磷酸戊糖途径抑制感光细胞凋亡及分子机制的研究进展.pdf

述综72.ChinJ Exp Ophthalmol,January 2024,Vol.42.No.1中华实验眼科杂志2 0 2 4年1月第42 卷第1期磷酸戊糖途径抑制感光细胞凋亡及分子机制的研究进展韩思杨综述孙晓东审校上海交通大学附属第一人民医院眼科国家眼部疾病临床医学研究中心上海市眼部疾病临床医学研究中心上海市眼底病重点实验室上海眼视觉与光医学工程技术研究中心上海市眼科疾病精准诊疗工程技术研究中心，上海2 0 0 0 8 0通信作者：孙晓东,Email:【摘要】感光细胞是一种特殊的神经上皮细胞，在视觉信号的产生和传导中具有重要作用，其主要通过大量摄取葡萄糖进行糖代谢以满足生理需求。而感光细胞调亡，则是视网膜疾病导致患者盲的共同原因，该过程伴有氧化应激和合成代谢的改变。近期研究发现，糖代谢的重要分支一一磷酸戊糖途径，在上述病理发展中起重要作用。其产物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）作为感光细胞中重要的供氢体，参与物质合成代谢，对抗氧化应激，进而抑制感光细胞的调亡。本文将从代谢活动和分子通路的角度，针对磷酸戊糖途径抑制感光细胞调亡的作用机制进行综述，以期为临床科研工作提供参考。【关键词】感光细胞；凋亡；磷酸戊糖途径；氧化应激；脂质代谢；综述基金项目：国家自然科学基金重点项目(81730026)D0I:10.3760/115989-20210317-00179Research progress on the inhibition of photoreceptor cell apoptosis by the pentose phosphate pathway and itsmolecular mechanismHanSiyang,SunXiaodongDepartment of Ophthalmology,Shanghai General Hospital,Shanghai Jiao Tong University,National Clinical ResearchCenter for Eye Diseases,Shanghai Clinical Research Center for Eye Diseases,Shanghai Key Laboratory of FundusDisease,Shanghai Engineering Center for Visual Science and Photomedicine,Shanghai Engineering Center for PreciseDiagnosis and Treatment of Eye Diseases,Shanghai 200080,ChinaCorresponding author:Sun Xiaodong,Email:Abstract1 Photoreceptor cells are a special type of neuroepithelial cells,which play an important role in thegeneration and transmission of visual signals.They mainly meet the physiological needs by ingesting a large amount ofglucose for glucose metabolism.Photoreceptor cell apoptosis is a common cause of blindness in patients with retinaldiseases,which is accompanied by changes in oxidative stress and anabolism.Recent studies have found that pentosephosphate pathway,an important branch of glucose metabolism,plays an essential role in the development of theabove-mentioned pathology.Its product,nicotinamide adenine dinucleotide phosphate（NA D PH),a s a c r u c i a lhydrogen donor in photoreceptor cells,participates in substance synthesis and metabolism,resists oxidative stress,andthen inhibits apoptosis of photoreceptor cells.This review summarized the mechanism of pentose phosphate pathway ininhibiting photoreceptor cell apoptosis from the perspective of view of metabolic activity and molecular pathway toprovide reference for clinical scientific research.Keywords1 Photoreceptor cells;Apoptosis;Pentose phosphate pathway;Oxidative stress;Lipid metabolism;ReviewFund program:State Key Program of National Natural Science Foundation of China(81730026)D0I:10.3760/115989-20210317-00179感光细胞调亡是众多视网膜疾病致盲的共同原因，并伴有氧化应激、合成代谢等改变。