金属增材制造医疗器械生产环节关键控制点与案例研究.pdf

Chinese Journal of Medical Instrumentation文章编号：16 7 1-7 10 4(2 0 2 4)0 1-0 0 94-0 5金属增材制造医疗器械生产环节关键控制点与案例研究2024年48 卷第1期中国医疗器械朵志监管与测试【作【摘【关键词】金属增材制造：医疗器械：生产质量管理；案例研究【中图分类号】TH77;TG115;F203【文献标志码】ACritical Control Points and Case Studies in the Productionof Metal Additive Manufacturing Medical Device【A u t h o r s JIA NG Xi n,ZH O U M i n l i a n gShanghai Medical Device and Cosmetics Evaluation and Verification Center,Shanghai,200020 Abstract I The critical control points in the production quality management of metal additive manufacturing medicaldevices,including personnel,hardware,design and development,procurement control,productionmanagement and quality control are summarized from the perspective of supervision.The typical casesare analyzed to provide reference for medical device regulatory authorities and enterprises.Key words metal additive manufacturing,medical device,production quality management,case studies者】姜歆，周敏靓上海市医疗器械化妆品审评核查中心，上海市，2 0 0 0 2 0要】该研究从监管的角度归纳总结了金属增材制造医疗器械在生产质量管理中的关键控制点，包括人员、硬件、设计开发、采购控制、生产管理和质量控制等方面，并重点分析了典型案例，为医疗器械监管部门和企业提供参考。doi:10.3969/j.issn.1671-7104.2302170引信与传统减材工艺相比，增材制造技术可精准控制打印物的精度，实现定制化生产，节约原材料和人工成本，且能够制作出传统技术难以实现的复杂微观结构，如仿生多孔结构、曲折内部通道等1-2 ，因此在医疗领域具有极大的应用价值和发展前景。目前，应用较广泛的是金属粉末床熔融技术3，已有部分金属增材制造医疗器械取得注册证，产品类型一是骨科植人物，如关节假体、椎间融合器、骨缺损修复体；二是定制式金属义齿，如金属冠、桥、嵌体、活动支架等。相对于减材工艺，增材制造工艺在医疗领域的应用时间较短，产品类别较少，在生产环节中存在一定的不确定性因素，随之带来的风险也较高。当“增材制造”结合“个性化设计”，生产环节质量管控的特殊性和复杂性更为突出 。近年来，世界主要国家和地区的药品监管部门均已着手开展针对性的法收稿日期：2 0 2 3-0 4-13基金项目：国家药品监督管理局中国药品监管科学行动计划重点项目新型生物材料安全性有效性评价研究子课题“创新医用生物材料检查要点及案例研究”作者简介：姜，E-mail:规、指导原则和标准体系的研究，如美国FDA于2017年12 月发布了增材制造医疗器械技术考量指南。