量】 剂量本品必需缓慢静脉滴注给药(给药时间20-30分钟以上)或缓慢静脉注射(最少3-5分钟以上)。成人和12岁及12岁以上青少年肾功效正常成人和青少年常见剂量为每8小时给4.5g哌拉西林/三唑巴坦。每日用药总剂量依据感染严重程度和部位增减，剂量范围可每6小时，8小时或12小时一次，从一次2.25g哌拉西林/三唑巴坦至4.5g哌拉西林/三唑巴坦。肾功效不全在肾功效不全和血液透析病人，静脉用剂量和给药间隔时间应依据实际肾功效受损程度调整，患者肾功效不全患者使用本品每日推荐剂量以下:成人肾功效受损时静脉用剂量表内生肌酐清除率(ml/min)哌拉西林/三唑巴坦推荐使用剂量40无须调整20-4012g/1.5g/日分次用药，4g/500mg/次，q.8.H208g/1g/日分次用药，4g/500mg/次，q.12.H对于血液透析病人，哌拉西林/她唑巴坦最大日剂量是8g/1g/日。另外，因为血液透析在4小时内排出30%50%哌拉西林，每次透析后，可追加使用2g/250mg哌拉西林/她唑巴坦一次，另外，对肾功效衰竭和肝功效不全病人，测定其哌拉西林/她唑巴坦血清浓度可提供调整剂量另外指导。疗程用哌拉西林/她唑巴坦诊疗急性感染，最少应用5天，而且在临床症状缓解或发烧者体温恢复正常后继续使用48小时。使用前稀释和配置溶液方法：每瓶药品需加入稀释剂容量以下表所表示，请使用下面罗列相容稀释液稀释，摇动直至药品溶解。药品规格(哌拉西林/三唑巴坦)加入瓶中稀释液体积2.25g10ml4.50g20ml可用于配制溶液相容稀释剂：注射用0.9%氯化钠注射用无菌水含苯甲醇抑菌抑菌注射用水含对羟基苯甲酸酯类抑菌注射用水抑菌盐水/苯甲醇抑菌盐水/尼泊金酯类稀释液可用注射器抽出，如按正确稀释方法稀释，注射器所抽出全部溶液将提供标示量所表示哌拉西林/她唑巴坦。上述稀释液可用下列相容静脉用药稀释液某一个深入稀释至要求使用容量(如50mL-150mL)：相容静脉用药稀释剂注射用0.9%氯化钠注射用无菌水5%葡萄糖6%右旋糖酐盐水提议使用灭菌注射用水每次最大推荐剂量为50mL配制溶液贮藏和稳定性特治星在稀释或配制溶液后，如在室温下保留，应在二十四小时内使用；如冷藏保留(2-8)应在48小时内使用，不用稀释液应该废弃。特治星和含乳酸盐林格式注射液不相容。药剂学配伍禁忌因为哌拉西林/她唑巴坦和其它药品配伍问题未明确，不应将哌拉西林/她唑巴坦和其它药品混合于同一注射器或同一静脉输液瓶中，每当哌拉西林/她唑巴坦和另一个抗生素（如 ：氨基糖苷类药品）适用时，必需分别给药。哌拉西林/她唑巴坦在体外可造成氨基糖苷类药品大量失活。因为化学不稳定性，哌拉西林/她唑巴坦不得注入仅含碳酸氢钠溶液中使用。哌拉西林/她唑巴坦不得加入血浆制品或白蛋白水解产物中应用。【不良反应】 不良反应按CIOMS频率分类列于表中:很常见:10%常见:1%少见:0.1%和1%罕见:0.01%和0.1%很罕见:0.01%身体系统不良反应感染和侵染少见:念珠菌二重感染血液和淋巴系统异常少见:白细胞降低，中性粒细胞降低，血小板降低罕见:贫血，出血表现(包含紫癜，鼻衄，出血时间延长)，嗜酸性粒细胞增多，溶血性贫血很罕见:粒细胞缺乏症，Coombs直接试验阳性，全血细胞降低症，部分促凝血酶原激酶时间延长，凝血酶原时间延长，血小板增多症免疫系统疾病异常少见:过敏反应罕见:过敏性/过敏性样反应(包