基于QbD的薄膜包衣质量影响因素的分析-以清咽滴丸为例.doc
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1、摘 要保证药品质量事关千万患者的用药安全,也是药品生产企业赖以生存的根本,更是企业肩负的重要责任。对于药品质量出现的问题,如何运用科学的手段和方法解决质量问题,保证药品质量的稳定性,保障患者用药安全,是本论文研究的目的和意义。本文作者在查阅文献并理解薄膜包衣工艺技术的基础上,运用质量源于设计(QbD)的理念和方法,在“素丸的组成和性质、包衣溶液的处方、包衣操作条件及产品贮藏的环境”四类薄膜包衣质量建立的基础中,确定了清咽滴丸关键质量属性性状的影响因素是素丸化料温度、滴制温度、热风柜设定温度、包衣锅滚筒转速、蠕动泵频率、负压及丸床温度,其中关键因素是负压及丸床温度;同时在关键工艺过程包衣工序中确
2、定和验证了负压和丸床温度的参数控制范围,进而控制了包衣工艺可能出现的偏差,最终达到更新工艺以解决清咽滴丸析晶的质量问题,并保证了产品质量的稳定性。变更后的清咽滴丸薄膜包衣工艺能有效解决清咽滴丸析晶的质量问题,确保产品质量的稳定性;同时为其它中药生产企业在解决类似质量问题时提供了可以参考的思路和方法。关键词:清咽滴丸,QbD,薄膜包衣工艺,丸床温度,负压Analysis of Factors Affecting Film Coating Quality Based on QbD Taking Qingyan Dropping Pill for ExampleDrug quality is dir
3、ectly linked to the safety of patients and decides whether pharmaceutical companies can survive and succeed. This paper aims to discuss how to use science based approach to solve the technical issues during drug manufacturing and ensure the quality standards are consistently met for the safety of pa
4、tients. The author, after reviewing related literature on film coating technology, and adopting the concept of quality by design (QbD), concluded 1). there are four aspects of quality of thin film coating, i.e. composition and property of the core, composition of coating solution, coating conditions
5、, and storage environment of product, 2) factors that affect the critical quality attributes of Qingyan dropping pill are dissolution temperature, dripping temperature, inlet air temperature, pan speed, peristaltic pumps frequency (flow rate), negative pressure, and temperature of pill bed. Among th
6、em, the key factors are negative pressure and temperature of pill bed. Through control of negative pressure range and pill bed temperature deviation of coating processes has been minimized to eventually solve the quality issue of Qingyan dropping pill crystallization, so as to ensure quality standar