在我国，国家药监局先后发布了定制式医疗器械监督管理规定（试行)7、无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则8 等，数十个标准也在不断制定和发布中，增材制造个性化医疗器械监管科学体系日趋完善。在检查实践中发现，部分企业对增材制造工艺的理解不透彻，尤其个性化产品很难像标准化产品那样开展严格的验证和评价，如果无法识别关键风险点，产品的安全性和有效性将不能得到保证。本研究结合工作实际，归纳总结了金属增材制造医疗器械在生产质量管理中的关键控制点，并重点分析了典型案例，旨在为相关人士提供借鉴。1金属增材制造工艺过程金属增材制造工艺的一般过程（不代表医疗器械产品生产的全部过程）如图1所示。（1）建模（如适用）。通过三维CAD软件或三维扫描等方式构建三维模型。94Chinese Journal of Medical Instrumentation2024年48 卷第1期中国医疗器械朵志监管与测试建模（如适用）模型前处理成型后处理图1金属增材制造工艺的一般过程Fig.1 General process metal additive manufacturing process(2）模型前处理。一般是将三维模型载人排版软件排版、添加支撑，使用切片软件将排版后的数据切片，最终输出切片文件。(3）成型。首先是增材制造设备成型准备，一般包括粉末载入、真空或气氛环境准备、设备自校等，然后导人切片文件，设置好工艺参数开始成型。（4）粉末回收。将成形件周围的粉末去除并回收，对回收的粉末进行筛分和重复利用。（5）后处理。打印完成后，对成型件进行热处理（如适用）、去支撑、表面处理（如打磨、抛光、氧化）、清洁处理等。2生产环节关键控制点从“人、机、料、法、环”等环节，并结合医疗器械生产质量管理规范【10 及相关附录的要求，重点分析金属增材制造医疗器械在生产环节的关键控制点。2.1人员人员是医疗器械生产质量管理体系的建立、运行和保证其有效性的决定性因素。与金属增材制造过程相关的关键岗位人员包括医用交互人员（如适用）、生产人员（如扫描、设计、增材制造、粉末回收、后处理等人员）、检验人员、设备维护人员、管理人员等。应规定人员的任职资格，如专业背景、从业经验等。企业应对人员开展培训，并达到一定的效果，如生产人员应当熟练操作增材制造设备，熟练查看并知晓关键参数的含义，知晓设备的运行环境要求、人员防护要求等。尤其应注意新进人员的培训和考核，防止出现质量管理漏洞。2.2石硬件和软件在厂房和设施方面，应根据实际工艺需求布局厂房，易产生污染的区域（如粉末回收、热处理、抛光、喷砂）和相对清洁的区域（如扫描、增材制造、清洗）应有物理隔离，有条件的宜设置在独立的车95间。金属增材制造厂房应配备防尘、防火、防爆设备和器具；应配备通风系统、气体监控报警装置。厂房还应明确环境参数，如温度、湿度等，配有温湿度监控设施设备，满足设备说明书要求的运行条件。易产生污染的厂房应安装相应的防护和去除装置，粉末回收如吸尘装置等。接触粉末或粉尘的人员，应采取佩戴防护镜、防尘面罩等有效的防护设备。与增材制造工艺相关的常用生产设备有增材制造设备、筛粉设备、热处理炉、激光切割机等。设备的精度和能力应当满足工艺的要求，如增材制造设备应满足打印件的精度要求。企业应制定金属增材制造设备验证、维护保养计划，并按设备使用说明书或相关标准执行。应对金属增材制造设备激光或电子枪系统、粉末回收用筛网、热处理设备进行周期性的计量或校准。与增材制造工艺相关的软件一般有医工交互软件、扫描软件、设计软件、排版软件、切片软件、增材制造设备的控制软件、检验用软件。应对适用的软件开展确认，确认报告中应注明软件版本信息。当软件版本更新时，应评估或再确认。2.3设计开发对于有多孔结构的产品，如具有仿生结构的骨科植人物，在设计输出文件中应规定孔径、丝径、孔隙率要求。设计验证应选取典型规格型号，必要时可使用等效模型验证，参考定制式个性化骨植入物等效性模型注册技术审查指导原则。