鼠神经生长因子治疗NAION疗效及安全性的Meta分析.pdf

中国中医眼科杂志 2024 年 3 月第 34 卷第 3 期 系统评价 鼠神经生长因子治疗鼠神经生长因子治疗NAION疗效及安全性的疗效及安全性的Meta分析分析王露露，张明明，李书娇，邢凯，侯昕玥，亢泽峰摘要 目的对鼠神经生长因子（mNGF）治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）的有效性和安全性进行 Meta 分析。方法检索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库建库至2023年2月报道的mNGF治疗NAION的随机对照试验（RCT），根据是否使用mNGF治疗分为治疗组和对照组。由2名研究者独立筛选文献、提取资料，评价纳入文献的偏倚风险，采用RevMan 5.3软件对总有效率、视力、视野、电生理P100峰潜时、视神经平均纤维层厚度进行Meta分析，并进行安全性评价。结果共纳入 18篇文献，1，507例患者（1，573只眼），其中治疗组 759例（797 只眼），对照组 748 例（776 只眼）。使用 mNGF 的治疗组总有效率 OR=4.810，95%CI（3.480，6.650），Z=9.540，P=0.000、视 力MD=0.120，95%CI（0.080，0.170），Z=5.430，P=0.000、视野平均缺损度 MD=-1.960，95%CI（-2.560，-1.360），Z=6.400，P=0.000、电生理P100峰潜时 MD=-8.650，95%CI（-11.610，-5.700），Z=5.740，P=0.000、视神经平均纤维层厚度MD=10.420，95%CI（8.300，12.540），Z=9.650，P=0.000 均优于对照组，差异均有统计学意义。不良反应主要为局部注射 mNGF 后出现的局部刺激、疼痛、硬结，症状较轻。结论MNGF治疗NAION具有一定的疗效，可提高患者总有效率、视力，降低视野平均缺损度和视神经平均纤维层厚度，临床应用安全可靠。关键词 非动脉炎性前部缺血性视神经病变；鼠神经生长因子；视力；随机对照试验中图分类号：R774.6 文献标识码：A 文章编号：1002-4379（2024）03-0284-07A Meta-analysis of the Therapeutic Efficacy and Safety of Rat Nerve Growth Factor in Non-Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy WANG Lulu,ZHANG Mingming,LI Shujiao,XING Kai,HOU Xinyue,KANG Zefeng.Eye Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100040,ChinaAbstract OBJECTIVE To conduct a Meta-analysis on the efficacy and safety of rat nerve growth factor(mNGF)in the treatment of non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy(NAION).METHODS Randomized controlled trial(RCT)reporting the use of mNGF in treating NAION were retrieved from PubMed,Web of Science,The Cochrane Library,China National Knowledge Infrastructure(CNKI),Wanfang,VIP,and China Biology Medicine Database(CBM)databases up to February 2023.The studies were categorized into treatment and control groups based on the use of mNGF.Two researchers independently screened literature,extracted data,assessed the risk of bias in the included studies,and conducted