铁稳态和铁死亡与急性肾损伤的研究进展.pdf

628中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年10 月第30 卷第5期ChinJTCMWMCritCare，O c t o b e r 2 0 2 3，Vo l.30，No.5综述铁稳态和铁死亡与急性肾损伤的研究进展廖婷1.2於江泉？郑瑞强？扬州大学医学院，江苏扬州2 2 50 0 1；扬州大学临床医学院苏北人民医院重症医学科，江苏扬州2 2 50 0 1通信作者：郑瑞强，Email：13952 7 2 1411 16 3.c o m【摘要】铁死亡是2 0 12 年新发现的一种非凋亡的细胞死亡形式,其实质是依赖铁离子的活性氧（ROS）和脂质氢过氧化物蓄积导致的线粒体形态改变和细胞膜磷脂过氧化损伤。铁作为生物系统中的强氧化剂，铁超负荷时可以直接通过氧化损伤导致急性肾损伤（AKI),除了铁稳态的改变外，过量的ROS或活性氮也可以通过催化细胞膜中磷脂的氧化，直接诱导肾小管上皮细胞发生铁死亡。铁稳态紊乱与铁死亡直接参与了由缺血/再灌注、药物、横纹肌溶解症等引起的AKI。现就铁稳态及铁死亡在AKI中的重要作用机制及相关证据进行综述，为AKI进一步的研究和治疗提供新思路、新靶点。【关键词】急性肾损伤；铁稳态；铁死亡；脂质过氧化基金项目：江苏省“333工程”（BRA2020183）；江苏省”六个一”拔尖人才项目（LGY2019036）；江苏省扬州市医学重点人才项目（ZDRC201845）；苏北人民医院扶持项目（fcjs202024）D01:10.3969/j.issn.1008-9691.2023.05.023Research progress of iron homeostasis and ferroptosis in acute kidney injuryLiao TingYu Jiangquan,Zheng Ruiqiang2Medical College of Yangzhou University,Yangzhou 225001,Jiangsu,China;Department of Intensive Care Unit,Northern Jiangsu Peoples Hospital,Clinical Medical College of Yangzhou University,Yangzhou 225001,Jiangsu,ChinaCorresponding author:Zheng Ruiqiang,Email:Abstract】Fe r r o p t o s i s i s a n o n-a p o p t o t i c f o r m o f c e l l d e a t h n e w l y d i s c o v e r e d i n 2 0 12.It i s c h a r a c t e r i z e d b ya lethal accumulation of iron-dependent reactive oxygen species and lipid hydroperoxides,resulting in mitochondrialmorphological changes and phospholipid peroxidation damage of cell membrane.As a strong oxidizing agent in biologicalsystems,iron overloaded,can directly cause acute kidney injury(AKI)through oxidative damage.Iron homeostasisdisturbance and ferroptosis are directly involved in AKI caused by ischemia-reperfusion,drugs and rhabdomyolysis,etc.This article reviews the relevant evidence and the important mechanism of iron