血清β2微球蛋白与脑小血管病相关性研究进展.pdf

基 金 项 目：河 北 省 医 学 适 用 技 术 跟 踪 项 目（）作 者 单 位：河 北 医 科 大 学 附 属 沧 州 市 中 心 医 院 神 经 内 科通 信 作 者：董 爱 勤，：综 述 血 清微 球 蛋 白 与 脑 小 血 管 病 相 关 性研 究 进 展杨 晨董 爱 勤摘 要：脑 小 血 管 病 是 指 由 多 种 原 因 损 伤 脑 部 小 血 管 进 而 引 起 脑 实 质 病 变 的 一 类 疾 病，是 目 前老 年 人 群 中 普 遍 存 在 的 健 康 隐 患。其 起 病 缓 慢，进 行 性 发 展，逐 渐 累 及 全 脑，可 引 起 卒 中、认 知 障 碍等 疾 病，严 重 影 响 人 们 的 生 活 质 量。该 文 对 近 年 来 血 清 标 志 物微 球 蛋 白 与 脑 小 血 管 病 的 相 关 性研 究 进 行 综 述，旨 在 为 脑 小 血 管 病 的 早 期 诊 断 和 预 防 提 供 参 考，并 通 过 分 析 二 者 之 间 相 关 病 理 生 理学 机 制 以 期 为 确 诊 患 者 的 临 床 治 疗 提 供 新 思 路。关 键 词：微 球 蛋 白；脑 小 血 管 病；综 述：，：，：，：；脑 小 血 管 病（，）是 指 各 种 病 因 影 响 脑 内 小 动 脉 及 其 远 端 分支、微 动 脉、毛 细 血 管、微 静 脉 和 小 静 脉 所 导 致 的 一系 列 临 床、影 像、病 理 综 合 征。起 病 隐 匿，早 期 症 状 轻 微，临 床 上 不 易 被 发 现。是 一 种全 脑 的 动 态、弥 漫 性 病 理 改 变，其 导 致 的 相 关 神 经 功能 障 碍 是 逐 渐 进 展 的。可 导 致 约的 缺血 性 卒 中 和 大 多 数 的 出 血 性 卒 中，并 使 卒 中 复 发 的概 率 增 加倍 以 上。因 此，早 期 控 制相关 危 险 因 素、识 别 相 关 血 清 生 物 学 标 志 物、明 确发 病 机 制 并 针 对 其 发 病 机 制 不 同 环 节 进 行 多维 度 综 合 干 预，对 于 减 少患 病 率，延 缓 疾 病 进程，甚 至 逆 转具 有 重 要 意 义。根 据年 国际 神 经 影 像 学 血 管 性 改 变 标 准 化 报 告（，）的 标 准，的 主 要 影 像 学 特 征 包 括 脑 白 质 高 信号（，）、脑 微 出 血（，）、扩 大 的 血 管 周 围 间 隙（，）、推 测 为 血 管 源性 的 腔 隙、近 期 皮 质 下 小 梗 死（，）和 脑 萎 缩。最 新 发 布 的对影 像 学 特 征 增 加 了 脑 皮 质 微 梗 死、脑 皮 质 表 面铁 沉 积、偶 发 扩 散 加 权 成 像（）阳 性 特 征。的 临 床 诊 断 主 要 依 靠 其 影 像 学 表 现，等中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，引 入 的 用 于 评 估严 重 程 度 的影 像 学 总负 荷 评 分 已 被 广 泛 应 用 和 认 可。最 常 见 的 病因 分 型 为 小 动 脉 硬 化 型 以 及 脑 淀 粉 样 蛋 白 变 性 型，其 他 罕 见 病 因 分 型 还 包 括 单 基 因 遗 传 病 型、静 脉 胶原 病 型 和 放 射 后。目 前 研 究 表 明，微 球 蛋 白（，）在疾 病 发 生 发 展 过 程 中 具 有 重 要 意 义，并 且也 是 评 价 肾 小 球 滤 过 率 的 敏 感 血 清 标 志物。全 身（心 脑 肾 等）微 血 管 功 能 障 碍 为 系 统 性病 变 过 程，有 共 同 的 损 伤 和 血 清 生 物 学 标 志 物。因 此，本 文 结 合 国 内 外 最 新 研 究 对 血 清与 常 见病 因 分 型（小 动 脉 硬 化 型 和 脑 淀 粉 样 蛋 白 变性 型）以 及 不 同 的影 像 学 表 现 的 相 关 性 进 行综 述。