以视网膜脱离（retinaldetachment,RD）为例，积极治疗后，部分患者视力仍不可逆下降甚至丧失，其病理基础为感光细胞凋亡。因此寻找有效干预靶点，抑制感光细胞调亡，促进视功能恢复对于临床医生和患者来说十分重要。感光细胞作为摄取葡萄糖最多的细胞之一，糖代谢在其生理病理过程中占据重要地位。与有氧呼吸和乳酸发酵不同，磷酸戊糖途径作为糖代谢的另一条通路，在合73Chin J Exp Ophthalmol,January 2024,Vol.42,No.1中华实验眼科杂志2 0 2 4年1月第42 卷第1期成代谢和抗氧化应激中具有重要作用。研究发现，磷酸戊糖途径的产物-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adeninedinucleotidephosphate，NA D PH）可作为供氢体，对抗氧化应激，进而阻止脂质过氧化、线粒体功能破坏和大分子损伤造成的细胞调亡2。与此同时,NADPH还可参与合成代谢，如脂质代谢和视色素代谢等3,在一定程度上避免了因代谢异常导致的细胞调亡。本文对磷酸戊糖途径的抗感光细胞凋亡作用机制进行总结，希望为未来临床和科研工作提供新的科学证据。1磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径作为糖代谢一个重要分支，是从糖酵解形成旁路，最终返回糖酵解的全过程。葡萄糖进人磷酸戊糖途径可产生2 种主要物质一磷酸核糖和NADPH，这2 种物质可作为重要的代谢原料和能量（而不是产生三磷酸腺苷来供能），参与生物大分子合成及其他生命活动。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase，G6PD）作为磷酸戊糖途径中最重要的限速酶，可催化NADP*产生NADPH。其编码基因位于X染色体，活性受到NADP*/NAPDH比例的调节，表现为NADP*通过构象调节增加G6PD的活性41。一般情况下,G6PD活性可在严格调控下发生10 倍范围内的变化52磷酸戊糖途径对感光细胞凋亡的抑制作用视网膜细胞是机体耗糖量最高的细胞之一，充足的葡萄糖供应可以促进细胞的存活6。其中，部分没有用于产能的葡萄糖进人磷酸戊糖途径,产生磷酸核糖和 NADPH。在感光细胞中，磷酸核糖不参与DNA合成，而是进入其他途径被消耗；但NADPH则是参与物质合成、视色素代谢和抗氧化应激的重要物质。这一特点为磷酸戊糖途径抗感光细胞调亡提供了充分的理论依据。2.1磷酸戊糖途径通过改变合成代谢抑制感光细胞调亡每天约有10%的感光细胞外段被视网膜色素上皮周期性吞噬7,具有一定节律性，以早上的吞噬作用最为剧烈8。为弥补上述过程的脂双层损失，需要增加碳通量进而促进合成代谢的增加。碳通量即葡萄糖摄入量，与葡萄糖的浓度及葡萄糖转运受体有关。已有研究显示，提高培养基中葡萄糖浓度可以诱导体外培养的视锥细胞存活。当外界葡萄糖浓度较低时，细胞更容易受到氧化应激和代谢应激的损伤10。而葡萄糖的摄取与视锥细胞表面的葡萄糖转运体（glucose transporters，G LU T）家族有关。在视网膜色素变性的家猪模型中,GLUT作用的发挥依赖视杆细胞来源视锥细胞活性因子（rod-derived cone viabilityfactor,RdCVF）1。研究发现，视锥细胞敲除丙酮酸激酶M2后,以G6PD为代表的磷酸戊糖途径关键限速酶表达显著下降,这一过程和感光细胞的结构、功能和生存密切相关12。在视锥细胞中，NADPH的积累有利于后续的脂代谢过程13。脂质代谢保障了细胞膜的高流动性，与视蛋白参与的光反应密切相关。在感光细胞中，视蛋白只有嵌人高流动性的脂双层中时，才能发生相对剧烈的光反应14。而细胞膜的高流动性由高比例的多不饱和脂肪酸赋予，其中，二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid,DHA）占比高达8 0%，是感光细胞的必需Omega-3脂肪酸【15。DHA以NADPH和乙酰辅酶A为原料合成，如果脂质代谢异常或者缺失，感光细胞的结构和功能都将受到损伤而导致调亡2.2磷酸戊糖途径通过抵抗氧化应激抑制感光细胞调亡氧化还原失衡是视网膜病变的主要原因之一16。相关研究显示，一生食用抗氧化剂的老人患年龄相关性黄斑变性的概率更低17。同时有研究还发现，在视网膜色素变性动物模型和患者视网膜、房水和血浆中，氧化应激的相关产物明显增加18 活性氧（reactive oxygen species,ROS）在感光细胞中以多种途径产生。其中，在有氧代谢过程中，电子传递链是ROS的重要来源，且与氧气水平呈正相关【19；此外，研究表明，当人为离断感光细胞内段和外段后，位于内段的NADPH无法到达外段，进而无法参与全反式视黄醛的还原反应，全反式视黄醛的累积将进一步介导感光细胞的光氧化损伤2 0；同时，感光细胞富含多不饱和脂肪酸，易受到氧化应激的影响，产生脂质过氧化。磷酸戊糖途径可将上述氧化应激联系起来。研究表明，感光细胞中的NADPH可抵抗ROS的氧化作用，当抗氧化剂和酶在细胞中发挥作用时,需要磷酸戊糖途径代谢产物一一NADPH传导电子，进而维持细胞的氧化还原平衡2 1；另外，NADPH还可通过还原同源性或异源性二硫键发挥作用。在富含硫醇基团的蛋白质面临氧化应激时，如谷胱甘肽可逆地形成异源性二硫键，而该二硫键可被NADPH还原而恢复正常蛋白质结构。如果谷胱甘肽或NADPH缺乏或功能障碍，蛋白质将面临不可逆的氧化损伤，最终巯基依次氧化为亚磺酸，亚磺酸和磺酸，从而导致细胞凋亡2。因此磷酸戊糖途径可通过保护蛋白质结构功能的稳定来抵抗氧化应激，防止感光细胞调亡。