肾移植患者霉酚酸暴露量预测公式比较.pdf
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1、中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit,Feb 2024,Vol.21,No.1 55 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)作为新型抗代谢免疫抑制剂被广泛应用于器官移植1-2,其口服吸收后的次级代谢产物霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与临床疗效和药物不良反应密切相关3。通常采取有限采样法(limited sampling strategy,LSS)预估霉酚酸暴露量(MPA-AUC0 12 h)。目前采用LSS估算器官移植受者MPA-AUC0 12 h模型
2、的研究较多4-7,各研究检测方法、移植类型、合并用药等不尽相同,且大多数模型缺乏验证数据4,导致不同移植中心建立的模型不肾移植患者霉酚酸暴露量预测公式比较张寒娟,韩文超,袁冬冬,陈永妍,王高彪,丁 蕊,郭丽萍郑州市第七人民医院药学部,郑州 450016通信作者:张寒娟,Email:摘要目的 比较目前已报道的12个基于有限采样策略的霉酚酸暴露量预测公式在我院肾移植患者霉酚酸暴露量中的预测效果。方法 入组20例口服吗替麦考酚酯分散片的肾移植患者,采集不同时间的全血样本,使用二维液相色谱测定霉酚酸血药浓度。采用WinNonlin软件计算霉酚酸的药代动力学参数。运用12个预测公式预测霉酚酸AUC0 1
3、2 h,计算预测值与实测值的相关系数(R2)值、预测AUC0 12 h平均相对预测误差和理想预测AUC0 12 h占比。结果 公式8的预测AUC0 12 h与MPA-AUC0 12 h相关性较好,R2=0.923,平均预测误差绝对值最小(约为12.00),预测AUC0 12 h在理想预测范围内的占比最高(80%)。结论 预测公式8在估算我院肾移植患者霉酚酸暴露量中有良好的预测效果。关键词肾移植;霉酚酸暴露量;预测公式;有限采样策略基金项目河南省医学科技攻关计划联合共建项目(LHGJ20200732)DOI 10.3969/j.issn.1672-8157.2024.01.014Effects
4、of formulas on prediction of mycophenolic acid exposure among renal transplantation patients:a comparative studyZhang Han-juan,Han Wen-chao,Yuan Dong-dong,Chen Yong-yan,Wang Gao-biao,Ding Rui,Guo Li-pingDepartment of Pharmacy,Zhengzhou No.7 Peoples Hospital,Zhengzhou 450016,ChinaCorrespongding autho
5、r:Zhang Han-juan,Email:AbstractObjective To compare the efficacies of 12 prediction formulas for mycophenolic acid exposure established based on limited sampling strategies in prediction of mycophenolic acid exposure among the renal transplantation patients in the hospital.Methods A total of 20 rena
6、l transplantation patients who were treated with oral administration of mycophenolate mofetil were enrolled in the study,and the whole blood samples were collected at different time points.The plasma mycophenolic acid(MPA)concentrations were detected by two-dimensional liquid chromatography.The phar
7、macokinetic parameters of mycophenolic acid were calculated by WinNonlin software.The AUC0-12 h of mycophenolic acid was predicted by the 12 prediction formulas,and the correlation coefficient R2 between the predicted value and the measured value was calculated,the average relative prediction error
8、of predicted AUC0-12h and the proportion of AUC0-12 h were predicted.Results There was a significant correlation between the AUC0-12 h predicted by formula 8 and MPA-AUC0-12 h,R2=0.923;the absolute value of the average prediction error was the least(about 12.00),and the predicted AUC0-12 h occupied