概 念 及 基 本 特 性是 由 人 类号 染 色 体 上 的 一 个 基 因 编 码的个 氨 基 酸 组 成 的 低 分 子 蛋 白（道 尔 顿），是 免 疫 反 应 中 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体（，）的链（轻 链）部 分，普 遍 表 达 于 有 核 细 胞 的 表 面，特 别 是 免 疫 活 性细 胞，如 淋 巴 细 胞 和 单 核 细 胞，广 泛 存 在 于 血 液、脑脊 液、尿 液、唾 液 以 及 初 乳 中。的 二 级 结 构由条链 组 成，这条 链 通 过 单 一 的 二 硫 键连 接 成 两 个折 叠，呈 现 典 型 的 免 疫 球 蛋 白（，）结 构 域夹 心 结 构。正 常情 况 下 血 清水 平 相 对 稳 定，恒 速 产 生，经 肾 小球 滤 过，由 肾 小 管 上 皮 分 解 释 放。因 此，水 平 升 高 提 示 细 胞 周 转 增 加 或 肾 功 能 降 低。体 液 中水 平 已 被 用 作 部 分 疾 病 的 生 物 标 志 物，认 为 其 与 自 身 免 疫 性 疾 病、感 染、肾 脏 疾 病、外 周 动脉 疾 病、心 血 管 疾 病、缺 血 性 卒 中 以 及 高 血 压 病 等 密切 相 关，此 外，血 清水 平 变 化 也 与 多 发 性 硬 化、阿 尔 茨 海 默 病（，）、唐 氏 综 合征（，）等 神 经 系 统 疾 病 相 关。参 与 引 起 上 述 疾 病 的 机 制 主 要 为 介 导 免 疫 炎性 反 应 过 程 中 的 抗 原 表 达、细 胞 响 应、转 运 以及 动 脉 硬 化、凝 血 功 能 障 碍、氧 化 应 激 反 应、铁 代谢 等。与常 见 病 因 分 型 的 相 关 性 与 小 动 脉 硬 化 型血 清是 全 身 小 动 脉 硬 化 的 早 期 标 志物。小 动 脉 硬 化 主 要 表 现 为 小 血 管 中 膜 平 滑 肌细 胞 丢 失、纤 维 透 明 物 质 堆 积 等 引 起 的 管 腔 狭 窄 以及 血 管 壁 增 厚、变 硬、失 去 弹 性。与 先 天 性免 疫 系 统 和 获 得 性 免 疫 系 统 密 切 相 关，其 可 调 节 宿主 对 自 身 和 非 自 身 抗 原 的 免 疫 识 别 以 及的 运输。与 动 脉 疾 病 和 血 管 结 构 变 化 的 相 关 性与 炎 性 反 应 相 关，可 通 过 介 导 可 溶 性 黏 性 分 子等 炎 性 反 应 因 子 引 起 平 滑 肌 细 胞 玻 璃 样 变，进 而 引起 动 脉 硬 化。此 外，对 促 进 血 栓 形 成 和 组织 分 裂 的 单 核 巨 噬 细 胞 的 趋 化 作 用 可 加 速 血 栓 形成，参 与 动 脉 硬 化 的 发 生 和 发 展。动 脉 硬 化 是 血管 老 化 的 显 著 特 征 之 一，可 导 致 弹 性 动 脉 的 缓 冲 能力 降 低，而 特 定 条 件 下，循 环 中 的可 沉 积 于 血管 壁 引 起 血 管 结 构 改 变，使 血 管 顺 应 性 下 降。等在 一 项 大 的 嵌 套 式 病 例 对 照 研 究 中，纳入例 女 性 和例 男 性 症 状 性 动 脉 硬 化 疾 病 患者，以 条 件回 归 模 型 估 计 相 对 危 险 度，消 除血 清 肌 酐 等 混 杂 因 素 的 影 响 后，结 果 显 示，与动 脉 硬 化 性 疾 病 发 生 风 险 相 关（，：）。近 几 十 年 来，以 脉 搏 波 速 度（，）分 析 动 脉 硬 化 程 度 已 经 得 到 了广 泛 的 应 用，越 快，提 示 动 脉 扩 张 性 越 差，硬 化程 度 越 高，弹 性 越 差。等收 集 名 男性 和 名 女 性 的 年 度 体 检 数 据，排 除 有 冠 心 病、卒 中 病 史 以 及 相 关 资 料 缺 失 的 受 试 者，最 终名 男性 和名 女 性 纳 入 研 究，分 析 臂 踝（，）与水 平 的 相 关 性，该 研 究根 据 受 试 者 血 清水 平 的 四 分 位 数 进 行 分 组（：，：，：，：），结 果 显 示，组 之 间的差 异 有 统 计 学 意 义（），经 校 正回 归 分 析 显 示，第分 位 数 组 受 试 者水平 与显 著 相 关（以为 参 考，：），提 示 血 清水 平 可 反 映 机体 动 脉 硬 化 严 重 程 度。