3磷酸戊糖途径抑制感光细胞凋亡的分子机制3.1磷酸戊糖途径通量增加的相关机制相关研究显示，当细胞受到不利刺激时，更多的葡萄糖及中间产物流向磷酸戊糖途径，产生NADPH对抗氧化应激和其他反应，分流机制如下：首先，在高ROS浓度下，丙酮酸激酶的半胱氨酸被氧化而活性降低，导致其催化的磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸过程减慢，糖酵解中间体开始积累，进而流向磷酸戊糖途径2 3；另外，氧化应激造成的凋亡过程导致p53转录增加，进一步增加TIGAR表达，抑制糖酵解途径，让更多的葡萄糖流向磷酸戊糖途径2 4;除TIGAR外,有研究者在髓样癌细胞和淋巴癌细胞的研究中发现p53的另一靶蛋白一一促调亡蛋白NOXA，当葡萄糖充足时，NOXA促进磷酸戊糖途径产生NADPH抵抗细胞调亡，如果葡萄糖缺乏，NOXA则导致细胞凋亡，其确切机制尚不明确，需要进行更多深入的探讨2 53.2RdCVFL相关机制RdCVFL是由基因NxnlI编码的一种活性硫氧还蛋白，参与凋亡相关的氧化还原途径，其自身活性由NADPH维持2 6 1。74：Chin J Exp Ophthalmol,January 2024,Vol.42,No.1中华实验眼科杂志2 0 2 4年1月第42 卷第1期研究发现，3月龄Nxnl1-小鼠的视锥细胞功能尚且正常，但随着小鼠年龄的增长，其功能逐月恶化，表明该基因参与了发育晚期视锥细胞的凋亡2 7。进一步研究发现，该基因的破坏导致感光细胞功能障碍和对氧化应激的敏感性增加2 8。RdCVFL与微管相关蛋白相互作用，阻止其氧化，并防止其在视网膜的聚集和磷酸化，过度积累的异常磷酸化Tau蛋白激活小胶质细胞释放炎症因子，导致氧化应激，并诱导细胞凋亡2 9硫氧还蛋白还原酶的辅因子NADPH正是由葡萄糖通过戊糖磷酸途径产生，如果NADPH缺乏，其功能将受到影响从而导致细胞调亡。3.3p53和ATM相关机制p53是由肿瘤抑制基因TP53编码的肿瘤蛋白,在癌症细胞中对磷酸戊糖途径有抑制作用30 1,ATM属于磷脂酰肌醇3激酶相关激酶超家族，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶31。p53在细胞氧化应激或DNA损伤后，被ATM磷酸化激活，在胞质中抑制G6PD从单体组装成二聚体，进而降低其活性，最终抑制磷酸戊糖途径32。另外，p53作为转录因子，人核后可与磷酸戊糖途径相关基因启动子结合，抑制其表达。同时，p53还直接与GLUT1和GLUT4蛋白基因的启动子结合，抑制蛋白表达，最终降低葡萄糖的摄取33。与此同时，ATM可以不通过p53，直接激活磷酸戊糖途径。在激活的ATM介导下，磷酸戊糖途径限速酶G6PD与热休克蛋白2 7 之间相互作用，G6PD活性增加催化生成更多的NADPH抵抗氧化应激。上述证据解释了ATM缺失或突变的细胞中ROS增加的原因343.4Nrf2相关机制红系衍生核因子相关因子-2（nuclear factor erythroid2-relatedfactor2,Nrf2）是一种转录因子，在氧化应激下可调节磷酸戊糖途径相关酶的转录，抑制细胞凋亡35。正常情况下，Nrf2与人源全长重组蛋白（PO1）（K e l c h-l i k e ECH-a s s o c i a t e dprotein1,Keap1)结合,Keapl可以介导Nrf2的泛素化降解。氧化应激发生时，Nrf2从Keap1上解离人核，增加转酮醇酶和转醛醇酶的转录，在细胞中积累NADPH,抵抗氧化应激，抑制细胞凋亡36 4展望随着人们对感光细胞调亡认识的深入，其调亡调控机制也越来越受到关注。本文从抗氧化应激和调节代谢的角度，阐述了磷酸戊糖途径对抗感光细胞调亡的作用途径及相关分子通路。虽然NADPH的抗氧化和参与代谢的作用明确，可抑制感光细胞调亡，但NADPH在NADPH氧化酶作用下，可参与氧化应激的产生37。因此，NADPH对感光细胞的最终作用可能因为实验条件和试剂剂量而产生完全相反的实验结果。如何将理论向今后的临床工作中转化，则是今后研究需要关注的重点。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 Dunaief JL,Dentchev T,Ying GS,et al.The role of apoptosis in age-related macular degeneration J.Arch Ophthalmol,2002,120(11):1435-1442.D01:10.1001/archopht.120.11.1435.2 Huang B,Liang JJ,Zhuang X,et al.Intravitreal injection of hydrogenperoxide induces acute retinal degeneration,apoptosis,and oxidativestress in mice J/0L.Oxid Med Cell Longev,2018,2018:54894762023-03-28.