a Meta-analysis using RevMan 5.3 software on the overall effective rate,visual acuity,visual field,electro-physiological P100 peak latency,and average thickness of the optic nerve fiber layer.Safety was also evaluated.RESULTS A total of 18 DOI:10.13444/ki.zgzyykzz.2024.03.018基金项目：1 中医药传承与创新“百千万”人才工程（岐黄工程）岐黄 学者2 深圳市医疗卫生三名工程（SZSM201812090）3 北京市石景山区亢泽峰名医传承工作室项目4 北京市石景山区医学重点专科项目作者单位：中国中医科学院眼科医院，北京 100040通讯作者：亢泽峰，E-mail：284中国中医眼科杂志2024 年 3 月第 34 卷第 3 期articles with 1,507 patients(1,573 eyes)were included,comprising 759 cases(797 eyes)in the treatment group and 748 cases(776 eyes)in the control group.The treatment group,using mNGF,showed significantly higher overall effective rate OR=4.810,95%CI(3.480,6.650),Z=9.540,P=0.000,visual acuity MD=0.120,95%CI(0.080,0.170),Z=5.430,P=0.000,average visual field defect degree MD=-1.960,95%CI(-2.560,-1.360),Z=6.400,P=0.000,electro-physiological P100 peak latency MD=-8.650,95%CI(-11.610,-5.700),Z=5.740,P=0.000,and average thickness of the optic nerve fiber layer MD=10.420,95%CI(8.300,12.540),Z=9.650,P=0.000 compared to the control group,with statistically significant differences.Adverse reactions were primarily mild local stimulation,pain,and induration following local mNGF injection.CONCLUSIONS The mNGF treatment for NAION demonstrates certain efficacy,improving the overall effective rate,visual acuity,and reducing the average visual field defect degree and average thickness of the optic nerve fiber layer.Its clinical application is deemed safe and reliable.Keywords non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy;rat nerve growth factor;visual acuity;randomized controlled trial非动脉炎性前部缺血性视神经病变（non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION）是一种多发于中老年患者的视神经疾病，该病的病因复杂，一般认为是由供应视神经的睫状后短动脉低灌注和缺血引起的视神经功能紊乱及一系列病理性变化1，往往出现视野缺损、视力下降甚至丧失等症状2。临床上对NAION的治疗主要有全身应用糖皮质激素、血管扩张剂、神经保护剂等3-4，但目前尚未建立治疗的金标准5。