对于个性化增材制造医疗器械，产品的设计输入依据临床医师采集的患者病损部位数据和医师提出的要求，设计过程需要医工交互团队高频沟通和反复修改。应明确医工交互流程、交互介质、设计要求清单。如因患者病情变化导致设计更改，应经医工交互团队确认。注意当发生设计变更时，如增材制造工艺变更，粉末原材料的牌号、生产商变更，关键设备变更，关键软件变更等，应当对变更进行识别、评审、验证和风险评价。如需申请注册变更和生产报备的，应符合现行法规要求。2.4原材料控制用于医疗器械增材制造的常见金属粉末包括钛合金、纯钼、钻铬合金等。企业应明确金属粉末的采购质量标准，如材质、牌号、化学成分、氧含量、粒径分布、球形度、流动性、松装密度等性能，并符合相关标准。对于按照第二类医疗器械注册的定制式金属义齿，金属粉末应获得注册证，且预期用ChineseJournal of Medical Instrumentation2024年48 卷第1期中国医疗器械朵志监管与测试途应满足生产的义齿类型。企业应保留每炉或每批次金属粉末原材料的质保书或检测报告。用于义齿加工的金属粉末材料的检验报告应涵盖有害金属元素Be、Cr、Ni 的限定指标。应按照说明书的要求储存金属粉末，如温湿度、密封等要求。金属粉末如需重复使用，应建立粉末回收、再利用的标准操作规程，规定粉末回收次数、新旧粉添加比例，并验证。验证应对最大使用次数的金属粉末成分含量较初始金属粉末的变化情况进行分析，并对成品制件的性能影响开展研究。对于重复使用的粉末，应标识批次和已重复使用的次数，并保存领用、投料、回收、作废处置的记录。大部分金属增材制造设备有气氛保护要求，如氩气、氮气等，高质量的保护性气体可有效防止成型过程中氧化、气孔的形成，减少杂质的引人，提高成型质量。因此，企业有必要将保护性气体作为重要原材料进行管控，并明确保护性气体的纯度和杂质（如氧含量）要求。2.5生产管理生产工艺文件应明示关键工艺和特殊过程，其中增材制造为特殊过程。工艺文件应明确规定关键工艺参数，并符合验证或确认的结果。验证或确认应选择典型产品型号或规格，并涵盖极限工艺参数。金属增材制造相关的工艺及关键工艺参数为：金属粉末床激光熔融、金属粉末床电子束熔融：激光或电子束功率、光斑直径、层厚、打印方向、扫描速度、扫描间隔、扫描路径、有效加工区域等；热处理：升温速度或时间、保温温度、保温时间、真空度等；清洗：清洗介质、清洗剂浓度、清洗温度、清洗时间、超声波频率和能量、烘干温度和时间等。生产过程应满足可追溯的要求。增材制造工艺的生产记录应至少包括粉末批号、产品批号/编号、生产设备名称或编号、关键工艺参数、操作人员等内容。如涉及电子数据记录，包括医工交互记录、患者或模型扫描数据、设计数据、排版数据等记录，应保存在安全介质中，并满足追溯的要求。对于植入性的医疗器械，还应满足UDI的相关要求。2.6质量控制产品检验规程和规则应当明确产品技术要求中各性能的检验周期。以定制式义齿为例，外观、颜色、表面粗糙度、边缘密合性、金属厚度等性能与每件产品的设计、生产加工过程密切相关，通常作为常规逐批检验的项目；而夹杂物和孔隙率、耐96腐蚀性等性能可通过原材料和过程监控，且企业一般无检测能力，可定为周期检或型检项目。当无法直接对产品进行性能测试时，如产品的规格不满足检验的制样要求，或者产品为个性化定制，但必要的检验为破坏性试验，可通过随炉样块的性能测试代替产品检验。顾名思义，随炉样块是与产品在同一炉次同时打印成型的试验块，与产品的材料和工艺完全相同。其应尽可能地代表成品性能或“最差情况”，比如放置在成型区域的边缘位置，涵盖成品最复杂和最细微的结构。留样可为产品质量追溯和必要的试验研究提供实物依据，企业应制定金属增材制造医疗器械留样管理要求。由于个性化医疗器械的特殊性，如将成品作为留样，至少需要打印2 件完全相同的个性化产品，这种方式通常不具有可操作性。可考虑制作随炉样块留样，同时保存设计生产资料，用于过程的回顾性监视。