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30533172.D01:10.1155/2018/5489476.3 Niu X,Stancliffe E,Gelman SJ,et al.Cytosolic and mitochondrialNADPH fluxes are independently regulated JJ.Nat Chem Biol,2023,19(7):837-845.D0I:10.1038/s41589-023-01283-9.4 Patra KC,Hay N.The pentose phosphate pathway and cancer J.Trends Biochem Sci,2014,39(8):347-354.D0I:10.1016/j.tibs.2014.06.005.5 DUrso M,Mareni C,Toniolo D,et al.Regulation of glucose 6-phosphate dehydrogenase expression in CHO-human fibroblast somaticcell hybridsJ.Somatic Cell Genet,1983,9(4):429-443.D0I:10.1007/BF01543044.6 Rajala R.Aerobic glycolysis in the retina:functional roles of pyruvatekinase isoformsJ/0L.Front Cell Dev Biol,2020,8:2662023-03-28.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32426353.DOI:10.3389/fcell.2020.00266.7 Kevany BM,Palczewski K.Phagocytosis of retinal rod and conephotoreceptorsJJ.Physiology(Bethesda),2010,25(1):8-15.D01:10.1152/physiol.00038.2009.8 Louer E,Yi G,Carmone C,et al.Genes involved in energy metabolismare differentially expressed during the day-night cycle in murine retinalpigment epithelium J/0L.Invest Ophthalmol Vis Sci,2020,61(5):492023-03-28.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32460311.D01:10.1167/iovs.61.5.49.9Ait-Ali N,Fridlich R,Millet-Puel G,et al.Rod-derived cone viabilityfactor promotes cone survival by stimulating aerobic glycolysis J.Cell,2015,161(4):817-832.D01:10.1016/j.cell.2015.03.023.1o Li R,Kato H,Taguchi Y,et al.Glucose starvation-caused oxidativestress induces inflammation and autophagy in human gingival fibroblastsJ/0L.Antioxidants（Ba s e l),2 0 2 2,11(10):190 7 2 0 2 3-12-0 8.D01:10.3390/antiox11101907.11 J Wang W,Lee SJ,Scott PA,et al.Two-step reactivation of dormant conesin retinitis pigmentosaJ.Cell Rep,2016,15(2):372-385.D0I:10.1016/j.celrep.2016.03.022.12 Rajala A,Wang Y,Soni K,et al.Pyruvate kinase M2 isoform deletion incone photoreceptors results in age-related cone degeneration J/OL.Cell Death Dis,2018,9(7):7372023-03-29.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29970877.D0I:10.1038/s41419-018-0712-9.13Zhu J,Gu Y,Yan Y,et al.Knocking out central metabolism genes toidentify new targets and alternating substrates to improve lipid synthesisin Y.lipolyticaJ/0L.Front Bioeng Biotechnol,2023,11:10981162023-12-08.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36714010.D0I:10.3389/fbioe.2023.1098116.14Giusto NM,Pasquare SJ,Salvador GA,et al.Lipid metabolism invertebrate retinal rod outer segments J.Prog Lipid Res,2000,39(4):315-391.D0I:10.1016/s0163-7827(00)00009-6.15Catala A.An overview of lipid peroxidation with emphasis in outersegments of photoreceptors and the chemiluminescence assay J.Int JBiochem Cell Biol,2006,38(9):1482-1495.D0I:10.1016/j.biocel.2006.02.010.16孟宪敏，王光璐，金秀英糖尿病视网膜病变与糖代谢氧化还原的关系J.