近年的研究6-8表明，鼠神经生长因子（mouse nerve growth factor，mNGF）作为神经保护剂应用于缺血性视神经病变能够有效保护视神经，并减轻因缺血、细胞毒性造成的视神经损伤，但现有研究的多数样本量较小，证据力不强，因此，本研究对以往发表的采用 mNGF 治疗NAION的文献进行Meta分析，评价其治疗的有效性及安全性，希望为mNGF治疗NAION的临床应用提供更高级别的循证医学证据。1资料与方法1.1文献检索策略检 索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库报道的mNGF治疗NAION的相关文献，检索时间为建库至2023年2月，语种限定中文和英文。中文检索词为“鼠神经生长因子”“神经生长因子”“营养神经”“缺血性视神经病变”“非动脉炎性前部缺血性视神经病变”“随机对照”，英文检索词为“nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy”“ischemic optic neuropathy”“mouse nerve growth factor”“randomized controlled”“RCT”。1.2纳入标准（1）研 究 类 型：均 为 随 机 对 照 试 验（clinical randomized controlled trial，RCT）研究；（2）研究对象：有明确的诊断标准，经临床诊断为NAION患者；（3）干预措施：治疗组给予 mNGF，对照组不给予mNGF，所有受试者此前未经其他方法治疗；（4）结局指标：通过比较治疗前后的视力、视野、电生理等检查中的1项或多项指标得出了总有效率。1.3排除标准（1）综述、病例报告、理论探讨或动物/细胞实验；（2）重复发表的文献；（3）干预措施不符合的文献；（4）结局指标不完整或无法提取数据的文献。1.4文献的资料提取和质量评价由2名研究者独立进行文献的筛选和数据的提取。提取资料项目包括作者、试验设计、研究方法、干预措施、结局指标与评价、不良反应情况。依据Cochrane评价员手册9中纳入文献的偏倚风险，在随机序列产生、分配隐藏、盲法、数据完整性和选择性报告结果方面逐条对最终纳入研究的文献进行方法学质量评价。1.5统计学方法采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料用比值比（odds ratio，OR），以95%可信区间（confidence interval，CI）表示；计量资料采用均数差（mean difference，MD）表示。对研究进行异质性分析，若P0.1且I250时，提示同质性较好，采用固定效应模型分析效应量；若P0.1或I250时，提示异质性较大，寻找异质性原因，并进行亚组分析或敏感性分析，若未找到异质性原因，则排除明显的异质性临床研究后采用随285中国中医眼科杂志2024 年 3 月第 34 卷第 3 期机效应模型分析效应量；若排除异质性文献之后各研究结果之间仍存在明显的临床或者统计学差异则采用描述性分析。当P0.05时，认为差异有统计学意义。2结果2.1文献检索及筛选结果共检索得到文献165篇，根据纳入标准与排除标准进行剔除后，最终纳入18篇文献6-8,10-24，筛选流程如图所示（图1）。2.2纳入文献的基本特征共纳入18篇6-8,10-24文献，1,507例患者（1,573只眼），其中治疗组 759 例（797 只眼），对照组 748 例（776 只 眼）。纳 入 研 究 的 基 本 信 息 如 表 所示（表1）。2.3纳入文献质量评价18篇文献6-8,10-24均为RCT研究，其中5篇10-14使用随机数字表进行分组，2篇19,21为双盲RCT研究，但未说明具体的随机方法和盲法实施方案。所有纳入研究数据完整，基线具有可比性，质量评价如图所示（图2、图3）。2.4总有效率纳入18项研究6-8,10-24均以总有效率作为结局指标，异质性检验 I2=0%，P=0.980，无异质性，故选用固定效应模型分析。治疗组总有效率高于对照组（图 4），差 异 有 统 计 学 意 义 OR=4.810，95%CI（3.480，6.650），Z=9.540，P=0.000。进行敏感性分析，未发现任何1篇文献对本结果造成较大干扰，说明本结果具有较好的稳定性。2.5视力纳入研究中，虽都有视力作为结局指标，但表现形式不同，且视力等级分配不统一，故选择记录治疗后对数视力的均值及标准差作为结局指标的5 篇文献10,14,16,21-22。异质性检验 I2=0%，P=0.550，无异质性，选择固定效应模式进行Meta分析。结果显示，治疗组视力提高优于对照组（图5），差异有统计学意义MD=0.120，95%CI（0.080，0.170），Z=5.430，P=0.000。