7、ds are consistently met. . In conclusion, the experiments and methodology discussed in this thesis not only resolved the crystallization issue during film coating for Qingyan dripping pill, but also provides other TCM manufacturers with reference and methodology for similar quality issues.Key Words:
8、 Qingyan dropping pill; QbD, film coating technology; pill bed temperature, negative pressure目 录摘 要II目 录IV第一章 前 言1第二章 文献综述3第一节 薄膜包衣技术介绍3一、薄膜包衣处方3二、薄膜包衣过程5三、薄膜包衣质量的影响因素6四、包衣过程变量的作用11第二节 薄膜包衣技术在中药制剂中的应用13第三章 清咽滴丸的包衣生产工艺15第一节清咽滴丸包衣生产工艺流程15第二节 薄膜包衣材料17第三节 薄膜包衣工艺设备18一、BG75B型包衣设备基本工作原理19二、设备的调节19三、BG75B型薄
9、膜包衣系统的组成20第四章 运用QbD的方法评估和控制包衣质量的影响因素22第一节 滴丸性状的影响因素分析22一、影响滴丸性状的关键工艺步骤22二、评估关键工艺步骤的影响因素23三、评估关键工艺步骤的影响因素的影响程度24第二节 确定并验证影响因素的控制参数25一、确定影响因素的控制参数范围25二、验证确定的影响因素控制参数29第三节 工艺变更后产品质量跟踪30一、工艺变更前后产品薄膜衣包裹率对比:30二、产品质量跟踪32三、包衣生产过程中的物料平衡控制范围35第五章 结果与讨论39第一节、关于薄膜包衣设备39第二节、关于试验设计40第三节、薄膜包衣质量评价方法40第六章 结论41参考文献42
10、致 谢4343第一章 前 言清咽滴丸是治疗咽喉疾病的中药滴丸制剂,为棕褐色至黑褐色的滴丸;气辛凉,味微苦涩。能疏风清热,解毒利咽。用于风热喉痹,咽痛,咽干、口渴;或微恶风、发热,咽部红肿,舌边尖红,苔薄白或薄黄,脉浮数或滑数,适于急性咽炎见上述证候者。清咽滴丸是原中药三类新药,于1993年获得新药证书,也是国家中药保护品种。其组方是根据徐灵胎所著兰台轨范所载清音丸及六神丸的用药所长,以中医理论为基础,药效学试验为依据加减而成的精湛之方,其主要成分是人工牛黄、青黛、薄荷脑、冰片、诃子、甘草。清咽滴丸是采用现代中药提取工艺,并利用固体分散技术制成的中药滴丸剂型,由于组方中含有挥发性成分薄荷脑和冰片
11、,为保证药物的稳定性,在十几年的临床应用过程中,企业科研人员不断在该产品的技术创新上下功夫,分别在1996年和1998年改进了清咽滴丸包衣工艺,由原有的含糖的半薄膜包衣改成全薄膜包衣,解决了清咽滴丸易受温度变化影响,挥发性成分逸出而产生的析晶、变色问题。由于其中挥发性成分薄荷脑含量较高,占组方量的20%,且薄荷脑具有在常温下升化的物理性质,在贮存及运输过程中易受环境温度影响,有时会在滴丸表面出现细小晶粒的现象,即析晶现象。特别是包衣质量不过关时,滴丸表面的析晶现象更为严重,见图1.1。图1.1清咽滴丸析晶产生这种现象是因为:薄荷脑为无色针状或棱柱状结晶,熔点为 4244 ,具有在常温下升化的物
12、理性质,当清咽滴丸未按标准的贮藏条件阴凉干燥处,进行存放并且薄膜包衣有缺陷,比如薄膜衣成膜质量不好或素丸表面圆整度不好,表面棱角部位薄膜衣包裹过薄,在温度较高时滴丸中的薄荷脑会升华逸出,由于滴丸的内包装为一密闭的瓷瓶,瓶中的薄荷脑气体在温度降低时又产生凝华现象,就会在滴丸四周或瓷瓶内壁上产生如图1.1所示的析晶现象。在过去的一年中,清咽滴丸生产企业连续接到了四例质量投诉电话,反映清咽滴丸出现了如图1.1所示的析晶现象,涉及到三个批号的产品。本论文研究的内容就是在理解包衣工艺的基础上,运用质量源于设计(QbD)的理念和方法,分析、评估和控制清咽滴丸薄膜包衣质量的影响因素,进而控制包衣工艺可能出现
