宣肺败毒方治疗新冠病毒感染的中医学理论探讨及现代药理研究进展.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.155DOI:10.19803/j.1672-8629.20230620 中图分类号：R916.693;R994.11文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）01-0055-04基金项目：国家重点研发计划（2021YFC1712903）；中国中医科学院科技创新工程（C12021A04606）。作者简介：张敬升，男，在读博士，中药抗感染药理研究。为并列第一作者。*通信作者：赵荣华，女，副研究员，中药药效作用机制研究。E-mail：#为共同通信作者。新型冠状病毒感染（COVID-19）暴发以来，国家卫生健康委员会连续发布 10 版 新型冠状病毒肺炎（感染）诊疗方案（简称“方案”），均推荐了中医药治疗 COVID-19 的方案1。具有代表性的“三药三方”，金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、血必净注射液和清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方均表现出较好的临床疗效2。宣肺败毒汤是张伯礼院士和刘清泉教授根据抗疫一线用药经验结合现代药理研究拟定的中药方剂，可用于轻型、普通型或中型COVID-19 的治疗，该方由13 味中药配伍而成，组成为麻黄 6 g，苦杏仁、广藿香、葶苈子、化橘红各15 g，生石膏、生薏苡仁、马鞭草、芦根各30 g，苍术、甘草各10 g，青蒿12 g，虎杖 20 g，适用于发热，咳嗽痰少，或宣肺败毒方治疗新冠病毒感染的中医学理论探讨及现代药理研究进展张敬升1，冀祖恩2，3，庞博1，徐英莉1，曹姗1，张宇1，孙绮悦1，孙静1，李舒冉1，张薇2,3，赵荣华1*，崔晓兰1#（1 中国中医科学院中药研究所，北京 100700；2 新疆甘草及制品研究重点实验室，新疆 库尔勒841011；3 新疆全安药业股份有限公司，新疆 库尔勒 841011）摘要：目的探讨宣肺败毒方治疗新型冠状病毒感染的中医学理论，归纳该方的药理实验研究进展，为扩展该方的临床应用和进一步的实验研究提供参考。方法采用理论研究与文献调研相结合的方法，探讨宣肺败毒方的中医学理论和药理学进展，归纳该方的实验研究。结果宣肺败毒方适用于湿毒郁肺的患者，宣肺败毒方可通过 PD-1/IL17A、IL-6/STAT3 及 CXCL2/CXCR2 等通路改善肺损伤，以及 NF-B 通路减轻肠道疾病。结论宣肺败毒方是中药和科技结合的产物，既有充分的中医药理论支撑，亦有足够的现代药理实验研究证据支持。关键词：宣肺败毒方；新型冠状病毒感染；湿毒郁肺；中医学；药理 Discussion on traditional Chinese medicine theory and modern pharmacology of Xuanfei Baidu decoction for treating novel coronavirus infectionZHANG Jingsheng1,JI Zuen2,3,PANG Bo1,XU Yingli1,CAO Shan1,ZHANG Yu1,SUN Qiyue1,SUN Jing1,LI Shuran1,ZHANG Wei2,3,ZHAO Ronghua1*,CUI Xiaolan1#(1Institute of Chinese Materia Medica,China Academy of Chinese MedicalSciences,Beijing 100700,China;2 Xinjiang Key Laboratory for Research of Licorice and Products,Korla Xinjiang 841011,China;3Xinjiang Quanan Pharmaceutical Co.,Ltd.,Korla Xinjiang 841011,China)Abstract:Objective To discuss the traditional Chinese medicine(TCM)theory of Xuanfei Baidu decoction in treating novel coronavirus