3案例研究结合日常生产质量管理体系的检查情况，列举了4个金属增材制造医疗器械缺陷项的典型案例，并根据医疗器械生产质量管理规范【及相关附录等要求进行剖析。3.1增材制造义齿产品的粉末相关验证和日常管理缺陷案例：监管人员在检查激光熔铸金属义齿时发现，企业未规定金属粉末的可重复使用次数、新旧粉的添加比例，也未提供金属粉末的物料平衡核查记录。分析：经过一次打印过程，金属粉末的粒径分布、杂质含量、球形度、流动性等性能会产生微小变化，累积一定使用次数后，会导致粉末性能超限，产品机械性能存在缺陷，临床上存在较大风险，轻则修复失败，重则危害患者健康，因此有必要对粉末的可重复使用次数做出规定。用于义齿生产的金属粉末为第三类医疗器械，说明书中已明确规定了可重复使用次数、新旧粉的添加比例。由于原材料和增材制造设备关系密切，不同厂商和型号的增材制造设备差异较大，打印过程对粉末的影响无法预判，因此义齿加工企业有必要开展验证。验证可参考YY/T170220202和ISO22674:20223。企业应根据验证结论输出工艺文件，明确规定金属粉末的可重复使用次数、新旧粉的添加比例，并做好相ChineseJournal of Medical Instrumentation2024年48 卷第1期中国医疗器械朵志监管与测试关记录。根据医疗器械生产质量管理规范附录定制式义齿的定义，物料平衡核查是义齿生产质量管理的重要要求 14，可及时发现生产过程中的异常情况，如原材料混淆、不当添加尾料等。生产企业应建立粉末收支台账，包括领用、投料、筛分、回收、处置记录，便于有效地开展物料平衡核查。可通过对比一定周期的理论用量或生产量与实际用量或生产量核查粉末的物料平衡。企业应规定物料平衡的可接受偏差范围，对于出现明显偏差的，应当及时分析排查原因。3.2个性化医疗器械产品医工交互和电子数据管理的缺陷案例：监管人员在检查某个性化增材制造医疗器械产品的生产记录时发现，企业仅可提供纸质手写生产记录。分析：不同于标准化产品，医工交互是个性化医疗产品的突出特点。临床需求的提出、诊疗方案的拟定、患者病损部位影像数据的获取、方案设计开发等过程均涉及高频次的医工交互，交互质量直接影响产品的质量5。个性化医疗器械产品的生产记录不仅包括常规的纸质手写记录，还应保存产品实现过程中产生的电子数据，如患者影像数据、医工交互过程记录、设计文件等。医工交互还应关注患者病情的演变和手术的时效要求，因病情演变导致的设计变更记录也应予以保存。企业应对医工交互做出规定，包括交互流程、影像数据的质量、数据的获取和传输方式、数据的管理等要求。其中，数据的管理包括数据的标识、保管、检索、保存期限和处置要求等，以保证数据的安全性、完整性、可追溯性。3.3增材制造多孔医疗器械清洗确认的缺陷案例：监管人员在检查某企业钛合金增材制造椎间融合器时发现，该产品具有多孔结构，企业未对其清洗过程进行确认，直接参照机加工的实心椎间融合器的清洗工艺参数。分析：椎间融合器临床上预期与骨接触，产品内部残留的未熔化的粉末以及表面的污染物都对患者产生危害，导致生物相容不良、炎症、感染等。因此有必要对产品进行清洁处理，尽可能去除污染物。根据医疗器械生产质量管理规范的定义，“特殊过程”是指通过检验和试验难以准确评定其质量的过程。清洗就是特殊过程，有必要开展过程确认。增材制造工艺可生产复杂微观结构的97产品，尤其是多孔结构，比实心结构更难清洁。因此，企业不能简单地参照实心产品的清洁方式和工艺参数，应确认多孔结构的产品清洁过程。清洁确认的关键控制点如下：（1）选择最差情况开展确认，包括识别最难清洁的产品和部位、极限的工艺参数组合。以超声波清洗为例，工艺参数一般包括功率、频率、温度、时间、单次清洗数量、清洗次数、清洗介质更换频次等。（2）识别污染物和残留物。通常包括金属粉末、加工助剂（如机油、电解液、冷却液、抛光液）过程检验的试剂（如荧光探伤剂）、清洗剂、微粒、微生物等。