等测 定 了例 外 周 动脉 疾 病 患 者 和例 健 康 体 检 者 血 清水 平 和 动脉 硬 化 参 数 主 动 脉（，），结 果显 示，病 例 组 血 清水 平 （）比（）、（）比（）均 明 显 高 于 对 照 组（均 ），线 性 相 关 分 析 结 果 显 示，病 例 组与血 清水 平 呈 正 相 关（，），而 两 者 在 健 康 对 照 组 无 相 关 性（，）。以 上 研 究 结 果 提 示，参 与 了 动 脉 硬 化 的 发 病 机制，其 可 能 通 过 调 节 血 管 免 疫 炎 性 反 应 和 影 响 血 管中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，结 构 与 功 能 促 进 动 脉 硬 化 进 程，该 作 用 机 制 可 能 同样 发 生 于 小 动 脉 硬 化，从 而 影 响 小 动 脉 结 构 和 功 能，引 发 和 加 剧的 病 理 变 化，未 来 还 需 要 通 过与 小 动 脉 硬 化 型直 接 相 关 性 的 研 究 加 以证 实。与 淀 粉 样 蛋 白 变 性 型和回 顾 性 分 析 了 淀 粉 样 蛋 白聚 集 机 制 的 一 系 列 分 子 模 拟 研 究，提 出淀 粉 样 蛋白（，）沉 积 是 交 叉结 构 的 纤 维聚 集 体，是 触 发折 叠 和 级 联 反 应 的 重 要 单体，是 血 管 淀 粉 样 蛋 白 沉 积 的 主 要 成 分。等的 细 胞 学 实 验 研 究 认 为，淀 粉 样 蛋 白 物 质可 破坏 细 胞 内 膜 深 入 细 胞 质，靠 近 线 粒 体 膜，损 伤 溶 酶 体膜 致 溶 酶 体 酶 渗 漏，这 一 过 程 中，与 细 胞 脂 蛋白、线 粒 体、溶 酶 体 的 相 互 作 用 诱 导 了 细 胞 的 坏 死 和凋 亡，引 起 淀 粉 样 血 管 病 变。目 前 常 见 的 淀 粉 样 蛋白 变 性 型相 关 疾 病 为、。等回顾 性 纳 入例患 者（简 易 智 力 状 态 检 查 量 表 评分分，临 床 痴 呆 分 级 量 表 分 级级）、例 轻度 认 知 障 碍 患 者（简 易 智 力 状 态 检 查 量 表 评 分 分，临 床 痴 呆 分 级 量 表 分 级 级）和例 健康 对 照 组 的 临 床 资 料，单 因 素 分 析 结 果 显 示，患者 的 血 清水 平 高 于 轻 度 认 知 障 碍 组 （）比（），及 健 康 对照 组 （）比（），提 示可 能 在发 生 发 展 过 程 中发 挥 作 用。有 研 究 认 为，患 者 中和 其 他 淀 粉样 蛋 白 如等 的 可 溶 性 寡 聚 体 可 能 是 导 致 细 胞毒 性 和 细 胞 功 能 障 碍 的 起 始 因 素。等通过 定 量 逆 转 录 聚 合 酶 链 式 反 应、免 疫 沉 淀 等 方 法 对正 常 对 照 组（例）和患 者（例）的 海 马 区 及皮 质 进 行 分 析，结 果 显 示，患 者 脑 循 环 中 不 稳 定的游 离重 链 较 正 常 对 照 组 增 加，认 为诱 导 的复 合 体 的 破 坏 导 致神 经 细 胞 黏 附 分 子信 号 转 导 中 断，参 与 了的病 理 生 理 过 程。该 研 究 明 确 了在病 理 生理 机 制 中 的 作 用，指 出 干 细 胞 移 植 介 导 的复 合 体 的 修 复 可 能 是 恢 复患 者 突 触 功 能 的一 种 治 疗 策 略。在 脑 中 主 要 有 两 种 形 式：和（和是 指 氨 基 酸 的 数 量），可 溶性 寡 聚 体 可 导 致 氧 化 应 激 损 伤 和 线 粒 体 功 能 障 碍，从 而 诱 发 下 游 病 理 改 变，最 终 进 展 为，因 此 可 作为生 物 标 志 物 之 一。国 内 一 项 研 究 通 过 建 立小 鼠 模 型 发 现，内 源 性和的 聚 集 体 共沉 淀 于 大 脑 淀 粉 样 斑 块 的 核 心 区 域，靶 向 注 射 及 清除或 干 扰 二 者 结 合 可 显 著 增 加 或 减 少沉 积和 淀 粉 样 蛋 白 病 变，因 此 该 研 究 认 为的 神 经 变性 由和组 成 的 致 病 聚 集 体 共 同 触 发。由 此 进 一 步 明 确参 与 了 引 起的 病 理 生 理 机制，为的 潜 在 治 疗 靶 点。