homeostasis and ferroptosis in AKl,andprovides new ideas and new targets for further research and treatment of AKI.Key words Acute kidney injury;Iron homeostasis;Ferroptosis;Lipid peroxidationFund program:Jiangsu Province 333 Project(BRA2020183);Six Top-notch Talent Projects in Jiangsu Province(LGY2019036);Yangzhou City Key Medical Talent Project,Jiangsu Province(ZDRC201845);Subei Peoples HospitalSupport Project(fcjs202024)D01:10.3969/j.issn.1008-9691.2023.05.023急性肾损伤（acutekidney injury，A K I）是肾脏功能突然恶化，伴有含氮代谢产物、电解质积聚和细胞外液体调节失衡的一类疾病,是全球公认的重大公共卫生问题。近年来，AKI的发病率和病死率居高不下,并呈逐年上升的趋势2。流行病学调查显示，AKI的发病率随着人口老龄化的增加而增加，普通住院患者AKI的发病率为5%,重症患者发生AKI后的病死率超过50%3。AKI是一种复杂的综合征,其发病机制有血管收缩、活性氧（reactive oxygen species,ROS)形成、细胞死亡、异常免疫调节剂的使用和生长因子的参与(4-5)。而越来越多的证据表明，铁代谢失调和铁死亡可能在AKI中发挥重要作用，铁死亡抑制剂能改善肾功能、减轻肾脏组织学上的损害。因此，现系统总结铁稳态及铁死亡与AKI的关系，以期为进一步认识其发病机制提供参考，为AKI的治疗提出新的靶点。1生理及病理状态下的铁稳态调节铁是生命的基本元素之一，成人每日膳食中铁的需要量为10 2 0 mg，但在十二指肠和空肠近端每天只吸收12mg铁。而铁在饮食中主要存在血红素铁和非血红素铁两种形式6 由于食物中的大多数非血红素铁均是Fe3+,其可被十二指肠细胞色素B还原为Fe2+,然后通过二价金属转运体1（d i v a l e n t me t a l-i o n t r a n s p o r t e r 1，D M T 1）进入肠细胞7。极少量的肌红蛋白铁或血红素铁可通过整合素转铁蛋白途径直接吸收。大多数血红蛋白经过血红素加氧酶1催化分解，释放Fe2*、碳氧化物和胆绿素，再通过血红素载体蛋白1转运蛋白(hemecarrierprotein1,HCP1)或叶酸转运蛋白才能被吸收8。吸收后的铁要么储存在肠细胞中，要么通过转运蛋白(ferroportin1,FPN1)运输到血液中。血液中的亚铁氧化酶可将Fe2+转化为Fe3+,以转铁蛋白结合铁（transferrin-boundiron，T BI）的形式与转铁蛋白受体1（transferrin receptor1，TfR1）一起大部分被运送到骨髓合成血红蛋白；部分运送到肝脏,以铁蛋白的形式储存7。而脾脏中的巨噬细胞可将衰老红细胞中的铁回收并以铁蛋白复合物的形式储存或通过FPN1将铁释放到全身铁池中9。铁调素是铁稳态主要的中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年10 月第30 卷第5期ChinJTCMWMCritCare，O c t o b e r 2 0 2 3，Vo l.30,No.5629调节因子，主要由肝脏产生和分泌，其可通过抑制FPN1的功能，阻止铁释放到循环中，从而降低血浆铁浓度10。正常生理条件下，铁循环维持了细胞内外铁稳态，为发挥细胞正常的生理功能提供了基础。当细胞中铁过多时，转铁蛋白结合能力不足，促进了非转铁蛋白结合铁（non-transferrin-boundiron，NT BI）的形成10；而未结合的铁容易催化Fenton和Haber-Weiss反应。