infection,summarize the experimental study of this prescription,and provide reference for later clinical and experimental purposes.Methods Using the methods of theoretical research and literature investigation,this paper discusses and summarizes the TCM theory of Xuanfei Baidu decoction and summarizes the experimental study.Results Xuanfei Baidu decoction is suitable for patients with dampness-toxic stagnation of lung.And the PD-1/IL17A,IL-6/STAT3 and CXCL2/CXCR2 pathways were used to ameliorate lung injury and NF-B pathway to alleviate intestinal diseases.Conclusion Xuanfei Baidu decoction is a combination of TCM and science and technology,which is supported by both TCM theory and modern experimental research evidence.Keywords:Xuanfei Baidu decoction;Coronavirus Disease 2019（COVID-19）;lung with dampness-toxic stagnation;traditional Chinese medicine;pharmacology有黄痰，憋闷气促，腹胀，便秘不畅，舌质暗红，舌体胖，苔黄腻或黄燥，脉滑数或弦滑等湿毒郁肺证1-2，该方为“中药+科技”的产物3。1 COVID-19 的中医病机病证是疾病处于某一阶段的病因、病性、病位、病势等病理要素的综合性表征4，病机指疾病发生、发展变化的机理，是病证的关键病理，其主要有病因（邪）、病性、病位、病势 4个维度，具有抽象性和涵括性5。COVID-19 多从口鼻而入，且感染后传染迅速、症状相似、流行面广，与 素问刺法论篇6：“五疫之至，皆相染易，无问大小”病状相似，温疫论7：“夫温疫之为病,非风、非寒、非暑、非湿，乃天地间别有一种异气所感”描述相同，故 COVID-19从病因（邪）角度看，属于疠气或疫邪。新型冠状病毒本身为湿毒属性，COVID-19 普通型患者可出现发热、咳嗽、喘息气促、舌苔黄、脉数等症，重型患者兼鼻翼煽动、咳血或痰中带血，甚至热入营血出现大热烦渴、神昏谵语、动血、四肢抽中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.156搐等症状8。热和毒在 COVID-19 中表现突出9。前期对于 COVID-19 患者肺脏的解剖病理研究显示，感染者肺脏呈不同程度的实变，肺组织伴有出血性梗死，部分肺泡腔渗出物机化、肺间质纤维化8。中医无肺实变的中医病名，众多医家认为该病属于“肺痹”范畴，究其成因多考虑为湿热毒邪不解，日久生瘀，痹阻肺络。HONG 等10分析了各国家、各省、直辖市和自治区发布的 28 份 COVID-19中医药诊疗方案，发现居前 3 位的病性证素依次为：热、毒、湿。综上，COVID-19 的属性从中医角度讲，主要为热、毒、湿。COVID-19 病位主在肺与脾，日久可累及肾与大肠11。COVID-19 虚在太阴，病位在肺12。COVID-19后首犯上焦肺系，出现肺气失宣病症。顺传中焦，影响脾胃肠道，则可出现中焦运化失常的病症。若逆传心包（脑），则见神志昏迷、脑组织充血或水肿等心主神明功能异常的急危重症。若传至下焦，影响肝肾（膀胱）功能，则可出现肝肾病症13。从现代医学的角度看 COVID-19，亦是以肺功能受损、肺实变为病理表现。新型冠状病毒（疫毒）自口鼻而入，若医治不及时，最终可致全身多系统出现病症。瘟疫论7提及：“（瘟）邪从口鼻而入。”温病条辨14亦云：“凡病温者，始于上焦，在手太阴肺15。”