该 研 究 还 通 过 免 疫 印迹 法 对例患 者 和名 非健 康 对 照 者 的 血清进 行 定 量 分 析，结 果 显 示，表 达 与生 物 标 志 物水 平 呈 显 著 正 相 关（，）。等根 据诊 断 标 准（美 国 国 立 老 化 研 究 院 和 阿 尔 茨 海 默 病 协 会 联 合 制定 的 标 准）将名 认 知 正 常 者（使 用 简 易 智 力 状 态检 查 量 表 和 蒙 特 利 尔 认 知 评 估 量 表 对 受 试 者 进 行 认知 筛 查）分 为组 期（名）：、磷 酸 化蛋 白（，）和 总蛋 白（，）读 数 正 常；期（名）：异 常，但或正 常；期（名）：异 常，或异 常 明 显；疑 似 非病理 生 理 改 变（名）：有 神 经 变 性 或聚 集 但水 平 正 常 ，以 追 踪 临 床 前患 者 的 血 清动 态 变 化，结 果 显 示，血 清水 平 在期（）、期（）和 疑 似 非病 理 生 理 改变（）较期 均 升 高。血 清水 平 升高 与、降 低 和、升 高 有 关（均 ）。因 此，血清可 能 是 临 床 前的 潜 在 生 物 标 志 物，并 可能 在 临 床 前进 展 的 不 同 阶 段 具 有 不 同 的 功 能。可 影 响 神 经 细 胞 的 发 育 及 突 触 可 塑 性，通过 可 直 接 影 响 神 经 细 胞 的 自 我 更 新、增 殖 和 神 经 元分 化 等 特 性 导 致 神 经 损 伤 和 认 知 功 能 障 碍。一项小 鼠 模 型 实 验 中，研 究 者 对进 行 了 定 量免 疫 印 迹 分 析，观 察 到小 鼠 的 血 清水 平 较野 生 型 小 鼠 上 调，并 以迷 宫、迷 宫 测 试 和 海 马 长时 程 增 强 效 应 评 估 小 鼠 认 知 行 为 和 突 触 功 能，将未 基 因 消 融 的患 者 血 清 注 入 试 验 小 鼠（免疫 缺 陷 的小 鼠，可 以 接 受 静 脉 注 射 人 类 血清，而 不 产 生 不 良 免 疫 后 果），经 膜 片 钳 记 录 发 现，小鼠 外 周 血 中 的能 够 穿 过 血脑 屏 障 进 入 中 枢 神经 系 统，通 过 拮 抗甲 基天 冬 氨 酸 受 体 损 害 神 经元 突 触 功 能 引 起 认 知 功 能 障 碍；将基 因 消 融 的患 者 血 清 注 入 试 验 小 鼠 或 向 海 马 区 注 射 抗抗 体 可 以 改 善小 鼠 的 认 知 和 突 触 功 能，提 示中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，可 能 是及 其 相 关 认 知 功 能 障 碍 的 治 疗 靶 点。目 前 尚 未 见与 淀 粉 样 变 性 型直 接相 关 的 研 究，多 数 研 究 对 以作 为 淀 粉 样 蛋 白 主要 成 分 引 起 细 胞 坏 死 凋 亡 造 成 淀 粉 样 血 管 病 的 机 制展 开 分 析。关 于、与和 神 经 系 统 变性 疾 病 的 关 系 仍 存 争 议，并 且与 神 经 系统 变 性 疾 病 关 系 错 综 复 杂，机 制 盘 根 交 错。常 与 神 经 变 性 疾 病 或 神 经 炎 性 疾 病 并 存，在 分 子 水平 上，低 灌 注 和 低 氧 可 能 是 导 致 神 经 变 性 疾 病 的 神经 生 物 学 途 径 的 触 发 因 素，即 蛋 白 质 错 误 折 叠 和 蛋白 质 聚 集 体 沉 积，这 些 分 子 机 制 反 过 来 可 促 进 内 皮功 能 障 碍、血脑 屏 障 破 坏 和 淋 巴 系 统 功 能 障 碍，进一 步 加 重 低 灌 注 率 和 神 经 变 性、神 经 炎 性 反 应。近 来 部 分 研 究 将、归 为 淀 粉 样 变 性 型相 关 疾 病，前 述 相 关 研 究 结 果 也 表 明，在、发 生 发 展 过 程 中 发 挥 关 键 作 用，通 过 参 与 淀粉 样 蛋 白 的 沉 积 和 细 胞 损 伤 过 程，影 响 认 知 功 能，在和中 显 现 为 重 要 的 标 志 物，也 可 能 成 为、认 知 功 能 障 碍 的 治 疗 靶 点。