在Haber-Weiss反应过程中，Fe3可以催化超氧物和过氧化氢（hydrogenperoxide，H,O,）的化学反应，形成有毒的羟基自由基（OH)）；此外，Fe2和H,O,也可通过Fenton 反应生成OH，促进细胞膜上多不饱和脂肪酸氧化，大大加速脂质的过氧化，最终造成细胞损伤和死亡12-13,虽然当H,0,不足会严重限制铁介导的Fenton反应，但在没有H,O,的情况下，Fe3+可以通过还原剂（如谷胱甘肽等）还原为Fe2,形成铁氧化还原对（Fe2/Fe3+）,从而引发脂质过氧化造成细胞死亡【10.14-15。此外，当机体出现铁超载时，又可作为铁调素生成的正性调节因子，进一步加重铁的沉积10。2铁稳态失调与铁死亡Dixon等【16 通过研究于2 0 12 年首次正式提出铁死亡这一概念，即一种受调控的独特的细胞死亡方式。针对细胞坏死、细胞调亡、自噬和焦亡，特有的抑制剂却不能逆转这一过程；然而，铁螯合剂（deferoxamine，D FO）和具有抗氧化作用的还原剂可以抑制这一过程17)。表明铁超载是区别铁死亡与其他细胞死亡类型的主要特征。铁作为产生ROS的重要诱导剂，在铁死亡中起着重要作用。一般来说，在正常条件下，细胞外的铁主要以铁蛋白形式储存18。铁蛋白是一种铁存储蛋白复合物，由铁蛋白轻链（ferritin lightchain，FT L）和铁蛋白重链1（ferritinheavychain1，FT H 1)组成。在铁代谢紊乱的情况下，FTH1低表达和TFR1过表达会导致Fe2+过度积累，从而通过Fenton反应诱导大量ROS的产生和积累，最终促进细胞发生铁死亡19。此外，铁超载引起的失调性铁死亡导致损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，D A M P）分子和反应性细胞器（包括溶酶体、过氧化物酶体和线粒体）的释放，促进了全身和肾脏炎症的级联反应，并激活其他细胞死亡途径,从而改变肾脏的结构和功能2 0-2 1。近年来研究显示，与铁死亡相关的锌转运蛋白（ZRT/IRT-like protein14，ZIP14）可以转运锰、铁和锌2 2。在Wu等2 3的研究中发现,糖尿病肾病大鼠血糖、血肌酐、血尿素氮、尿蛋白/肌酐比值均明显高于对照组；此外，大鼠肾髓质的组织学形态也表现出线粒体体积减小，线粒体膜破裂，线粒体缺失；而用普鲁士蓝染色也证实肾脏皮质和髓质中出现铁沉积，采用铁死亡抑制剂（ferrostatin-1，Fe r-1）治疗时可改善糖尿病肾病大鼠肾功能。在进一步体外培养人源性肾小管上皮细胞糖尿病肾病模型中可发现ZIP14上调，Fe2水平升高，并且Fer-1降低了ZIP14的表达和Fe2+及丙二醛水平，证明ZIP14参与了铁沉积并触发大鼠糖尿病肾病中的铁死亡。此外，Wang等【2 4|报道了过多的游离铁含量会降低谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，G PX4）活性，进而导致谷胱甘肽（glutathione，G SH）消耗。当CSH耗尽时，细胞清除ROS的能力下降，导致膜氧化并最终造成铁死亡2 5。这些结果表明，当铁稳态失调而发生铁超载时，既可发生氧化应激，产生过多自由基导致组织损伤；又可通过触发铁死亡过程而进一步加重细胞、组织损伤2 6。O3铁稳态失调与铁死亡在AKI中的作用3.1肾脏的铁处理：机体内铁的来源主要依赖于饮食中胃肠道摄取，并通过其他方式来调节铁的平衡。肾脏通常与血清铁平衡无关，但肾脏是一个代谢强度较高的器官，其正常运行依赖于线粒体氧化磷酸化（oxidativephosphorylation，OXPHOS）为细胞供能。线粒体中富含血红素铁,且铁硫蛋白作为重要的电子载体对线粒体的电子传递链功能起着重要作用2 7。表明肾脏组织中的铁稳态对细胞功能维持有重要作用。循环铁经肾小球过滤，在肾小管上皮细胞几乎完全被重吸收，肾小管上皮细胞既可吸收TBI,也可吸收NTBI,当尿液中铁的浓度增加时可能与AKI有关2 8。在生理条件下，近端小管上皮细胞和远端小管上皮细胞通过TfR1或上皮细胞清道夫受体介导可从管腔内重新吸收TBI7；在近端小管处，TfR1与上皮细胞型清道夫受体复合物的表达呈相反趋势，表明即使循环铁水平较高，TfR1受到抑制的情况下，肾脏也会重新吸收铁18。