含休克)代谢和营养异常很罕见:血白蛋白降低，血糖降低，血总蛋白降低，低钾血症神经系统异常少见:头痛，失眠血管系统异常少见:低血压，静脉炎，血栓性静脉炎罕见:面色潮红胃肠系统异常常见:腹泻，恶心，呕吐少见:便秘，消化不良，黄疸，口腔炎罕见:腹痛，伪膜性结肠炎肝胆系统异常少见:谷丙转氨酶水平升高，谷草转氨酶水平升高罕见:胆红素水平升高，血碱性磷酸酶水平升高，-谷氨酰转移酶水平升高，肝炎皮肤和皮下组织异常常见:皮疹少见:瘙痒，荨麻疹罕见:大疱性皮炎，多形性红斑很罕见:Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症肌肉骨胳、结缔组织和骨骼系统异常罕见:关节痛肾脏和泌尿系统异常少见:血肌酐水平升高罕见:间质性肾炎，肾功效衰竭很罕见:血尿素氮水平升高全身疾病和给药部位异常少见:发烧，注射部位反应罕见:僵直哌拉西林诊疗和囊性纤维化患者发烧和皮疹发病率增加相关。【禁忌】 禁用于对任何-内酰胺类抗生素(包含青霉素类和头孢菌素类)或-内酰胺酶抑制剂过敏患者。【注意事项】 A.尤其警告在开始哌拉西林/三唑巴坦诊疗之前，应该仔细问询既往对青霉素、头孢菌素和其它过敏原引发过敏反应史。已经有报道称，接收青霉素类(包含哌拉西林/三唑巴坦)诊疗者可发生严重、偶可致死过敏(过敏性/过敏性样包含休克)反应。这些反应更可能发生于既往对多个过敏原过敏患者。严重过敏反应需要中止抗生素诊疗，并可能需要应用肾上腺素及采取其它紧急方法，如:给吸氧、静脉用皮质类固醇激素、气道处理(包含气管插管)等诊疗。几乎全部抗菌药品，包含哌拉西林/三唑巴坦，全部有发生伪膜性结肠炎汇报。任何抗生素诱导伪膜性肠炎可能表现为轻度至危及生命严重、连续性腹泻。伪膜性肠炎症状可在抗菌诊疗期间或抗菌诊疗以后出现。所以，使用抗菌药品后发生腹泻患者应该注意考虑这一诊疗。抗菌药品诊疗改变了结肠正常菌群，可能使梭菌过分生长。研究表明艰苦梭菌产生一个毒素是引发“抗生素相关结肠炎”关键原因之一。伪膜性结肠炎被确诊后，应该开始采取诊疗方法。轻度患者只需停用抗生素即可，中重度患者需要考虑保持体液和电解质平衡，补充蛋白质，使用临床上对艰苦梭菌结肠炎有效抗菌药品诊疗。B.注意事项使用-内酰胺类抗生素(包含哌拉西林)诊疗部分患者可有出血表现。这些反应常和凝血试验(如凝血时间、血小板聚集和凝血酶原时间)异常相关，并多见于肾功效衰竭患者。假如有出血表现，应该停用抗生素诊疗(注射用哌拉西林/三唑巴坦)，并采取对应诊疗方法。不能忘记诊疗过程中可能出现耐药菌株，引发二重感染。假如出现这种情况，应该采取对应方法。和其它青霉素类一样，假如本品静脉给药剂量超出推荐剂量，患者可能会出现神经肌肉兴奋或痉挛(尤其是有肾功效衰竭患者)。本品每克哌拉西林总共包含64mg(2.79mEq)钠，可引发患者钠总摄入量增加。当需要限制盐摄入量患者使用本品诊疗时应考虑到这一点。钾贮备低者或合并应用可降低血钾水平药品(用细胞毒药品或利尿剂诊疗)患者可发生低钾血症，所以，提议这类患者定时测定血电解质水平。和其它半合成青霉素类一样，哌拉西林使用可使囊性纤维化患者发烧和皮疹发生率升高。肌酐清除率40mL/min患者和透析患者(血液透析和连续非卧床腹膜透析CAPD)，应该依据肾功效损害程度调整静脉给药剂量。(见使用方法用量)。