（3）评价清洁效果。企业应明确各项污染物和残留物的可接受水平。金属粉末的清洁效果可参考YY/T180920216，包括但不限于该标准提到的方法。（4）如清洗方式可能对产品性能产生影响，也应开展评价。（5）当发生变更时，应评估是否需要再确认。如产品有更复杂的型号规格出现、更换清洗设备、变更清洗方式或清洗参数时，应重新确认。3.4增材制造医疗器械市场抽检不合格的分析案例：市场抽检发现，电子束粉末床熔融技术生产的某批次植入性医疗器械产品的机械性能不合格。分析：当发生了抽验不合格，企业应及时采取措施，包括：不合格品的召回；顾客通知和警示，对已植入人体的产品应及时开展顾客通知，并警示其植入后可能带来的风险及处理措施；回顾性分析，对留样产品和召回产品开展性能检测；原因排查分析与整改；不合格品的销毁。企业应从以下方面开展原因排查分析与整改：（1）原材料控制。原材料的稳定是保障产品质量的源头，如使用了未经批准或验证的原材料，原材料供货质量不稳定均可能导致成品性能不合格。应重点关注原材料的级别/牌号/供应商等是否发生了变更；原材料性能是否持续稳定达到规定的质量要求。（2）设备管理。生产设备的持续稳定运转是保障产品质量的关键，重点查看生产设备是否经过定期校准，对于电子束粉末床熔融设备来说，校准的内容一般包括电子束加速电压和电流、电子束在成形区域的偏转位置、运动机构等。还应关注检验Chinese Journal of Medical Instrumentation2024年48 卷第1期中国医疗器械朵志监管与测试设备是否经过定期检定，其精度和检测限是否满足检验要求，防止因检验设备能力不足导致的不合格品的漏检。（3）生产控制。生产控制是保证产品质量的必要手段，投料、工艺过程、软件均须经过必要的验证，生产过程应有必要的记录和监控，保证工艺的有效性和稳定性。重点查看：增材制造和热处理工艺是否进行了有效的验证，生产工艺文件、生产记录、验证结论是否一致；粉末回收次数、新旧粉添加比例是否经过验证，并严格按照工艺文件的要求操作；生产和质量控制相关的软件是否经过确认，尤其是升级的版本是否经过评审和再确认；产品的质量状态是否明确标识，防止不合格品流出。（4）检验控制。检验是产品放行的最后一道关口，重点查看检验规则的制定是否合理，成品检验是否涵盖了关键性能；成品检验是否符合检验规程；是否进行有效放行。（5）人员管理。重点查看人员是否进行了有效的培训和考核，具备相应能力。4结语增材制造技术为医疗器械行业带来了新的发展机遇，但由于应用时间较短，其质量管控具有特殊性和复杂性，现行监管体系需要根据行业发展不断完善，因此对企业和监管部门来说是新的挑战。该研究结合医疗器械生产质量管理规范及相关附录等要求，分析了金属增材制造医疗器械产品在生产环节的关键控制点，希望能提高相关人士的风险管控能力，为持续深入探索细化监管科学体系提供借鉴。相信随着我国增材制造个性化医疗器械监管科学体系日趋完善，产品的安全性和有效性将得到更好的保证，行业将迎来更加蓬勃的发展。参考文献1 杨克勤.骨科定制式3D打印金属假体植人物的研究与应用进展 J.微创医学,2 0 2 1,16(6)：8 2 3-8 2 7.2 李季，赵维彪，田力威，等.3D打印多孔金属技术在骨科的应用研究 J.中国医疗器械信息，2 0 18,2 4(19)：6 5,73.3 赵丹妹，王春仁，韩倩倩，等.3D打印医用钛合金植入物的研究现状与进展 J.中国医疗器械信息，2 0 17,2 3(3)：1-5,15.4 韩倩倩，李茂，王春仁，等.医用增材制造医疗器械的质控重点与标准化工作进展 .组织工程与重建外科杂志,2 0 18,14(3):12 1-12 2,135.5 吴静，刘斌.国内外定制式增材制造医疗器械监管法规概述及对行业发展的思考 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