未 来 关 于 血 管神 经元炎 性 反 应 模 型 的 研 究 对 于 发 现 反 映、神 经退 行 性 变 和 神 经 炎 性 反 应 之 间 联 系 的 生 物 标 志 物 具有 重 要 意 义。与不 同 影 像 学 表 现 相 关 性 与可 通 过 参 与 中 枢 神 经 系 统 脱 髓 鞘 及 胶 质细 胞 增 生 反 应 引 起。主 要 与 慢 性 缺血低 灌 注、血脑 屏 障 破 坏 和 小 动 脉 硬 化 等 引 起 的神 经 纤 维 变 性 脱 髓 鞘、星 形 胶 质 细 胞 死 亡、胶 质 增生、轴 突 减 少 有 关。是 炎 性 反 应 的 始 发者，其 可 调 节 宿 主 对 自 身 和 非 自 身 抗 原 的 免 疫 识 别以 及的 运 输，可 诱 导 多 种 细 胞 表 达 白 细 胞 介 素、白 细 胞 介 素作 用 于 血 管 内 皮 细 胞，引 起 血 管 内 皮的 炎 性 反 应，。可 以 与 新 生 儿受 体 结合，磷 酸 化丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶，引 起 小 血 管 的炎 性 反 应 和 纤 维 变 性。等的 研 究 表 明，可 通 过 非 典 型 转 化 生 长 因 子受 体 信 号 转 导诱 导 单 核 细 胞 促 炎 表 型 的 分 化。卒 中 发 生 时，脑 细胞 的 缺 血 和 缺 氧 导 致 脑 组 织 坏 死，坏 死 区 大 量 白 细胞 聚 集，引 发 以 炎 性 反 应、抗 炎 性 反 应 因 子 的 产 生 和中 性 粒 细 胞 聚 集 为 特 征 的 急 性 炎 性 反 应，中 性 粒 细胞 增 多 可 上 调的 合 成 和 分 泌，提 示与 卒中 后 的 慢 性 炎 性 反 应 相 关，低 灌 注 后 血 管 内 皮 受 损引 起 的 血脑 屏 障 渗 漏 为进 入 中 枢 神 经 系 统 诱发 炎 性 反 应 提 供 了 条 件。因 此，在发生 中 的 作 用 机 制 可 能 为：（）启 动 炎 性 级 联 反 应 触发 小 血 管 内 皮 细 胞 炎 性 反 应，内 皮 细 胞 损 伤，管 壁 增厚、狭 窄，导 致 脑 白 质 区 低 灌 注，神 经 纤 维 脱 髓 鞘、少突 胶 质 细 胞 增 生，进 而 引 发。（）通 过 引 起内 皮 功 能 障 碍，使 神 经血 管 单 元 受 损，血脑 屏 障 破坏，血 浆 中 有 害 物 质 泄 漏 到 血 管 中 层 和 周 围 组 织，造成 脑 白 质 区 的 慢 性 泄 漏 和 炎 性 反 应，引 发。刘癑等采 用量 表 对例患 者 进 行评 分，结 果 显 示，患 者 血 清水 平 与量 表 总 分 呈 正 相 关（，）。一 项 回 顾性 研 究 纳 入例患 者，采 用量 表 和改 良量 表 将 其 分 为 轻 度 组（评 分：分；量 表 评 分：分）和 中 重 度 组（评 分：分；量 表 评 分：分），结 果 显 示，中 重 度 组 患 者 血 清水 平 明 显 高 于 轻度 组（），水 平 升 高 是 中 重 度的独 立 危 险 因 素（，：）。因 此，与的 产 生 密 切 相 关，其 可 能 主 要 通过 损 伤 血 管 内 皮 细 胞 引 发。与、脑 皮 质 表 面 铁 沉 积是 指 血 管 危 险 因 素（高 血 压 病、年 龄 等）和脑 血 管 淀 粉 样 蛋 白 沉 积 引 起 小 血 管 破 裂 或 渗 漏，形成 的 脑 实 质 中 含 铁 血 黄 素 的 局 灶 性 堆 积。脑 深部 微 出 血 通 常 为 由 高 血 压 引 起 的 血 管 破 裂 导 致，可 通 过 诱 导 血 管 内 皮 的 炎 性 反 应 及 氧 化 应 激反 应 促 进 内 皮 细 胞 功 能 障 碍，使 血 管 顺 应 性 下 降、动脉 硬 化，进 而 引 起 血 管 病 变 破 裂，导 致。张 晓 璞 等收 集例岁 以 上 老 年患 者 临床 资 料，平 均 年 龄（）岁，结 果 显 示，血 清水 平 与 发 生呈 正 相 关（，）。另 一 项 研 究 纳 入例患 者，结 果 显 示，血 清水 平 与总 数（，）、脑深 部 微 出 血（，）及 脑 皮 质 微 出 血（，）均 呈 正 相 关，提 示 血 清水 平 与具 有 相 关 性。