肺位于上焦，开窍于鼻，COVID-19 核心病位在肺，肺系症状随疾病轻、中、重危重阶段不同而逐渐加重。疫戾毒邪自口鼻进入人体，口鼻分别为脾肺之窍，这一关系奠定了该病病位主要在肺和脾的生理学基础。医碥16对于肺脾之间的关系有详细论述：“饮食入胃，脾为运行其精英之令，虽曰周布诸藏，实先上输于肺，气亲上也。肺先受其益，是为脾土生肺金。肺受脾之益，则气愈旺，化水下降，泽及百体，是为肺金生肾水”，论述了脾土与肺金的母子关系，脾胃运化的精微物质滋养肺脏，保障肺脏功能正常，而肺宣发肃降功能正常运行，则能助脾胃升降气机。肺部受邪，子病及母易影响脾土的运化。COVID-19 中湿邪作为显著的病机特点之一，湿邪最易困阻脾胃，脾胃运化功能失常，肺金失去滋养，终致肺脾同病。方案（第七版）中记载部分患者除了肺系症状外，亦有乏力、腹泻、恶心呕吐等症状8，这些患者的临床症状亦是肺脾同病的佐证。HONG 等10分析了多地发布的COVID-19的中医药诊疗方案，发现居前 2 位的病位为肺和脾。因此，中医治疗COVID-19 涉及病位以肺和脾为主。从病势看，COVID-19 初期一般是正盛邪微；随着疾病发展，疫毒之邪往往戕伤人体正气，正气逐渐虚弱，而邪气渐盛；后期多见邪气渐退，但正气也较虚弱。这一病情进程可参照风温感染者的卫气营血发展过程，COVID-19 初期邪多在卫分，出现恶寒、发热等肺卫郁闭的症状。邪气不能及时得到遏制，进一步入气分，可影响全身多系统脏腑功能，出现咳嗽、胸闷、脘痞、纳差、小便不利、大便不畅或质黏等脏腑气机功能异常的症状。若邪再入营血分，则见凝血功能异常、弥散性血管内凝血、神昏谵语等脏腑器质性损害的急危重症。综上，从病势来看，若邪气不能得到有效控制，COVID-19 的病程发展是一个由外及里、由浅到深、由轻到重的过程。2 宣肺败毒方制方原理宣肺败毒方用于治疗 COVID-19 中型的湿毒郁肺者。依据湿毒郁肺患者临床表现1-2，分析其病因：疫毒袭肺，郁而化热，热壅于肺，肺气不宣则发热，咳嗽，恶风寒；热灼津伤则咽干咽痛；湿浊内阻，脾为湿困，气机不畅，则胸膈憋闷，周身酸痛，腹胀，大便不通，舌红或暗，舌体胖大苔腻，脉滑数或弦滑为湿热舌脉之症。素问 至真要大论6中有关于七方和方剂组成原则的论述曰“主病之为君，佐君之为臣，应臣之为使”，“君一臣三佐九，制之大也”，脾胃论17说“君药分两最多，臣药次之，使药又次之，不可令臣过于君，君臣有序，相与宣摄，则可以御邪除病矣”。从药味数上看，宣肺败毒方13 味药，符合大方之说。现代对方剂制方原理认识通常遵循“据病（证）释机-据机论法-依法选方（药）”的述理思路，落实于以下过程：辨析病证病机（病邪、病性、病位、病势）及其病理主次、确立治疗立法，明确被选药味的性能特点、运用中药配伍（辅反成制）的经验，利用“君臣佐使”结构理论，对制方（药味、药量、剂型、用法等要素）的合理性进行阐述。对于组方药味多的少数大方，通常可以按药群及其主次关系进行分析18。相关专家对此方做出解析：以麻黄辛宣肺，配苦杏仁之苦降气，佐葶苈子泻肺降气，升降相伍调理郁闭肺气；以薏苡仁、苍术、橘红健脾化湿，佐以藿香芳香之性更助化湿之力；以青蒿、虎杖、马鞭草清热利湿，佐寒凉之石膏以清泄湿郁所化之热19。全方辛苦相伍，以辛开苦降之力，开郁闭之肺气，泄在里之湿毒20。另有研究认为本方以麻杏石甘汤为核心，辛凉宣泄，清肺平喘；芦根清热，薏苡仁祛湿，葶苈子泻肺行水，下气平喘，共为臣；苍术、藿香帮助祛湿，虎杖清热解毒，马鞭草活血通络为佐使；诸药相合，共奏宣肺化湿、清热透邪、泻肺解毒之功2。尚可按照 素问 至真要大论6对方中药物按君臣佐使进行解析：麻黄味辛苦性温，为肺经专药，善开腠理以宣肺使里邪外出，针对主病证发挥主要治疗作用，故为君药。苦杏仁入肺经，味苦降泄，肃降兼宣发肺气能止咳平喘，为治咳嗽之要药；虎杖微苦微寒，入肝、胆、肺经，有清热利湿之功，又苦降泄中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.157热，能化痰止咳，治肺热咳嗽，其又入血分，有清热解毒凉血的作用；葶苈子苦降辛散，性寒清热，专泻肺中水饮及痰火而平咳喘。此三味一方面同麻黄相伍加强了宣降肺气止咳，以辅助君药加强其治疗作用，同时还对湿毒证起主要的治疗作用，故为臣药。