2.6视野8项研究10,13-14,17,21-24中记录了平均视野缺损度，异质性检验 I2=57%，P=0.020，异质性较大，逐一剔除文献进行敏感性分析，发现吴雅冰24的研究异质性较大，进一步进行敏感性分析异质性来源，考虑可能是纳入病例的病程较短，视野损伤程度较轻导致。剔除该文献后，选择随机效应模式进行Meta分析。结果显示，治疗组平均视野缺损度优于对照组（图 6），差 异 有 统 计 学 意 义 MD=-1.960，95%CI（-2.560，-1.360），Z=6.400，P=0.000。2.7电生理P100峰潜时6项研究10-11,14,21-22,24记录了视神经电生理P100峰潜时，异质性检验 I2=0%，P=0.900，无异质性，选择固定效应模式进行Meta分析。结果显示，治疗组电生理P100峰潜时低于对照组（图7），差异有统计学意义MD=-8.650，95%CI（-11.610，-5.700），Z=5.740，P=0.000。2.8视神经平均纤维层厚度3 项研究11,13,23中记录了视神经平均纤维层厚度，异质性检验I2=98%，P=0.000，异质性较大，逐一剔除文献进行敏感性分析，发现陈凯23的研究异质性较大，进一步进行敏感性分析异质性来源，考虑叶东升13及董洁玉11的研究为视神经水肿期，陈凯的研究为视神经萎缩期，视神经纤维层厚度基线不统一造成异质性较大。剔除该文献后，选择随机效应模式进行Meta分析。结果显示，治疗组视神经平均纤维层厚度高于对照组（图8），差异有统计学意义MD=10.420，95%CI（8.300，12.540），Z=9.650，P=0.000。2.9不良反应8篇文献10-11,14,16,18-19,23-24进行了安全性评价，6篇文献14,16,18-19,23-24报道了不良反应，主要为局部注射mNGF后出现的局部刺激、疼痛、硬结；其中1篇文献14报道了口干、头晕、心慌不良反应。症状一般较轻，不影响治疗，多自行缓解。2.10偏倚分析对18项研究6-8,10-24总有效率进行偏倚分析，各 阅读摘要及全文排除内容不符的文献（n=45）阅读摘要后获得文献（n=63）最终纳入文献（n=18）检索所得文献（n=165）剔除重复文献（n=92）获得文献（n=73）排除研究类型不符、重复发表、不能获得全文的文献（n=10）图1文献筛选流程286中国中医眼科杂志2024 年 3 月第 34 卷第 3 期研究点均落在漏斗图内部（图9），但对称分布欠佳，说明存在一定的发表偏倚，分析可能与纳入文献研表1纳入文献的基本特征纳入文献沈桂兰20126冯会芳20147李坤20148吕涛201410董洁玉201511焦毅201512叶东升201513赵仲平201514雷祥201615马雅娟201616祁晓红201617周光华201618张颖201719冯淑杰201820郝娟201821刘艳艳201822陈凯202023吴雅冰202124样本量（T/C，例）20/1840/4060/6044/4435/3339/3753/5350/5041/4133/3062/6226/2660/6059/5941/4136/3629/2931/29干预措施对照组复方樟柳碱注射液+舒血宁注射液+中药+针灸+离子导入长春西汀注射液+小牛血清蛋白提取物注射液+醋甲咗胺片+碳酸氢钠片+甲泼尼龙注射液+高压氧仓葛根素注射液+强的松片扩血管药+维生素类神经营养剂+糖皮质激素维生素 C 针剂+维生素 B1片+甲钴胺片+地塞米松片小牛血去蛋白提取物注射液+甲钴胺片+地塞米松注射液消旋山莨菪碱片+地塞米松注射液+葛根素注射液+三磷酸胞苷二钠注射液+维生素B1、B12注射液扩血管药+维生素神经营养性药物维生素C、B1、B12片+糖皮质激素+葛根素注射液糖皮质激素+血管扩张剂+改善微循环+神经营养药物葛根素注射液+常规治疗血栓通冻干粉针+常规治疗糖皮质激素+血管扩张剂+复方樟柳碱注射液血管扩张剂+改善微循环+营养支持+糖皮质激素葛根素注射液+醋酸泼尼松片醋氮酰胺类药+糖皮质激素+维生素B1、B12片糖皮质激素+活血通络颗粒+复方樟柳碱注射液复方丹参注射液+复方血栓通胶囊+维生素C片+甲钴胺片+维生素B1、B12片+肌苷片治疗组mNGF+舒血宁+中药+针灸+离子导入mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组mNGF+对照组干预时间28 d40 d28 d21 d28 d28 d21 d21 d30 d2842 d40 d2142 d42 d2742 d28 d28 d14 d21 d结局指标安全性评价指标/*/*/*血、尿常规、肝肾功及血糖血、尿常规、肝肾功/*/*红肿硬结、疼痛/*红肿硬结、疼痛/*疼痛、红肿局部刺激、口干、头晕、心慌/*/*/*局部刺激红肿、疼痛、硬结注：T/C 治疗组/对照组；mNGF 鼠神经生长因子；RCT 随机对照试验；总有效率；视力；视野；视神经平均纤维层厚度；电生理P100峰潜时；/*未报道。