脑 皮 质 表 面 铁 沉 积 是 指 慢 性 血 液 产 物 局 限 在 蛛网 膜 下 腔、软 脑 膜 或 大 脑 皮 质 表 面 而 形 成 的 线 样 沉积 物，其 发 病 机 制 尚 未 明 确。研 究 表 明，约的 淀 粉 样 脑 血 管 病 患 者 组 织 病 理 学 表 现 为 脑 皮 质 表面 铁 沉 积，提 示 凸 面 蛛 网 膜 下 腔 出 血 处 于 慢 性期。脑 皮 质 表 面 铁 沉 积 的 严 重 程 度 与 神 经 胶 质纤 维 酸 性 蛋 白 阳 性 反 应 性 星 形 胶 质 细 胞 增 多 以 及 缺中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，血 组 织 改 变 有 关。研 究 指 出，与 脑 皮 质 表 面铁 沉 积 均 是 由 血 液 分 解 产 物 的 沉 积 引 起，出 血 前 发生 的 一 系 列 事 件，包 括 血脑 屏 障 渗 漏、广 泛 的 血 管重 塑 和 淀 粉 样 物 质 沉 积 或 清 除 等 过 程 可 能 均 由 神 经炎 性 反 应 介 导。因 此，淀 粉 样 脑 血 管 病 中的 沉 积 可 引 起 小 血 管 结 构 改 变，血 管 脆 性 增 加，血 液外 渗，造 成和 脑 皮 质 表 面 铁 沉 积。该 沉 积随 病 情 发 展 逐 渐 出 现 在 血 管 周 围，导 致 间 质 液 体 停滞 引 起 低 灌 注 血 管 损 伤，造 成。同 时，和的 沉 积 也 可 引 起 血 管 壁 紧 密 蛋 白 丢 失、平 滑 肌细 胞 纤 维 蛋 白 样 变 性 坏 死 以 及 通 过 增 加 基 质 降 解 酶如 基 质 金 属 蛋 白 酶（）、等 使 星 形 胶 质 细胞 释 放 炎 性 反 应 因 子，启 动 炎 性 反 应，引 起 神 经血管 单 元 损 伤，血脑 屏 障 受 损，造 成。与血 管 周 围 间 隙 是 指 围 绕 脑 小 动 脉、毛 细 血 管 和小 静 脉 的 充 满 液 体 的 间 隙。提 示 淋 巴 系 统受 损，间 质 液 的 引 流 受 阻，清 除 组 织 中 代 谢 产 物 的 能力 受 到 影 响，血 管 周 围 间 隙 内 细 胞 间 质 液 填 充，因 此出 现 扩 张 的 现 象。形 成 的 主 要 原 因 为 内 皮细 胞 损 害、血脑 屏 障 受 损 和 通 透 性 增 加，也 可 由 于皮 质 和 软 脑 膜 动 脉 壁 上 的 淀 粉 样 蛋 白 物 质 沉 积 导 致血 管 周 围 间 隙 内 间 质 液 体 引 流 失 败 所 致。可 通 过 诱 导 血 管 内 皮 炎 性 反 应，使 紧 密 连 接 受 损，血管 通 透 性 增 加，细 胞 极 性 及 运 输 机 制 改 变，进 入 血 管周 围 间 隙 的 物 质 增 多，造 成 代 谢 废 物 沉 积，组 织 间 液引 流 障 碍，导 致。生 理 情 况 下，血 管 内 皮 平滑 肌 细 胞 可 启 动 动 脉 壁 引 流 机 制 促 进 循 环 中 淀 粉 样物 质 的 清 除，发 生 后，血 管 周 围 引 流 受 损 会 导致 淀 粉 样 物 质 聚 集 在 平 滑 肌 细 胞 周 围，血 管 基 底 膜和 血 管 下 游 部 分 的 实 质 之 间 的 间 隙 扩 大，而 淀 粉 样物 质 的 沉 积 又 会 加 重 引 流 障 碍，引 起 淋 巴 清 除 功 能受 损。一 项 回 顾 性 研 究 分 析例 脑 梗 死 患 者 的临 床 资 料，相 关 性 分 析 结 果 显 示，血 清水 平 与呈 正 相 关（，）。张 洁 等将例 小 动 脉 闭 塞 型 卒 中患 者 根 据分 级（无为级；个为级；个 为级；个 为级；个为级）分 为 无轻 度 组（级；例）和 中 重 度 组（级；例），结 果 显 示，血 清水 平 升 高 是中 重 度 组 基 底 节 区的 独 立 危 险 因 素（，：，），血 清水 平 与 基 底 节 区等 级 呈 正 相 关（，），两 组 血 清水 平 在 半 卵 圆 中 心区差 异 无 统 计 学 意 义（）。