在缺乏确诊或高度可疑细菌感染证据或预防用药情况下，处方哌拉西林和三唑巴坦可能不会使患者受益并增加耐药菌发生风险。本品诊疗过程中可出现白细胞降低和中性粒细胞降低，尤其是疗程延长者。所以应该定时检验造血功效。肾功效损害患者用药肾功效损害或血液透析患者中，静脉内给药剂量应依据肾功效受损程度进行调整。C.患者须知患者应该被通知包含本品在内抗菌药品只能用来诊疗细菌感染，而不能诊疗病毒感染(如:感冒)当处方本品用于诊疗细菌感染时，患者应该被通知即使在诊疗过程早期会感觉好转，但仍应根据说明用药。遗漏用药或没有完成整个疗程会造成:(1)减弱快速诊疗效力。(2)可能会增加细菌耐药性，使得未来本品或其它抗菌药品无法诊疗。D.试验室检验应该定时检验造血功效，尤其是长久诊疗(即21天)患者(见不良反应)。【孕妇及哺乳期妇女用药】 1.妊娠致畸作用妊娠分类B哌拉西林/三唑巴坦大鼠中进行生殖研究在哌拉西林/三唑巴坦给药剂量达成按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量(mg/m2)时，未发觉有生育力损害证据。小鼠和大鼠研究未发觉哌拉西林/三唑巴坦复方制剂存在任何胚胎毒性或致畸作用。小鼠和大鼠中进行致畸胎作用研究在哌拉西林/三唑巴坦给药剂量达成按体表面积计算相当于人用哌拉西林/三唑巴坦每日最大推荐剂量(mg/m2)1-2倍(小鼠)和2-3倍(大鼠)时，未发觉对胎鼠有害证据。哌拉西林和三唑巴坦能够经过人胎盘。妊娠妇女只有在预期获益超出对妊娠妇女和胎儿可能危险时才考虑使用。哌拉西林小鼠和大鼠中进行生殖研究和致畸胎作用研究在哌拉西林给药剂量达成按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量(mg/m2)二分之一(小鼠)或相同水平(大鼠)时，没有发觉生育力损害或对胎鼠有害证据。三唑巴坦大鼠中进行生殖研究在三唑巴坦给药剂量达成按体表面积计算相当于人用三唑巴坦每日最大推荐剂量(mg/m2)3倍时，没有发觉生育力损害证据。小鼠和大鼠中进行致畸胎作用研究在三唑巴坦给药剂量达成按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量(mg/m2)6倍(小鼠)和14倍(大鼠)时，没有发觉对胎鼠有害证据。三唑巴坦能够经过大鼠胎盘。胎鼠中三唑巴坦浓度小于或等于母鼠血浆浓度10%。不过孕妇中还未进行过充足、有良好对照哌拉西林/三唑巴坦、哌拉西林或三唑巴坦单用研究。因为动物生殖研究并不能完全估计人类反应，所以本品只有在明确需要时候才能在妊娠期使用。2.哺乳期母亲哌拉西林在人乳中低浓度分泌，人乳中三唑巴坦浓度还未进行研究。本品(注射用哌拉西林/三唑巴坦)应该慎用于哺乳期母亲。哺乳妇女只有在预期获益超出对乳母和乳儿可能危险时才考虑使用。【儿童用药】 已经有在成人及儿童患者中进行药代动力学和对照临床研究证据支持特治星用于2个月或以上患有阑尾炎和/或腹膜炎儿童患者。其中包含一项前瞻性、随机、对比、开放临床研究，有542名2-12岁患有复杂性腹腔内感染儿童患者，其中273名患者接收了哌拉西林/三唑巴坦。在2个月以下儿童患者中安全性及疗效还未确立(见药代动力学和使用方法用量)。对肾功效损害儿童患者，特治星尚无推荐剂量。【老年患者用药】 65岁以上患者不会单纯因为年纪原所以使发生不良反应危险性升高。但肾功效不全情况下，应该调整给药剂量。