9、the highest proportion among the ideal prediction range(80%).Conclusion The prediction formula 8 shows remarkable effect on prediction of mycophenolic acid exposure among the renal transplantation patients in the hospital.Key WordsKidney transplantation;Mycophenolic acid exposure;Prediction formula;
10、Limited sampling strategy能通用8。本试验纳入20例郑州市第七人民医院肾脏病诊疗中心肾移植患者,采用密集采样方法,对已报道的预测模型进行验证,旨在选择适合本中心肾移植患者使用的MPA-AUC0 12 h模型公式。1资料与方法1.1研究对象 在本中心首次接受肾移植受者20例,男17例,女3例,年龄(36.007.83)岁。纳入标准:未患有可能影响MMF吸收以及肝肠循环的严重胃肠道疾病,无活动性消化道溃疡,无腹泻;无肝功能异常,入院时检查肝炎标记物阴性;未同时服用抑制胃药物监测中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit
11、,Feb 2024,Vol.21,No.1 56 表112个预测模型的具体条件公式 移植类型霉酚酸剂型 人数模型最佳采样点/h计算公式及相关系数(R2)血药浓度检测方法1肾移植10MMF270.5,2,4AUC0 12 h=C0.5 1.54+C2 2.26+C4 6.60-2.57(R2=0.960)LC-MS/MS2肾移植11MMF230,0.5,2AUC0 12 h=7.75+C0 6.49+C0.5 0.76+C22.43(R2=0.862)HPLC3肾移植12MMF分散片200.5,1.5,4 AUC0 12 h=3.542+C0.5 3.332+C1.5 1.117+C4 3.94
12、6(R2=0.90)EMIT4肾移植12MMF胶囊202,4,6AUC0 12 h=8.149+C2 1.442+C4 1.056+C67.133(R2=0.880)EMIT5肾移植4MMF290,1,2,4AUC0 12 h=8.217+C0 3.163+C1 0.994+C21.334+C44.183(R2=0.950)EMIT6肾移植13MMF分散片601,2,4,8AUC0 12 h=8.36+C8 7.49+C2 1.34+C41.66+C10.76(R2=0.948)HPLC7肾移植14MMF330,1,2,4 AUC0 12 h=1.133+C0 6.643+C1 1.130+C
13、21.540+C42.689(R2=0.947)EMIT8肝移植15MMF481,2,4,8AUC0 12 h=4.46+C1 0.81+C2 1.78+C42.51+C84.94(R2=0.950)EMIT9肝移植16MMF401,2,6,8AUC0 12 h=5.50+C1 0.92+C2 1.87+C63.18+C83.66(R2=0.920)HPLC10肝移植17MMF501,2,4,6AUC0 12 h=34.2+C1 1.12+C2 1.29+C42.28+C63.95(R2=0.976)HPLC11肝移植18MMF381,2,6,8AUC0 12 h=6.03+C1 0.89+C
14、2 1.94+C62.24+C84.64(R2=0.911)HPLC12肝移植19MMF301,2,4AUC0 12 h=10.776+C1 0.749+C2 1.604+C44.116(R2=0.950)HPLC酸分泌药物;首次肾移植受者。本研究方案通过郑州市第七人民医院医学伦理委员会审查批准(文件编号为2021-05-001),所有入组患者在试验前均被告知试验目的和内容,签署知情同意书。1.2免疫抑制治疗方案 所有参与试验的肾移植受者均采用三联免疫抑制方案:霉酚酸酯+他克莫司+甲泼尼龙。术后首日开始服用吗替麦考酚酯分散片500 mg,每12 h 1次,之后750 mg,每12 h 1次;术
15、后2 d开始服用他克莫司起始剂量1 mg,每12 h 1次,并根据他克莫司血药浓度调整剂量。术前、术后第 1天、术后第2天给予兔抗人胸腺免疫球蛋白25 mg qd(亲属肾移植除外),术中给予注射用甲泼尼龙 1 000 mg静脉滴注,术后第1天给予注射用甲泼尼龙500 mg静脉滴注,术后第2天给予注射用甲泼尼龙250 mg静脉滴注,术后第3天起口服甲泼尼龙片 8 mgd-1维持。1.3仪器与试剂 2D-LC-UV全自动二维液相色谱-紫外检测系统由FLC2420全自动二维液相色谱耦合仪(湖南德米特仪器有限公司)以及液相色谱LC-20AT部件(日本岛津公司)构成;XW-80A涡旋混合仪(上海琪特分析
16、仪器有限公司);TDZ4-WS低速离心机(湖南湘仪实验室仪器开发有限公司);Mini-15K微型高速离心机(杭州奥盛仪器有限公司)。Aston SC2T(3.5 mm50 mm,5 m)色谱柱、Aston SBR(3.0 mm10 mm,5 m)色谱柱、Aston SBX4(4.6 mm150 mm,5 m)色谱柱、MPA质控品(批号20210922)、MPA校准品(批号20191120)、ORG-2去蛋白剂(批号20210705)、MPA-1A移动相、MPA-2A移动相均购于湖南德米特仪器有限公司;试验用水为怡宝纯净水。1.4血样采集方法 待患者服用MMF达到稳态后,于术后2周左右采集服药前
17、以及服药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0 h的血样,置于EDTA抗凝管中,在3 000 rmin-1的转速下离心5 min,取上清放于-20 冰箱,等待检测。1.5血药浓度测定方法 采用本课题组已建立的全自动二维液相色谱-紫外检测(2D-LC/UV)方法测定人血浆中霉酚酸浓度的方法9,霉酚酸在0.32 25.03 gmL-1线性范围内呈良好的线性关系。经验证,该方法的体内药物分析方法学指标均符合生物样品测定要求。本研究检测的霉酚酸浓度为血浆中霉酚酸总浓度。1.6对已发表MPA暴露量预测公式的验证 对国内外已发表的预测公式进行筛选,排除麦考酚酸酯肠溶片(
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