既 往 研 究认 为，半 卵 圆 中 心 区与 血 管 淀 粉 样 病 变 密 切相 关。而 淀 粉 样 物 质的 沉 积 提 示 液 体 清 除功 能 障 碍。因 此，关 于与 半 卵 圆 中 心 区的 相 关 性 未 来 仍 需 要 大 量 数 据 分 析 研 究。基底 节 区是 颅 内 小 血 管 硬 化 的 早 期 表 现。可 通 过 其 在 软 脑 膜 和 皮 质 小 动 脉 基 底 膜 上 的沉 积 引 起 血 管 硬 化、血 管 搏 动 性 减 弱、低 脑 血 管 反 应性，从 而 产 生 血 流 动 力 学 改 变，造 成 淋 巴 系 统 转 运 异常，导 致 基 底 节 区 发 生。因 此，在 病 理 状 态下，在的 形 成 过 程 中 具 有 重 要 作 用，其 作为 淀 粉 样 沉 积 物 组 成 可 引 起 间 质 液 引 流 障 碍，同 时作 为 炎 性 反 应 始 动 者，又 可 导 致 血 管 壁 受 损，造 成 周围 间 隙 物 质 堆 积，促 进的 形 成。与、推 测 为 血 管 源 性 的 腔 隙是 指 颅 内 单 一 穿 支 动 脉 供 血 区 域 内 近 期（周 内）发 生 的 梗 死。腔 隙 一 般 指 多 种 原 因 引 起的 皮 质 下 圆 形 或 卵 圆 形 充 满 液 体（或 脑 脊 液 样）的空 腔，是的 结 局 之 一。关 于与 腔 隙 的 发病 机 制 目 前 尚 不 完 全 明 确，多 与 穿 支 动 脉 栓 塞、动 脉硬 化 等 相 关。等认 为，通 过 促 进 单核 巨 噬 细 胞 的 趋 化 作 用 加 速 血 栓 形 成，参 与 动 脉 硬化 的 发 生 和 发 展，影 响 微 循 环 系 统 的 血 流 动 力 学，可能 与 腔 隙 的 产 生 相 关。因 此，可 能 通 过 损 伤 血管 内 皮 细 胞，导 致 活 性 素 减 少，影 响 纤 溶 酶，纤 维 蛋白 原 增 加，使 得 机 体 处 于 高 凝 状 态，引 发 小 栓 塞 的 形成，栓 子 脱 落 造 成，后 逐 渐 演 变 为 腔 隙。在一 项 探 讨在 糖 尿 病 合 并 腔 隙 性 脑 梗 死（，）发 病 中 作 用 的 研 究 中，纳 入例患者，结 果 显 示，糖 尿 病 合 并组（例）及 非 糖 尿 病合 并组（例）血 清水 平 均 较 健 康 对 照 组（例）高 分 别 为（）、（）比（），而 对 糖 尿 病 合并组 患 者 进 行直 线 相 关 分 析 显 示，数 目 与 血 清水 平 无 关（，）。因 此，血 清水 平 与 腔 隙、的 相 关 性 仍 需 大量 的 临 床 队 列 研 究 证 实，同 时 也 需 要 更 深 入 的 病 理生 理 学 机 制 研 究 进 行 相 关 性 探 讨。与 脑 皮 质 微 梗 死、偶 发阳 性 病 灶脑 皮 质 微 梗 死 主 要 与 淀 粉 样 脑 血 管 病 有 关。偶 发阳 性 病 灶 指 偶 然 发 现 的 不 伴 局 灶 性 神 经功 能 障 碍 的 病 变，可 演 变 为、腔 隙 或 陈 旧 性 皮中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，质 微 梗 死 等，其 在 一 般 人 群 中 少 见，在 淀 粉 样 脑 血 管病 患 者 中 发 生 率 可 达。脑 皮 质 微 梗 死 与 偶发阳 性 病 灶 为 近 来 新 提 出 的影 像 学 表现，发 生 机 制 尚 不 明 确。病 理 生 理 学 上，导 致的 分 子 机 制 与 导 致 神 经 变 性 和 神 经 炎 性 反 应 的 神 经生 物 学 途 径 相 互 关 联，低 灌 注 和 低 氧 可 能 是 导 致 神经 退 行 性 变 的 神 经 生 物 学 途 径 的 触 发 因 素，同 时 促进 内 皮 功 能 障 碍、脑 血 管 反 应 性 受 损、血脑 屏 障 破坏 和 淋 巴 途 径 紊 乱，形 成 恶 性 循 环，进 一 步 放 大 低 灌注 和 神 经 变 性、神 经 炎 性 反 应 的 作 用。因 此，血管 内 皮 受 损 后进 入 中 枢 神 经 系 统 诱 发 的 炎 性反 应 可 能 是 引 起 脑 皮 质 微 梗 死 与 偶 发阳 性 病灶 的 机 制，但 目 前 尚 无与 二 者 之 间 直 接 因 果 关系 的 研 究，仍 需 相 关 生 物 实 验 研 究 及 大 样 本 数 据 分析 证 实。