(见使用方法用量)。总体上，老年患者剂量选择应该慎重，往往需要从给药剂量范围低限开始，这是因为老年人肝脏、肾脏和心脏功效降低百分比较高，存在合并症和适用其它药品情况较多见。本品合剂中每克哌拉西林含64mg(2.79mEq)钠。按常规推荐剂量给药，患者天天摄入钠为7681024mg/d(33.544.6mEq)。老年人群对钠负荷过多利钠反应可能比较迟钝，这对于充血性心衰等疾病含有临床关键性。本品大部分经肾脏排泄，肾功效损害患者使用本品发生中毒反应危险性较高。因为老年人肾功效减退可能性较大，选择剂量时需要慎重，监测肾功效有利于选择合理剂量。【药品相互作用】 1.氨基糖苷类-内酰胺类药品体外和氨基糖苷类混合可引发氨基糖苷类大幅度失活。然而，在合适稀释液和特定浓度条件下，瓶装含EDTA哌拉西林/三唑巴坦可经过Y型管和阿米卡星或庆大霉素同时滴注。但含EDTA哌拉西林/三唑巴坦不能和妥布霉素经过Y型管同时给药。已经认识到青霉素类药品对氨基糖苷类有灭活作用。据推测青霉素-氨基糖苷类可形成复合物，这些复合物对细菌没有抗菌活性，毒性不明。肾功效正常和轻至中度肾功效损害患者本品和妥布霉素相继应用表明合适地降低了妥布霉素血清浓度，但并不显著影响妥布霉素药代动力学。当需要进行血液透析终末期肾病患者，联合应用氨基糖苷类和哌拉西林时，氨基糖苷类药品(尤其是妥布霉素)浓度可能显著改变而应该进行监测。因为氨基糖苷类药品对被哌拉西林灭活易感性不一致，所以在那些联合应用哌拉西林和氨基糖苷类药品患者中，应仔细考虑氨基糖苷类药品选择。2.丙磺舒和其它青霉素类相同，哌拉西林/三唑巴坦和丙磺舒合并应用可使哌拉西林和三唑巴坦半衰期延长(哌拉西林半衰期延长21%，三唑巴坦半衰期延长71%)、肾脏清除率降低。然而两药血浆峰浓度均未受影响。3.万古霉素未发觉本品和万古霉素存在药代动力学相互作用。4.肝素本品和肝素、口服抗凝药品或其它可能会影响凝血系统包含血小板功效药品适用期间，应该更频繁地进行合适凝血检验并定时监测。5.维库溴铵哌拉西林和维库溴铵适用可延长维库溴铵对神经肌肉阻滞作用。本品(哌拉西林/三唑巴坦)和维库溴铵适用也会出现一样现象。因为作用机制相同，任何非去极化肌松药产生神经肌肉阻滞作用在适用哌拉西林时全部可能被延长。(见维库溴铵说明书)。6.甲氨蝶呤有限资料提醒甲氨蝶呤和哌拉西林同时给药时，因为竞争肾脏分泌，哌拉西林可降低甲氨蝶呤排泄。三唑巴坦对甲氨蝶呤消除影响还未进行评价。假如需要二者适用，应该监测甲氨蝶呤血清浓度，以避免药品中毒，注意常常监测是否有甲氨蝶呤中毒症状和体征。7.试验室和其它诊疗检验相互作用和其它青霉素类一样，本品(注射用哌拉西林和三唑巴坦)用药后可能会造成铜还原法(CLINITEST)尿糖试验结果假阳性，所以提议应用酶促葡萄糖氧化反应(如DIASTIX或TES-TAPE)测定尿糖。有研究发觉，哌拉西林/三唑巴坦注射剂诊疗患者经伯乐试验室(Bio-RadLaboratory)Platelia曲菌EIA试验检测出现阳性结果，但以后发觉患者并非曲菌感染。有报道伯乐试验室Platelia曲菌EIA试验检测法和非曲菌多糖和聚呋喃糖之间有交叉反应。所以，哌拉西林/三唑巴坦诊疗患者假如出现阳性检测结果时应该慎重解释，并采取其它诊疗方法加以证实。【药品过量】 已经有上市后哌拉西林/三唑巴坦用药过量汇报。