生石膏辛甘寒，入肺、胃经，善清肺胃实热，且清中有透，寒而不遏，甘寒相合，又能生津以防热毒伤津；广藿香入肺、脾、胃经，辛温芳香，外散在表之邪，内化脾胃之湿滞，名医别录21曰其“主风水毒肿，去恶气，疗霍乱，心腹痛”；化橘红苦辛温，归肺、脾经，可理气行滞，燥湿化痰，气顺则痰消以助止咳；薏苡仁入肺、脾、胃经，淡渗甘补，能上清肺热、下利水道，又可健脾补中，本草纲目22云“薏苡仁属土，阳明药也，能健脾益胃，虚则补其母，故肺痿、肺痈用之”，薏苡仁在此可助湿毒之排出；芦根主入肺经，甘寒质轻而浮，有宣透之性，既善清泄肺热而疗痈，又能宣肺利窍而化痰排脓，本经逢原23谓之“中空，专于利窍，善治肺痈，吐脓血臭痰”；苍术归脾、胃二经，味辛苦性温燥，辛以散其湿，苦以燥其湿，香烈以化其浊，长于祛湿，尚能开肌腠而发汗，名医别录21谓其“消痰水，逐皮间风水结肿，除心下急满，及霍乱，吐下不止，益津液，暖胃，消谷，嗜食”，治疗表证挟湿最为合宜；青蒿归肝、胆经，苦辛而寒，其气芳香，清热透络，引阴分伏热外达；马鞭草归脾、肝经，苦微寒，活血利水，散血解毒，善治湿热瘀肿，甘草味甘性平，可入十二经，善益气解毒利肺，上九味为佐药；甘草又调和诸药，兼使药之用。诸药相合，共奏宣肺化湿解毒之功。以上是按照 素问 至真要大论 对药味数、君臣佐使的指导原则及病机讨论了宣肺败毒方的制方原理。此外，宣肺败毒方还可以看成由麻杏石甘汤、葶苈大枣泻肺汤和千金苇茎汤三首经方合方加减而成。有关合方原理的阐述目前尚未见公认的方式，可对所涉各方效用进行整合叙述，也可对合方后的药味或药群的配伍关系进行分析18。故宣肺败毒方还可解析为：麻杏石甘汤清泻肺热，麻杏苡甘汤宣肺祛湿，葶苈大枣泻肺汤泻肺行水、下气平喘，但考虑大枣可能不利于病邪外出，故减之不用，千金苇茎汤清肺化痰，因病证尚未至瘀重脓成之候，故去冬瓜瓣和桃仁，再加虎杖、马鞭草、青蒿止咳利湿、清热解毒，广藿香、苍术、化橘红醒脾化湿、理气化痰，共奏宣肺、化湿、解毒之效，故方名为宣肺败毒方。3 宣肺败毒方的临床运用及现代药理研究进展3.1 宣肺败毒方的临床运用根据 COVID-19 各版诊疗方案描述，宣肺败毒方的使用病证主要为湿毒郁肺型的早中期患者，该方能明显缩短临床症状消失时间和体温复常时间。PANG 等24评价宣肺败毒颗粒治疗奥密克戎毒株感染的 COVID-19 的有效性及安全性，临床研究纳入180 例奥密克戎毒株感染的轻型/普通型 COVID-19患者，分为试验组 120 例和对照组 60 例，试验组接受宣肺败毒颗粒联合常规治疗，对照组接受常规治疗，以病毒核酸转阴时间、住院时间，1 周内症状消失率、重症率及病死率为疗效评价指标，安全性指标为不良事件。结果试验组的病毒核酸转阴时间、住院时间均短于对照组，在咳嗽、咯痰、咽喉不适、口干等症状消失方面，试验组亦优于对照组，试验中未观察到治疗不良事件，表明宣肺败毒颗粒能缩短病毒核酸转阴时间，促进症状消失，具有良好的安全性。FENG 等25评价宣肺败毒颗粒治疗 COVID-19奥密克戎变种感染的临床疗效，对某院病区纳入的40 例 COVID-19 奥密克戎变种确诊患者采用宣肺败毒中药颗粒治疗，采用核酸转阴天数、临床理化指标、影像学检查、中医证候评分变化等指标评价治疗效果，观察宣肺败毒颗粒治疗 COVID-19 奥密克戎变种的临床疗效。结果服用宣肺败毒颗粒治疗后，纳入患者全部治愈出院，治愈率100%，无转为重型或危重型的患者，经治疗后所有患者发热、咳嗽、咽痛、咽干、咳痰、鼻塞、乏力等临床症状均消失，总有效率 100%。病毒核酸转阴平均时间为 10.2 d，CT 影像学观测好转率 72.5%，从临床理化指标看，淋巴细胞绝对值、淋巴细胞百分率升高，血气分析中血氧饱和度升高，C 反应蛋白、白细胞介素-6、降钙素原均减低，无因宣肺败毒引起的不良反应。但临床在具体使用中也可应用于重型患者，如ZHOU 等3报道用宣肺败毒方治疗了1 例 60 岁COVID-19 重症患者，该患者咳嗽 20 余日，口服连花清瘟胶囊、奥司他韦等药物，症状无改善，新型冠状病毒核酸检测结果阳性，肺部计算机断层扫描（CT）显示双肺多发斑片状影，以下肺为甚，血氧饱和度89%，临床诊断符合 COVID-19 重型患者标准，用宣肺败毒方治疗 5 d 后症状改善明显，13 d 后临床治愈。