图2偏倚风险分析图图3偏倚风险汇总图287中国中医眼科杂志2024 年 3 月第 34 卷第 3 期究样本量较少或没有采用盲法等高证据级别的研究方案有关。通过逐一剔除单篇文献分别对结局指标进行敏感性分析，结果显示合并效应值稳定，结论可靠。3讨论NAION的常规治疗多为应用小剂量糖皮质激素、血管扩张剂及神经保护剂等3。然而，临床上尚缺乏公认有效的治疗方法，如何抑制视神经缺血损注：NAION 非动脉炎性前部缺血性视神经病变；mNGF 鼠神经生长因子。图4mNGF治疗NAION总有效率的Meta分析注：NAION 非动脉炎性前部缺血性视神经病变；mNGF 鼠神经生长因子。图6mNGF治疗NAION视野平均缺损度的Meta分析注：NAION 非动脉炎性前部缺血性视神经病变；mNGF 鼠神经生长因子。图7mNGF治疗NAION电生理P100峰潜时的Meta分析注：NAION 非动脉炎性前部缺血性视神经病变；mNGF 鼠神经生长因子。图5mNGF治疗NAION视力的Meta分析288中国中医眼科杂志2024 年 3 月第 34 卷第 3 期伤，并进行损伤后修复，实现形态认知等高级视功能的重建，是目前临床研究的难题。近年来，国内外学者对视神经保护进行了很多基础研究，研究方向大多是针对凋亡机制进行干预，例如补充外源性神经营养因子25-26，其是目前发现最早、最重要的神经营养因子，主要通过与其特异性受体结合，介导细胞分化、活化、增殖等多种生物学效应27-30。脑缺血和神经免疫相关研究31-33认为，通过抑制一氧化氮合成酶的激活、兴奋毒性氨基酸的释放、氧自由基应激、调控凋亡基因、促进神经递质功能恢复等途径，能够起到神经保护作用。mNGF 是从小鼠颌下腺中提取的神经生长因子34，被广泛应用于神经损伤疾病的治疗中35，其在促进损伤神经恢复中可发挥神经营养剂的作用36，还能减轻发病后神经水肿37、促进施万细胞增殖、加速清除变性坏死髓鞘，并减少髓鞘进一步脱髓鞘病变38。mNGF不仅具有调节损伤神经修复机能的作用，而且对正常存活细胞也有营养作用，在生理和病理状态下对中枢及周围神经元细胞的生长、发育、再生和功能表达均具有重要的调控作用，还能促进神经细胞的突触生长活性，从而提高视网膜神经节细胞的生理功能39，加快视神经传导速度，增强视野光敏感度40，以及通过干预瞳孔减轻视力下降41，保护视功能。mNGF在临床中应用已经较为广泛，尤其对于外伤性视神经病变疗效显著。在NAION的治疗中应用mNGF还未能被广泛接受，文献检索没有发现mNGF治疗 NAION的多中心、大样本的 RCT研究，也未检索到较高质量的循证医学证据，仅检索到单中心的小样本研究，因此其证据强度不足，有必要对相关研究进行系统评价，以提供更可靠的临床用药的循证医学证据。本研究再此基础上进行Meta分析，纳入的 18篇文献6-8,10-24均为 RCT 研究，经质量评价及偏倚风险评估，认为Meta分析结果具有一定的可信度。本研究主要对总有效率、视力、视野平均缺损度、电生理P100峰潜时、视神经纤维层厚度5个结局指标进行分析，NAION经mNGF治疗较常规治疗疗效显著，有利于改善视力及视野平均缺损度，缩短P100峰潜时，早期应用mNGF能够有效减轻水肿且能防止视神经进一步萎缩，为后续视功能稳定及恢复奠定良好的基础。本研究具有一定的局限性，纳入的 18 篇文献6-8,10-24虽然均为RCT研究，但除张颖19、郝娟21的研究提到双盲之外，其余文献均未明确提及盲法，对于随机方法、分配隐藏等未能详细阐述。纳入的研究使用mNGF治疗的疗程不完全相同，又因纳入研究文献数较少，可能会对结局指标造成一定的影响。未能根据疗程进行亚组分析，因此，临床疗效跟用药疗程之间的关系尚需进一步验证。未来仍需要更多高质量的多中心、随机、双盲临床试验，以进一步获得mNGF治疗NAION疗效的高级别循证医学证据。综上所述，mNFGF治疗NAION具有一定优势，可有效改善患者视力、视野等视功能，且具有良好的安全性，值得在临床中推广使用。参考文献1HUFDHI R,CHANDRA 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