过量后大多数事件包含恶心、呕吐和腹泻，常规推荐剂量用药情况下也会发生这些事件。假如静脉给药剂量超出推荐常见剂量(尤其是有肾功效衰竭患者)，患者可能出现神经肌肉兴奋性升高或惊厥。应该依据患者临床表现采取支持诊疗和对症诊疗。哌拉西林或三唑巴坦血清浓度过高时可经过血液透析降低血药浓度。哌拉西林/三唑巴坦单剂3.375g给药后，血液透析清除哌拉西林和三唑巴坦分别约相当于给药剂量中哌拉西林和三唑巴坦成份31%和39%(见药理毒理)。【药理毒理】 1.药理哌拉西林是一个广谱半合成青霉素，对于很多革兰阳性和革兰阴性需氧菌及厌氧菌含有抗菌活性，它经过抑制细菌隔膜和细胞壁合成发挥杀菌作用。三唑巴坦又名三氮甲基青霉烷砜，它是多个-内酰胺酶强效抑制剂。-内酰胺酶包含质粒和染色体介导部分酶，常可引发细菌对青霉素类和包含第三代头孢菌素在内头孢菌素类药品耐药。在哌拉西林/三唑巴坦配方中因为三唑巴坦存在，增强并扩展了哌拉西林抗菌谱，使之对很多原先对哌拉西林和其它-内酰胺抗生素耐药产-内酰胺酶细菌有效。这么，哌拉西林/三唑巴坦复方制剂就含有了广谱抗生素和-内酰胺酶抑制剂双重特征。微生物学哌拉西林/三唑巴坦对哌拉西林敏感微生物和对哌拉西林耐药产-内酰胺酶微生物全部有高度抗菌活性。革兰阴性菌，包含产-内酰胺酶和不产-内酰胺酶菌株，如大肠杆菌、柠檬酸菌属(包含法氏柠檬酸杆菌，布氏柠檬酸杆菌)、克雷伯杆菌属(包含产酸克雷伯杆菌、肺炎克雷伯杆菌)、肠杆菌属(包含阴沟肠杆菌、产气肠杆菌)、一般变形杆菌、奇异变形杆菌、雷氏普罗维登斯菌、斯氏普罗维登斯菌、类志贺邻单孢菌、摩氏摩根菌、沙雷菌属(包含粘质沙雷菌、液化沙雷菌)、沙门菌属、志贺菌属、绿脓杆菌和其它假单孢菌属(包含洋葱假单孢菌、荧光假单孢菌)、嗜麦芽黄单孢菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、莫拉菌属(包含卡她布兰汉菌)、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、多杀巴斯德氏菌、耶尔森菌属、弯曲杆菌属、阴道加德纳菌。体外研究表明，哌拉西林/三唑巴坦和氨基糖苷类抗生素对含有多重耐药性绿脓杆菌有协同活性。革兰阳性细菌:包含产-内酰胺酶和不产-内酰胺酶细菌，如链球菌属(肺炎链球菌、酿脓性链球菌、牛链球菌、无乳链球菌、C型、G型草绿色链球菌)、肠球菌(粪肠球菌、屎肠球菌)、金黄色葡萄球菌(对甲氧西林不耐药金黄色葡萄球菌)、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌(凝固酶阴性葡萄球菌)、棒状杆菌属、单核细胞增生性李斯特菌、奴卡菌属。厌氧菌:包含产-内酰胺酶和不产-内酰胺酶厌氧菌，如:拟杆菌属(包含双路拟杆菌、解糖胨杆菌、多毛拟杆菌、产黑色素拟杆菌、口腔拟杆菌)。拟杆菌属脆弱拟杆菌族(包含脆弱拟杆菌、脆弱拟杆菌一般种、脆弱拟杆菌吉氏种、脆弱拟杆菌卵形种、脆弱拟杆菌多形种、脆弱拟杆菌单形种、脆弱拟杆菌不解糖种)。还有，消化链球菌属、梭杆菌属、真杆菌族、梭状芽胞杆菌属(包含难辨梭状芽胞杆菌、产气荚膜梭状杆菌)，费氏(韦荣)球菌属和放线菌属。药敏试验方法和全部其它抗菌药品推荐意见一样，应该定时向医生提供体外药敏试验结果汇报，介绍院内和小区取得性病原菌药敏概况。这些汇报有利于医生选择最有效抗菌药品。