NTBI也可通过顶端质膜上的DMT1、锌转运蛋白ZIP8和（或）ZIP14以二价铁形式转运到胞质中7.18)。在人体肾活检样本中，ZIP8、ZIP14和二价金属离子转运体1（divalentmetaltransporter1，D M T 1）存在近端和远端肾小管中，具有亚顶端定位，其运输二价金属依赖pH值，DMT1的最佳pH值为5.5 6.0，而ZIP8和ZIP14的最佳pH值为6.5 7.52 9。因此，ZIP8和（或)ZIP14可能促进近曲小管中顶端NTBI摄取，而DMT1可能参与肾单位下方顶端NTBI的摄取。虽然肾脏通常与血清铁平衡无关，但肾脏中DMT1表达表明该器官可能在铁稳态中起作用30。当机体铁需求较高时，肾小管对超滤液中铁的重吸收能力增加，其目的可能是为细胞代谢活动提供铁，并维持细胞铁的内稳态。肾脏重吸收铁的能力取决于细胞对铁的需求。一旦储存铁从体内释放，最初进入细胞不稳定铁池（labileironpool，LIP)为了避免铁介导的细胞毒性，生理上LIP保持在代谢功能所需的最低足够水平。由于肾脏富含线粒体，需充足的能量以驱动其重要功能,因此，肾脏细胞的铁需求量较高2 7。但在铁超载的情况下，FPN1在顶端近端管状膜上高度表达，表明机体有将自身铁通过尿液排出的趋势31。这一过程受肝脏和局部合成的铁调素调节，铁蛋白可减少铁重吸收并增强尿排泄|7.18 1。而而铁暴露量增加又会催化Fenton反应中ROS物质的形成，并导致组织损伤，造成肾小管上皮细胞损害。在肾病综合征和糖尿病肾病患者中发现尿铁水平升高，考虑尿铁浓度升高与AKI之间存在一定关联3-3此外，在肾脏疾病的动物模型中,如在微小变化肾病综合征中,尿铁排泄增加与肾小管损伤程度一致18。因此，可得出当循630中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年10 月第30 卷第5期ChinJTCMWMCritCare，O c t o b e r 2 0 2 3.Vo l.30，No.5环铁水平增加和肾小球滤过、肾小管重吸收不足时，均会导致尿铁浓度增加而使肾脏细胞功能紊乱及损伤18)。3.2铁稳态失调在AKI中的作用：铁作为哺乳动物体内的主要金属元素之一，从Fe3+到催化铁的少量增加或转化，皆可引发一系列ROS 介导的级联损伤34-3。Ige等36 的研究表明，铁超载会破坏铁稳态，导致NTBI水平增加，进而导致LIP增加，LIP主要以Fe2*的形式存在，可通过Fenton反应介导促进自由基的形成，进一步扩大脂质过氧化反应导致细胞膜、蛋白质和DNA的氧化损伤。值得注意的是，有动物研究表明，药物性DFO对AKI有保护作用，包括缺血/再灌注损伤、氨基糖苷类、顺铂、横纹肌溶解、血红蛋白尿和碘放射性造影剂等诱导的AKI模型中，用DFO预处理可防止或缓减AKI的发展134.37-39。直到最近，催化铁和AKI的关系才扩展到人类。有研究表明，在心脏手术、危重疾病和注射造影剂环境下，铁稳态失调导致循环铁水平升高是患者发生AKI的危险因素。Leaf等40|观察到，体外循环（cardiopulmonarybypass，CPB期间,血中红细胞损伤,导致游离血红蛋白和催化铁释放，术后血浆催化铁水平明显升高，并与AKI需要肾脏替代治疗或住院死亡风险增加有关。Lele等41研究显示,在接受心脏手术造影剂暴露的急性冠脉综合征患者中，放射性造影剂暴露是患者发生AKI的重要原因，催化铁水平与AKI的进展及死亡风险增加有关。与非造影剂相关肾病患者相比，造影剂相关肾病患者的催化铁水平在术后48 h明显增加,且病死率明显更高。Fraga等42 研究表明,在入住重症监护病房（intensivecareunit，ICU）的患者中，加用去铁胺治疗能有效降低AKI的严重程度，缩短持续时间，且患者出院时血清肌酐水平与对照组相比较低。在这些模型中，催化铁水平与AKI的进展密切相关，为铁稳态失衡作为广泛肾毒性的常见损伤途径提供了令人信服的证据。3.3铁死亡在AKI中的作用：目前AKI仍是一个主要的公共卫生问题。尽管进行了多年的研究，但尚未证明干预措施可以可靠地预防人类的AKI,因此，迫切需要寻找新的靶向治疗策略。