13、的偏差,最终达到更新工艺以解决清咽滴丸析晶的质量问题,并保证产品质量的稳定性。第二章 文献综述第一节 薄膜包衣技术介绍薄膜包衣工艺是20世纪40年代开发的一种新型的工艺,它首先产生于制药行业,用于保护药物片子。关于片剂薄膜包衣的第一篇参考文献发表于1930年,但直到1954年Abbott药厂才生产出了第一批市售薄膜衣片1。薄膜包衣是将聚合物包裹在固体剂型外形成薄膜的技术,它是用喷雾的方式将包衣溶液或混悬液喷到滚动的片芯表面,在滚动的片芯中通入热空气以使溶剂蒸发,从而在片芯的表面形成一层连续的高分子薄膜。这一过程中溶剂及片芯之间会发生两种作用,即溶剂对片芯的渗透作用和溶剂的蒸发作用,当溶剂的蒸发
14、量衡定,且与溶剂喷入量相等时,包衣的过程达到平衡。雾滴的形成,雾滴向片芯的移动,雾滴在片芯表面的撞击、铺展、聚结作用,以及薄膜的干燥都是影响薄膜包衣的重要因素。如包在片剂、颗粒剂和其他粒子外的薄膜,膜厚度通常为20100um。薄膜的结构是不均一的,外表也有差别。这种不均一性是由于有意加入的不溶性组分(如色料)而引起的,也是因为包衣过程中,薄膜不是连续地形成的,这是因为多数包衣过程是单个片剂或颗粒剂通过喷雾区域后粘附材料被干燥后,再接受下一部分包衣材料,这个过程需要重复多次直至包衣完成。一、薄膜包衣处方:薄膜包衣处方通常含有下列组分:聚合物、增塑剂、色料/遮光剂、溶剂。与糖衣相比,薄膜包衣具有生
15、产周期短,用料少,防湿能力强等特点,在包衣过程中,根据溶剂的不同,可分为水溶性包衣工艺和有机溶剂包衣工艺。薄膜包衣目的主要是:改善外观和便于识别、掩盖不良气味、便于病人服用,减轻胃肠反应、控制药物释放、改变药物释放曲线,防潮、避光、隔绝空气以增加药物的稳定性。1、聚合物薄膜包衣中所使用的聚合物多数是纤维素的衍生物,如纤维素的醚类或丙烯酸聚合物和共聚物,偶尔也用高分子量的聚乙二醇、聚维酮、聚乙烯醇和蜡类等物质。它们具有如下性质:1)溶解性羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、聚维酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)在水或胃肠液中有良好的溶解性,一般薄膜包衣时溶于有机溶
16、剂中使用。丙烯酸聚合物,包括甲基丙烯酸酯共聚物,通过溶胀再溶解,提高了在水介质中的渗透性。2)粘度低粘度级聚合物要使用高浓度溶液,这样溶剂含量低,操作时间短,包衣过程只有少量水要除去。3)通透性一般简单膜中加入水不溶性聚合物可降低其透湿性。但要对剂型的崩解和溶出作严格检查。4)机械性质膜的重要机械性质为拉伸强度、弹性模量、断裂功、应变。薄膜衣为了实现其功能,必须有足够的机械强度,以致在使用时不破裂、出现裂缝、或完全断裂。在包衣过程中,薄膜也需要一定的机械强度,避免片芯过度的磨损。2、增塑剂增塑剂只是分子量相对低的材料,能改变高分子的物理性能,使其更柔软且更具柔顺性,从而使其更适于充当薄膜衣材料
17、。常用的增塑剂分为:多醇类,如甘油、丙二醇、聚乙二醇。有机酯类,如酞酸酯、二丁基癸二酸酯、枸橼酸酯、甘油三醋酸酯。油类/甘油酯,如蓖麻油、甘油单醋酸酯、精制椰子油。3、色料/遮光剂它们能满足产品美观的要求,也能改善产品性能,如色料有助于病人辨别单个产品;突出药厂标识形象,降低产品被假冒的风险;或多或少的遮光作用,利于含避光的活性组分的产品。它们可分类为:有机染料及其色淀、无机色料、天然色料。4、溶剂/介质溶剂或介质的功能是将包衣材料传送到片剂或颗粒表面。主要有以下几类:水、醇类、酮类、酯类、氯化烃类。选择溶剂的先决条件是它必须与所选择的聚合物相互作用良好,当聚合物与溶剂相互作用强,能使薄膜的粘