稀释法:采取定量方法测定抗菌药品最低抑菌浓度(MICs)，依据这些MICs能够估量细菌对抗菌药品敏感性。MICs测定应该采取标准化操作，标准化方法要采取稀释法(肉汤稀释法或琼脂稀释法)或类似方法，标准化接种菌量和标准化哌拉西林和三唑巴坦粉剂浓度，MIC值应该用连续稀释哌拉西林浓度和固定浓度4g/mL三唑巴坦联合来测定。得到MIC值应该依据表1中标准来判读。扩散法:经过测量抑菌圈直径定量方法也能够取得可反复细菌对抗菌药品药敏结果。这类标准化方法之一，需要使用标准接种菌液浓度，这种方法使用浸有100g哌拉西林和10g三唑巴坦纸片来测定细菌对哌拉西林/三唑巴坦敏感性。纸片扩散法判定标准见表2。厌氧菌药敏试验方法:对于厌氧菌，能够用参考琼脂稀释法测定细菌对哌拉西林/三唑巴坦敏感性。表1.哌拉西林/三唑巴坦药敏试验标准药敏试验结果判定标准最低抑菌浓度(MIC，g/mL)纸片扩散法(抑菌圈直径，mm)病原菌SIRSIR肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌1632-641282118-2017流感嗜血杆菌a1-2-铜绿假单胞菌64-12818-17金黄色葡萄球菌8-1620-19脆弱拟杆菌组3264128-a:流感嗜血杆菌解释标准仅适适用于采取嗜血杆菌药敏试验培养基，直接菌落悬液接种，在35自然空气环境中培养20-二十四小时所得结果判读。汇报为S(“敏感”)表示病原菌能被血液中常规给药所达浓度抗菌药品所抑制。汇报为I(“中介”)提醒结果可疑，假如细菌对其它临床备选药品也不是完全敏感，则需要反复试验。这一分类意味着，在药品生理性浓集部位感染或可高剂量给药情况下，可适适用于临床诊疗。这一分类也提供了一个缓冲范围，以预防细微、未得到控制技术原因引发结果判定上大误差。汇报R(“耐药”)表示病原菌不能被血液中常规给药所达浓度抗菌药品所抑制，应该考虑选择其它药品诊疗。质量控制标准化药敏试验方法需要采取质量控制菌株，以控制试验操作技术方面问题。标准哌拉西林/三唑巴坦粉剂应该达成表2所注数值范围。质控菌是特异菌株，含有和耐药机制及其基因表示相关内在生物学特征。这些用于微生物学质量控制特殊菌株没有临床意义。表2.验证药敏试验结果时可接收哌拉西林/三唑巴坦质控范围可接收质控范围质控菌株最低抑菌浓度范围(MIC，g/mL)纸片扩散法抑菌圈直径范围(mm)大肠埃希菌ATCC 259221 - 424 - 30大肠埃希菌ATCC 352180.5 - 224 - 30铜绿假单胞菌ATCC 278531 - 825 - 33流感嗜血杆菌a ATCC 492470.06 - 0.5-金黄色葡萄球菌ATCC 292130.25 - 2-金黄色葡萄球菌ATCC 25923-27 36脆弱拟杆菌ATCC 252850.12 - 0.5-多形拟杆菌ATCC 297414 - 16-a: 流感嗜血杆菌质量控制范围仅适适用于采取嗜血杆菌药敏试验培养基，直接菌落悬液接种，在35自然空气环境中培养20-二十四小时所得结果判读。2.毒理致癌、致突变和对生殖能力影响哌拉西林/三唑巴坦、哌拉西林或三唑巴坦还未在动物中进行长久致癌作用研究。哌拉西林/三唑巴坦哌拉西林/三唑巴坦在微生物致突变试验中浓度高达14.84/1.86g/平板时结果为阴性。哌拉西林/三唑巴坦在期外DNA合成试验(UDS)中浓度高达5689/711g/mL时结果为阴性。