总 结目 前 临 床 上 诊 断主 要 依 靠 影 像 学 检 查，但 仍 存 在 一 定 的 局 限 性，如 花 费 高、耗 时、不 适 合 有禁 忌 证 的 患 者 等。病 因 复 杂，研 究 出 低 成 本且 易 获 得 的 生 物 标 志 物 对 于的 预 测 及 诊 断 尤为 重 要。主 要 以 其 诱 导 的 免 疫 炎 性 反 应 以 及淀 粉 样 物 质 特 性 参 与的 发 生 和 发 展，但 目 前关 于 二 者 之 间 的 相 关 性 仍 具 有 很 大 研 究 空 间，未 来可 着 手 于与 传 统 炎 性 反 应 标 志 物 的 相 关 性 研究，探 索 其 在 特 定 疾 病 中 与 其 他 混 杂 因 素 之 间 的 相互 作 用、病 原 学 分 析 等。脑 萎 缩 主 要 与 遗 传、免 疫 感染、外 伤、神 经 毒 性 等 因 素 相 关，目 前 尚 无与 脑萎 缩 的 相 关 性 研 究，未 来 需 进 一 步 探 讨。本 文 未 涉及 单 基 因 遗 传 病 型、静 脉 胶 原 病 型 和 放 射 后，未 来 对 此 类的 研 究 也 不 可 或 缺。利 益 冲 突所 有 作 者 声 明 无 利 益 冲 突作 者 贡 献 声 明杨 晨：稿 件 撰 写，文 献 资 料 收 集；董 爱 勤：对文 章 的 知 识 性 内 容 作 批 评 性 审 阅，指 导 文 章 撰 写参 考 文 献中 国 研 究 型 医 院 学 会 脑 小 血 管 病 专 业 委 员 会，中 国脑 小 血 管 病 诊 治 专 家 共 识 编 写 组中 国 脑 小 血 管 病诊 治 专 家 共 识中 国 卒 中 杂 志，（）：，：，（）：，：，（）：（），（）：（），（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：（），（）：，：，（）：，：，：，：，（）：，（）：，中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（），（）：，（）：？，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，：，（）：周 美 丽，任 煜，管 琦，等慢 性 脑 低 灌 注 致 血 管 性 痴 呆 的脑 白 质 病 变 机 制 研 究 进 展 中 风 与 神 经 疾 病 杂 志，（）：刘癑，唐 鹏，种 莉，等血微 球 蛋 白 水 平 与 脑 白 质 病变 相 关 性 的 研 究 脑 与 神 经 疾 病 杂 志，（）：刘 璇，冷 慧 层，张 英 杰，等血 清微 球 蛋 白 升 高 对 脑小 血 管 病 患 者 脑 白 质 损 害 的 作 用 医 学 研 究 生 学报，（）：，：，（）：张 晓 璞，王 思 鸿，张 敏血 浆微 球 蛋 白 水 平 与 老 年腔 隙 性 脑 梗 死 患 者 脑 小 血 管 病 核 磁 共 振 成 像 总 负 荷 的相 关 性 中 华 老 年 医 学 杂 志，（）：刘癑，党 云，张 晓 辉，等血微 球 蛋 白 水 平 与 脑 微 出血 相 关 性 的 研 究 脑 与 神 经 疾 病 杂 志，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，：，：，：，（）：张 洁，张 敏，曹 音，等 微 球 蛋 白 与 小 动 脉 闭 塞 型 卒中 患 者 血 管 周 围 间 隙 扩 大 的 相 关 性 研 究 中 国 脑血 管 病 杂 志，（）：，（）：，（）：姜 帅，吴 波腔 隙 性 脑 梗 死 的 历 史、现 状 及 展 望 中华 神 经 科 杂 志，（）：李 晓 艳，张 乐，李 彬，等糖 尿 病 合 并 腔 隙 性 脑 梗 死 患 者血 清 铁 蛋 白 和微 球 蛋 白 的 检 测 意 义 中 国 临 床医 学，（）：，（）：（收 稿 日 期：）（本 文 编 辑：肖 倩 倩）中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，