中华实验眼科杂志，2 0 0 0,18（1）：8 6-8 8.D0I:10.3760/cma.j.issn.0254-1785.1999.04.001.Meng XM,Wang GL,Jin XY.Relationship between diabetic retinopathyglucose metabolism and redox imbalance J.Chin J Exp Ophthalmol,2000,18(1):86-88.D0I:10.3760/cma.j.issn.0254-1785.1999.04.001.17 Winkler BS,Boulton ME,Gottsch JD,et al.Oxidative damage and age-related macular degenerationJ.Mol Vis,1999,5:32.18 Perdices L,Fuentes-Broto L,Segura F,et al.Hepatic oxidative stress in相关研究人员全面系统地学习角膜病规范和创新诊疗知识。光手术、角膜接触镜与角膜病相关内容，配套2 6 段精选手术视频，角膜病专业研究生、医师和病基础研究内容，对疾病篇章进行全修充分反映学科进展和学术发展趋势，增加了角膜屈角膜病及相关专业领域的新进展和新成果。在第1版的基础上，新版角膜病学大幅更新了角膜行。全书分上、下两册，共5篇35章17 5节，版面字数2 40.8 万字，含18 0 0 余幅插图，全面反映由山东省眼科研究所骆世平）（本文编辑：张宇75ChinJmol,January2024,Vol.42.No.1中华实验眼科杂志2 0 2 4年1月第42 卷第1期pigmented P23H rhodopsin transgenic rats with progressive retinaldegeneration J.Free Radic Biol Med,2018,124:550-557.D0I:10.1016/j.freeradbiomed.2018.07.005.19 Chenna S,Koopman W,Prehn J,et al.Mechanisms and mathematicalmodeling of ROS production by the mitochondrial electron transportchainJ.Am JPhysiol Cell Physiol,2022,323(1):C69-C83.DOI:10.1152/ajpcell.00455.2021.20 Chen C,Kono M,Koutalos Y.Photooxidation mediated by 11-cis andall-trans retinal in single isolated mouse rod photoreceptors J.Photochem Photobiol Sci,2020,19(10):1300-1307.D0I:10.1039/dOpp00060d.21Camacho ET,Brager D,Elachouri G,et al.A mathematical analysis ofaerobic glycolysis triggered by glucose uptake in cones J/OL.SciRep,2019,9(1):41622023-03-30.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30858444.D01:10.1038/s41598-019-39901-z.22 Xiong Y,Uys JD,Tew KD,et al.S-glutathionylation:from molecularmechanisms to health outcomes J.Antioxid Redox Signal,2011,15(1):233-270.D0l:10.1089/ars.2010.3540.23Anastasiou D,Poulogiannis G,Asara JM,et al.Inhibition of pyruvatekinase M2 by reactive oxygen species contributes to cellular antioxidantresponses J.Science,2011,334(6060):1278-1283.D0I:10.1126/science.1211485.24Bensaad K,Tsuruta A,Selak MA,et al.TIGAR,a p53-inducibleregulator of glycolysis and apoptosis J.Cell,2006,126(1):107-120.D01:10.1016/j.cell.2006.05.036.25Patra KC,Hay N.The pentose phosphate pathway and cancer J.Trends Biochem Sci,2014,39(8):347-354.D01:10.1016/j.tibs.2014.06.005.26Lillig CH,Holmgren A.Thioredoxin and related moleculesfrombiology to health and disease J.Antioxid Redox Signal,2007,9(1):25-47.D0I:10.1089/ars.2007.9.25.27Cronin T,Raffelsberger W,Lee-Rivera I,et al.The disruption of therod-derived cone viability gene leads to photoreceptor dysfunction andsusceptibility to oxidative stress J.Cell