哌拉西林/三唑巴坦在哺乳动物点突变(中国仓鼠卵巢细胞HPRT)试验中浓度高达8000/1000g/mL时结果为阴性。哌拉西林/三唑巴坦在哺乳动物细胞(BALB/c-3T3)转化试验中浓度高达8/1g/mL时结果为阴性。体内试验中，哌拉西林/三唑巴坦静脉给药剂量达成1500/187.5mg/kg时不诱导大鼠染色体畸变，该剂量相当于以体表面积计算人用每日最大推荐剂量(mg/m2)。哌拉西林哌拉西林在微生物致突变试验中，浓度高达50g/平板时结果为阴性。在浓度达成200g/纸片哌拉西林作用下，未发觉细菌DNA损伤(Rec试验)。哌拉西林在UDS试验中，浓度达成10,000g/mL时结果为阴性。哺乳动物点突变试验(小鼠淋巴瘤细胞)中，哌拉西林浓度2500g/mL时结果为阳性。哌拉西林在细胞(BALB/c-3T3)转化试验中，浓度达成3000g/mL时结果为阴性。体内试验中，哌拉西林静脉给药剂量达成mg/kg/d时不诱导小鼠染色体畸变，剂量达成1500mg/kg/d时不诱导大鼠染色体畸变。小鼠剂量按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量(mg/m2)二分之一，大鼠剂量按体表面积计算和人用每日最大推荐剂量(mg/m2)相同。另外一项体内试验中，大鼠静脉用哌拉西林剂量达成mg/kg/d时没有显性致死作用，该给药剂量按体表面积计算和人用每日最大推荐剂量(mg/m2)相同。小鼠静脉用哌拉西林剂量达成mg/kg/d(该给药剂量按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量mg/m2二分之一)时，这些试验动物尿液在微生物致突变试验中没有致突变作用。往哌拉西林静脉给药剂量达成mg/kg/d小鼠腹腔内注入细菌，未发觉细菌突变率升高。三唑巴坦三唑巴坦在微生物致突变试验中浓度高达333g/平板时结果为阴性。三唑巴坦在UDS试验中浓度高达g/mL时结果为阴性。三唑巴坦在哺乳动物点突变试验(中国仓鼠卵巢细胞HPRT)中浓度高达5000g/mL时结果为阴性。另一项哺乳动物点突变试验(小鼠淋巴瘤细胞)中，三唑巴坦浓度3000g/mL时结果为阳性。三唑巴坦在细胞(BALB/c-3T3)转化试验中浓度高达900g/mL时结果为阴性。另一项体外细胞遗传学试验(中国仓鼠肺细胞)中，三唑巴坦浓度高达3000g/mL时结果为阴性。体内试验中，三唑巴坦静脉给药剂量达成5000mg/kg时不诱导大鼠染色体畸变，该剂量相当于按体表面积计算人用每日最大推荐剂量(mg/m2)23倍。【药代动力学】 成人本品静脉滴注结束后哌拉西林和三唑巴坦快速达血浆峰浓度。本品滴注结束后30分钟哌拉西林达血浆峰浓度，和单独使用相同剂量哌拉西林血浆峰浓度相同，本品(哌拉西林/三唑巴坦)2.25g和4.5g用药后哌拉西林平均血浆峰浓度分别约为134和298g/mL。三唑巴坦对应平均血浆峰浓度分别为15和34g/mL。本品2.25g或4.5g每6小时1次，每次30分钟静脉滴注后哌拉西林和三唑巴坦稳态血浆浓度和首剂用药后浓度没有差异。本品每6小时1次，每次30分钟静脉滴注后稳态血浆浓度数据见表3。健康受试者单剂或多剂使用本品后，哌拉西林和三唑巴坦血浆半衰期范围为0.7-1.2小时，不受剂量和静脉滴注时间影响。