18、着性、机械强度等性质得到改善。二、薄膜包衣过程:薄膜包衣过程包括以下几个重要阶段:包衣溶液或混悬液的制备雾滴的产生雾滴从喷枪向基片床的移动雾滴在片芯表面或颗粒表面上的撞击、润湿、铺展以及聚结干燥胶凝及粘附成膜水性包衣过程的第一步是制备包衣溶液或混悬液,其中的组分决定了它的物理性质。包衣溶液进入喷枪时,将会被喷嘴四周的高速雾化空气所冷却,当液体离开喷嘴时,包衣液迅速被高速空气所包围,稳定的液流加速到一定速度以上,可提供能量以克服粘性和表面张力而产生雾滴。雾滴粒径分布取决于包衣溶液处方的粘度和表面张力、雾化气压、喷雾速度和所用喷枪。雾滴离开喷枪时迅速减速,但仍运行一定距离,其速度远远大于伴随的干燥
19、空气。在雾炬不同点的雾滴速度不同。雾滴运行到片床的过程中,部分水分会蒸发,雾流四周雾滴密度小,速度也低,到达表面所需时间长,蒸发也必然会增加雾滴的粘度。雾炬中心处雾滴发生聚结,聚结的程度取决于喷出的雾流形状、所用喷枪及喷雾速度。雾滴撞击基片产生表面大小不同,运行速度不同,因而具有不同表面张力和粘度值。利用雾化包衣液,在片剂外表形成薄膜衣是一个渐进的间歇过程,基片经过喷雾区时,被不同速度、粘度和表面张力的包衣液雾滴撞击,薄膜衣性质及膜形成的方式取决于雾滴撞击基片表面的作用,想要形成平滑、连续、硬度和密度最大的薄膜衣,每个撞击在基片表面的雾滴应该潮湿、能铺展、粘附并与基片相互作用,或者雾滴能完全聚
20、结形成连续薄膜衣而不含气泡。但实际生产过程中,不可能做到这点。雾滴在基片表面的铺展程度取决于基片的性质及雾滴的物理性质和动能。低粘度雾滴的动能通常足以使其在基片表面铺展,高粘度雾滴的铺展程度因动能低而显著降低,铺展行为将取决于雾滴表面张力、与基片之间的相互作用及干燥时间。雾滴在基片表面以单独存在的本体或液滴聚结体的一部分的形式干燥。雾滴聚结的程度主取决于雾滴在喷出雾流中的分布、基片通过喷雾的位置及雾滴的粘度。雾滴渗透进入未包衣基片表面受基片性质、雾滴粘度和干燥速度的影响,渗透程度决定了薄膜衣粘性程度及基片的机械强度。雾滴撞击基片、水分开始蒸发,雾滴浓度和粘度增加,直至聚合物网孔中形成水凝胶,当
21、水分进一步损失,凝胶收缩直至产生一个弹性粘膜,与基底部薄膜衣层的相互作用及粘附程度取决于基片组分、铺展和渗透的程度、雾滴粘度及干燥速度。三、薄膜包衣质量的影响因素用高效包衣机进行薄膜包衣质量基础涉及到各方面,薄膜包衣质量建立在“基片的组成和性质、包衣溶液的处方、包衣操作条件及产品贮藏的环境”四个因素上2。1、基片性质包衣过程中,片剂或多颗粒在包衣锅或流化床中受到磨损及机械力作用,药芯必须足够坚硬以承受这些作用力,才能得到外观及性能合格的产品。Simpkin等人(1983)论证了片芯中活性成分的比例及溶解度的重要性。若片剂中活性成分为主要组分且溶于包衣溶剂,很容易产生包衣缺陷,如粘附力差及膜衣起
22、泡。Rowe和Forse(1983b)曾经阐明了片剂中组分的熔点及纯度的重要性。当片床温度超过一种或多种组分的熔点时,即产生麻点。Fischer 和Rowe(1976)指出片剂的算术平均表面粗糙度与孔隙率之间有直接关系。当片剂的孔隙率高到20%以上,随着孔隙率的增加,薄膜衣与基片间的粘附力值将成比例增加。Nadkarni等(1975)也证实了,薄膜衣粘附力随片剂表面粗糙度增加而增大。片剂孔隙率增加,致使算术平均粗糙度增大,也会影响最终包衣产品的表面粗糙度。2、包衣溶液/混悬液处方的影响1)聚合物类型和分子量羟丙甲纤维素(HPMC)是常用于非调节释放速度包衣的聚合物。市售HPMC有不同级别,水性
23、薄膜包衣最常用的粘度级别为315mPas。,这种聚合物级别是由多种不同分子量组分构成。这些组分都将影响聚合物溶液的粘度及最终薄膜衣的性质。聚合物的分子量高,则硬度大,弹性小,耐磨损,溶解慢,片剂的破碎强度增加。在水性薄膜包衣过程中,任何因素都不单独改变,影响弹性模量的条件也将影响铺展、透入、雾滴的粘附力、膜强度、薄膜衣厚度、粗糙度和密度。硬度和弹性只是影响薄膜衣缺陷性质的众多因素中的两个。2)聚合物溶液浓度和粘度Rowe用有机溶剂研究HPMC溶液浓度的影响,发现溶液浓度增加,衣膜粗糙度也随之增加。溶液浓度低至1%w/w时,便有显著作用,而水性溶液浓度高达5%w/w以上时才有显著作用。Twitc
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