BI 等26报道天津 2 例重症患者，案例 1，35 岁,男性,咳嗽咯痰 1 月，发热 6 日，通过核酸检测出COVID-19，初诊临床症状微恶寒发热，咽喉干燥，咳嗽痰少，或有头晕，恶心呕吐，纳差眠可，水样大便，小便可，舌红苔薄黄腻，脉濡，证属湿邪困表，可从宣肺止咳，芳香化湿，4 剂治疗后体温仍不断升高，且出现胸闷气喘，舌红苔黄腻，脉滑，病邪入里化热，辨证为湿毒郁肺重症患者，处方在宣肺败毒方原方基础上加大了生石膏用量，经 3 次调治痊愈出院；案例 2,61岁,男性,间断咳嗽咳痰 8 d，通过核酸检出COVID-19，初诊临床症状发热，微恶寒，鼻塞，或觉头痛，干咳少痰，无胸闷胸痛，无恶心呕吐，食纳可，睡眠可，二便可，舌质暗苔白，脉数，服 4 剂中药后表中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.158证解，但湿邪入里化热，咳嗽加重，痰少色白，胸闷，或觉乏力，舌苔黄腻，脉滑数，辨证为湿毒郁肺重症患者，治从宣肺化湿，清热解毒，方用宣肺败毒方加减治疗，经 2 次调治痊愈出院。3.2 宣肺败毒方现代药理研究进展宣肺败毒方有一定的临床基础，针对宣肺败毒方防治 COVID-19 的机制研究也得到国内各专家团队的重视，网络药理学研究和动物实验研究都开展了较多的工作。WANG 等2通过网络药理学研究提示方中多味中药配伍通过调控机体遭受 COVID-19 引起的炎症因子风暴和过度激活的免疫反应，以及肝胆代谢功能和能量代谢等与 COVID-19 发生发展相关的生物学过程，促进机体的相关功能恢复，通过分析认为宣肺败毒方重要靶标主要富集在病毒感染和肺部损伤相关的通路上，提示该方具有抗病毒感染和修复肺部损伤的可能疗效。XUE 等27通过网络药理学研究探讨了宣肺败毒方对严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome，MERS）和 COVID-19的潜在共性作用机制，发现甘草、麻黄、青蒿、马鞭草、虎杖是方中关键药物组成，核心成分为槲皮素、豆甾醇、山柰酚、木犀草素、异鼠李素等，核心靶点为 AKT1、IL-6、TP53、VEGFA、TNF 等。WANG 等28研究表明宣肺败毒方可通过 PD-1/IL17A 通路调节中性粒细胞和巨噬细胞浸润减轻急性肺损伤，通过抑制 IL-6/STAT3 信号通路对巨噬细胞炎症和肺纤维化的保护作用29，通过调节NF-B 通路、调节 T 细胞免疫和改善肠道菌群，从而减轻肠道疾病30-31，通过抑制 JAK2/STAT3/SOCS3 和 NF-B 信号通路，抑制补体过活化，改善 IgG 免疫复合物诱导的急性肺损伤；并对环磷酰胺所致小鼠免疫抑制有预防和治疗作用32；还可参与急性肺损伤的 CXCL2/CXCR2 信号通路以调控NETs 的形成33，从而避免肺损伤的发生。4 小结虽然 COVID-19 已由“乙类甲管”调整为“乙类乙管”，且目前已被认为是常见的呼吸道病毒，但宣肺败毒方为治疗 COVID-19 发挥了重要作用，所以对宣肺败毒方的研究仍有必要。宣肺败毒方治疗 COVID-19 的临床应用研究和实验研究已较深入，但结合 COVID-19 的病机及宣肺败毒方的制方原理讨论不多，本文通过对宣肺败毒方的临床应用及其治疗某些疾病的机制和药理研究进展进行归纳总结，探讨了宣肺败毒方的制方原理，及其在临床应用中所适用的证型，为后续的药理实验研究和扩大临床应用提供了参考。参考文献1 General Office of National Health Commission of the People s Republic of China.General Comprehensive Affairs Department of National Administration of Traditional Chinese Medicine of the People s Republic of China.Novel coronavirus infection prevention and control consensus and treatment of novel coronavirus(10th trial edition)J.China Medicine(中国医药),2023,18(2):161-166.2 WANG Y，LI X，ZHANG JH,et al.Mechanism of Xuanfei Baidu Tang in treatment of COVID-19 based on network pharmacologyJ.China Journal of Chinese Materia 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