哌拉西林被代谢为有微弱微生物学活性去乙基代谢产物，三唑巴坦则被代谢为一个没有药理学活性和抗菌活性代谢产物。哌拉西林和三唑巴坦均经过肾小球滤过和肾小管分泌，经肾脏排泄。哌拉西林给药剂量68%以原形药经过尿液快速排出。三唑巴坦及其代谢产物关键经肾脏清除，其中给药剂量80%以原形药品排出，其它部分为单一代谢产物。哌拉西林、三唑巴坦和去乙基哌拉西林亦从胆汁排泄。哌拉西林和三唑巴坦约30%和血浆蛋白结合，哌拉西林和三唑巴坦蛋白结合率均不受其它化合物影响，三唑巴坦代谢产物蛋白结合率能够忽略不计。哌拉西林和三唑巴坦在肠粘膜、胆囊、肺、女性生殖器官(子宫、卵巢和输卵管)、组织间液和胆汁等组织和体液中分布广泛，平均组织浓度通常为血浆浓度50%100%。哌拉西林和三唑巴坦和其它青霉素类一样，在脑膜无炎症者脑脊液中分布较少。肾功效损害患者单剂使用哌拉西林/三唑巴坦后，哌拉西林和三唑巴坦半衰期随肌酐清除率降低而延长。肌酐清除率低于20mL/min患者和肾功效正常者相比，哌拉西林半衰期延长2倍，三唑巴坦半衰期延长4倍。按常规推荐剂量使用本品(注射用哌拉西林和三唑巴坦)诊疗患者在肌酐清除率低于40mL/min时，提议调整本品剂量(见诊疗肾功效不全患者特殊提议中使用方法用量)。血液透析能够清除哌拉西林/三唑巴坦给药剂量30%-40%，另有5%三唑巴坦以其代谢产物形式被清除。腹膜透析分别可清除哌拉西林给药剂量约6%和三唑巴坦给药剂量约21%，最多可有16%三唑巴坦以其代谢产物形式被清除。对于血液透析患者给药剂量推荐意见详见使用方法用量。肝硬化患者和健康受试者相比，哌拉西林和三唑巴坦半衰期分别延长约25%和18%，不过肝硬化患者并不需要所以调整本品剂量。表3.成年人哌拉西林/三唑巴坦每6小时1次，每次30分钟静脉滴注后平均稳态血浆浓度哌拉西林血浆浓度*(g/mL)AUC*(gh/mL)哌拉西林/三唑巴坦剂量a可评价例数30分钟1小时2小时3小时4小时6小时AUC0-62.25 g8134(14)57 (14)17.1(23)5.2 (32)2.5 (35)0.9(14)b131 (14)4.5 g8298(14)141(19)46.6(28)16.4(29)6.9 (29)1.4 (30)322 (16)三唑巴坦血浆浓度*(g/mL)AUC*(gh/mL)哌拉西林/三唑巴坦剂量a可评价例数30分钟1小时2小时3小时4小时6小时AUC0-62.25 g814.8(14)7.2 (22)2.6(30)1.1(35)0.7 (6)c0.516.0(21)4.5 g833.8(15)17.3(16)6.8(24)2.8(25)1.3 (30)0.539.8(15)*括号中数字为变异系数(CV%)。a:哌拉西林和三唑巴坦合剂。b:N=4c:N=3儿童在2个月和以上儿童患者中，对哌拉西林和三唑巴坦药代动力学进行了研究。和较大儿童和成人相比，两个化合物在较小儿童清除较慢。在一项人群药代动力学分析中，估计9个月到12岁患者清除率和成人相当，人群均值(标准误)为5.64(0.34)mL/min/kg。2-9个月儿童患者哌拉西林清除率估计为这一均值80%。在2个月以下患者中，和年长儿童相比，哌拉西林清除得较慢；然而，数据不足以进行剂量推荐。哌拉西林分布体积均值(标准误)为0.243(0.011)L/kg，和年纪无关。【贮藏】 25以下室温保留【包装】 玻璃瓶装，1支/盒【使用期】 24个月