众所周知，铁超载会破坏铁稳态，从而通过氧化应激导致全身炎症36。铁暴露可导致肾组织损伤和肾抗氧化剂的耗竭（如还原型谷胱甘肽和超氧化物歧化酶）2 7)。因此，铁在AKI的病理生理学中起着关键作用,是氧化应激的关键引发剂L43。游离铁在酸性环境下能催化OH的产生，通过铁死亡过程参与脂质过氧化诱导的AKI34.*。使用CSH作为底物的GPX4通过抗氧化机制去除多余的ROS时能有效抑制铁死亡45。在动物研究中，缺乏CPX4会导致自发性AKI和早期死亡，强调GPX4和GSH是抵抗铁死亡的重要防御机制。有研究表明，铁死亡是一个很有前途的治疗靶点，尤其是在以肾小管损伤为主的疾病中46。因此，肾毒性药物、脓毒症、横纹肌溶解、缺血/再灌注损伤等诱导的AKI动物模型研究为铁死亡参与AKI提供了可靠证据。Paller等37 观察到，游离铁和血红素铁在几种AKI大鼠模型中（如甘油、血红蛋白以及缺血引起的AKI)可导致脂质过氧化，使用DFO治疗对血红蛋白和肌球蛋白诱导的AKI有益处。Walker等38 表明，铁会产生有毒的OH，使用DFO治疗甘油引起的AKI大鼠后,发现血液中尿素氮和肌酐水平明显下降,同时肾组织学损伤也明显减轻。Baliga等139)研究发现，在顺铂诱导的体外和体内肾毒性模型中，通过博来霉素可检测到铁水平显著增加,用DFO和OH清除剂治疗可预防顺铂诱导的细胞毒性和急性肾衰竭。Guerrero-Hue等47 观察到，当发生横纹肌溶解后，小鼠肾功能和肾组织中CSH水平下降、铁积累增加、氧化应激增强；在其机制的探讨中发现，姜黄素能通过抗氧化途径及抑制铁死亡来改善这一现象。Xiao等48|通过盲肠结扎穿孔术（cecal ligationandpuncture，CLP）诱导AKI模型并首次证明，在脓毒症相关AKI中存在铁死亡，病理组织上可见典型的高双层密度铁质线粒体，同时伴散在肾小管管型和脱落细胞。当用铁死亡抑制剂Fer-1、Li p r o x s t a t i n-1或DFO预处理后，这些病理损伤在CLP小鼠中明显减轻,同时尿素氮也明显降低。综上所述，在肾小管细胞中，由各种致病因素引起的Fe2*或H,O,异常增加可触发Fenton样化学反应，将膜脂质氧化为脂质过氧化物，并介导铁死亡，从而导致AKI。最近的研究结果表明，铁死亡是AKI一个新的潜在治疗靶点，特别是以肾小管损伤为主的AKI46。Fe n t o n 反应可被细胞内CPX4抑制，而Fer-1、Li p r o x s t a t i n-1和DFO通过抑制Fenton反应减轻或延迟AKI的发展，在各种致病因素诱导的铁死亡中起保护作用。4总结与展望本文概述了AKI的发生机制、特点和初步认识。已经阐明了铁稳态失衡及铁死亡是AKI发病机制的原因，且使用Fer-1或DFO干预铁死亡有望成为AKI靶向治疗的新策略。作为预防措施，使用Fer-1可能会降低这些高危患者发生AKI的概率。但此举在临床试验中需考虑到作用对象是人，需要足够有把握的实验数据来支持。所以在动物疾病模型研究后，应精心设计大量随机、双盲、安慰剂对照试验来测试抑制铁死亡是否能可靠地预防AKI,以将此发现扩展到临床，为AKI的治疗提供新思路和新靶点利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献 1 Ostermann M,Joannidis M.Acute kidney injury 2016:diagnosisand diagnostic workup JJ.Critical Care,2016,20(1):299.DOl:10.1186/s13054-016-1478-z.2 Liu KD.Goldstein SL,Vijayan A,et al.AKI!now initiative:recommendations for awareness,recognition,and management ofAKI J.Clin J Am Soc Nephrol.2020.15(12):1838-1847.DOI:10.2215/CJN.15611219.3 Ronco 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