Death Differ,2010,17(7):1199-1210.D0I:10.1038/cdd.2010.2.28J Mei X,Chaffiol A,Kole C,et al.The thioredoxin encoded by the rod-derived cone viability factor gene protects cone photoreceptors againstoxidative stressJ.Antioxid Redox Signal,2016,24(16):909-923.D0I:10.1089/ars.2015.6509.29Elachouri G,Lee-Rivera I,Clerin E,et al.Thioredoxin rod-derived coneviability factor protects against photooxidative retinal damage J.FreeRadic Biol Med,2015,81:22-29.D0I:10.1016/j.freeradbiomed.2015.01.003.3oJKondoh H,Lleonart ME,Gil J,et al.Glycolytic enzymes can modulatecellular life spanJ.Cancer Res,2005,65(1):177-185.31 JLempiainen H,Halazonetis TD.Emerging common themes in regulationof PIKKs and PI3KsJ.EMBO J,2009,28(20):3067-3073.D0I:10.1038/emboj.2009.281.32Jiang P,Du W,Wang X,et al.p53 regulates biosynthesis through directinactivation of glucose-6-phosphate dehydrogenase J.Nat Cell Biol,2011,13(3):310-316.D0I:10.1038/ncb2172.33Schwartzenberg-Bar-Yoseph F,Armoni M,Karnieli E.The tumorsuppressor p53 down-regulates glucose transporters GLUT1 and GLUT4gene expressionJJ.Cancer Res,2004,64(7):2627-2633.DOI:10.1158/0008-5472.can-03-0846.34Cosentino C,Grieco D,Costanzo V.ATM activates the pentosephosphate pathway promoting anti-oxidant defence and DNA repair J.EMB0 J,2011,30(3):546-555.D0I:10.1038/emboj.2010.330.35张思远，吕红彬.Nrf2通路在糖尿病视网膜病变中的研究进展J.中华实验眼科杂志，2 0 16,34（5）：47 1-47 5.D0I:10.3760/cma.jissn.2095-0160.2016.05.017.Zhang SY,Lyu HB.Progress on Nrf2 pathway in diabetic retinopathyJ.Chin JExp Ophthalmol,2016,34(5):471-475.D0I:10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2016.05.017.36 丁敏，卢清君，武坤，等.NADPH氧化酶抑制剂对遗传性视网膜色素变性感光细胞调亡的抑制作用J.中华实验眼科杂志，2 0 14，32(4):313-317.D0l:10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2014.04.006.Ding M,Lu QJ,Wu K,et al.Inhibitor of NADPH oxidase slowphotoreceptor cell death in the retinal degeneration of rd mice J.ChinJExpOphthalmol,2014,32（4):313-317.D 0 I:10.37 6 0/c m a.j.issn.2095-0160.2014.04.006.37JVermot A,Petit-Hartlein I,Smith S,et al.NADPH oxidases(NOX):anoverview from discovery,molecular mechanisms to physiology andpathologyJ/0L.Antioxidants（Ba s e l),2 0 2 1,10（6）:8 90 2 0 2 3-12-08.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34205998.D0I:10.3390/antiox10060890.（收稿日期：2 0 2 3-0 5-2 0修回日期：2 0 2 3-12-0 8）书讯角膜病学（第2 版）正式出版谢立信院士和史伟云教授为主编的角膜病学（第2 版）于2 0 2 3年9月由人民卫生出版社正式出版发购书途径：北京人卫文化传播有限公司（Tel：[phone]微信同步）。读者也可与山东省眼科研究所杨老师1516 6 6 0 6 6 58（加微信，可获得著者亲笔签名）联系购书。零售价56 8 元，识别二维码购买可获7.5折优惠，共42 6 元。CORNEA角膜病学2第2 版主#谢立信史伟云上