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血友病血友病袁彦菊袁彦菊2013-11-14主要内容主要内容血友病的诊断与治疗血友病的临床表现I血友病概述预防治疗IV血友病血友病的的定义定义血友病(hemophilia)是凝血因子缺陷导致的出血性疾病，具有X连锁隐性遗传性临床上，以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止为特征血友病患者出血速度通常不比正常人快，但出血时间比正常人长血友病诊断和治疗的专家共识.临床血液学杂志.2010;23(1):4953.血友病的流行病学血友病的流行病学据估算全世界受血友病困扰的人数约为400,000在男性人群中,血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000所有血友病男性患者中,血友病A约占80%-85%，血友病B约占15%-20%。女性血友病患者极其罕见B15%-20%A80%-85%Guidelines for the management of 2nd edition.World Federation of Hemophilia.2012血友病诊断和治疗的专家共识.临床血液学杂志.2010;23(1):4953.1990年中国血友病流行病结果：2.73/105 分型分型根据体内缺少的凝血因子种类分：根据体内缺少的凝血因子种类分：缺少凝血因子缺少凝血因子血友病甲血友病甲(A)85%缺少凝血因子缺少凝血因子血友病乙血友病乙(B)15%分度分度根据凝血因子缺乏的严重程度根据凝血因子缺乏的严重程度,又将血友病分又将血友病分 重型重型 1%中型中型 15%轻型轻型 540%分型分型 分度分度 血友病如何遗传血友病如何遗传为什么遗传男孩？人类染色体组成人类染色体组成人类有23对染色体（46条）分为常染色体及性染色体（决定性别）XY女性XX男性XY血友病基因存在于X染色体上 70%家族史家族史 30%基因突变基因突变30%患者没有家族史，病因自发性基自发性基因突变因突变，但是仍然可能遗传给后代 女男（患者）男（患者）XXXY女孩女孩 女孩女孩 男孩男孩 男孩男孩XXXXXYXY携带者携带者 携带者携带者 正常正常 正常正常血友病患者血友病患者结婚以后？结婚以后？女（携带）男XXXY女孩女孩 女孩女孩 男孩男孩 男孩男孩XXXXXYXY携带者携带者 正常正常 患者患者 正常正常血友病携带者血友病携带者结婚以后？结婚以后？如何优生优育如何优生优育？针对血友病患者（男性）的后代针对血友病患者（男性）的后代产前诊断（性别鉴定）产前诊断（性别鉴定）男孩继续妊娠女孩终止妊娠针对携带者（女性）的后代针对携带者（女性）的后代产前诊断（基因检测）产前诊断（基因检测）时期时期 技术要求技术要求 风险风险 费费用用试管婴儿试管婴儿 受精卵非常高大高绒毛取样法绒毛取样法79周高脐带穿刺术脐带穿刺术18周高流产率1%羊膜腔穿刺法羊膜腔穿刺法1620周常用流产率1%临临 床床 表表 现现 出血出血 出血相关性并发症出血相关性并发症 治疗相关性并发症治疗相关性并发症 关节出血关节出血 是血友病是血友病最常见、最最常见、最具特征具特征的出血方式，的出血方式，也是血友病患者致残也是血友病患者致残的主要原因！的主要原因！最容易出血的关节是最容易出血的关节是身体的身体的负重关节负重关节o膝关节膝关节o踝关节踝关节o肘关节肘关节关节出血的远期结果关节出血的远期结果关节功能障碍，致残关节功能障碍，致残关节功能障碍，致残关节功能障碍，致残滑膜囊毛细血管滑膜囊毛细血管滑膜囊毛细血管滑膜囊毛细血管反复反复反复反复出血出血出血出血滑膜肿胀、增生滑膜肿胀、增生滑膜肿胀、增生滑膜肿胀、增生滑膜炎滑膜炎滑膜炎滑膜炎关节软骨破坏关节软骨破坏关节软骨破坏关节软骨破坏骨性关节炎骨性关节炎骨性关节炎骨性关节炎肌肉萎缩肌肉萎缩肌肉萎缩肌肉萎缩慢性血友病性关节慢性血友病性关节炎炎慢性滑膜炎慢性滑膜炎软骨流失，骨骼侵蚀，肌肉萎缩反复出血累积反复出血累积 并发症并发症 不可逆转的不可逆转的残疾残疾肌肉出血严重甚至威胁生命的出血严重甚至威胁生命的出血严重出血严重出血：o脊柱和腰肌出血o血尿o胃肠道威胁生命的出血威胁生命的出血：o颅内出血是血友病患者死亡的主要原因o颅内出血可引起头痛、恶心、呕吐、嗜睡、抽搐、昏迷o喉部出血血肿可引起吞咽和呼吸困难 关节出血关节出血：剧烈疼痛剧烈疼痛皮温高伴肿胀肌肉出血肌肉出血：疼痛皮温高伴肿胀 儿童儿童*哭闹、患肢拒绝活动哭闹、患肢拒绝活动鼻出血鼻出血：频繁吞咽吐血口腔出血口腔出血：频繁吞咽吐血 腹腔腹腔/髂腰肌出血髂腰肌出血：疼痛、走路姿势改变胃肠出血胃肠出血：呕血、黑便失血性贫血（面色苍白）失血性贫血（面色苍白）失血性休克失血性休克咽部血肿：咽部血肿：呼吸困难、窒息脑出血脑出血：头痛、头晕、视觉模糊、嗜睡、头痛、头晕、视觉模糊、嗜睡、意识差意识差 血友病是一种罕见病罕见病社会缺乏对血友病的认识、关注和理解社会缺乏对血友病的认识、关注和理解血友病属于血液科疾病血液科疾病，但就诊科室很广泛，容易漏诊，容易引起医疗纠纷甚至医疗事故！（骨骨科、神经科、脑外科、普外科、泌尿外科、消化科、神经科、脑外科、普外科、泌尿外科、消化科、耳鼻喉、急诊科、理疗科、产科科、耳鼻喉、急诊科、理疗科、产科）血友病一旦发病，需紧急快速处理，否则容易延误病情，甚至死亡！绿色通道绿色通道中国国情：漏诊！治疗晚！剂量不足！疗程不足！患者依从性差！预防治疗比例低！主要内容主要内容血友病的诊断与治疗血友病的临床表现IV儿童预防治疗血友病概述I血友病的诊断血友病的诊断临床诊断：临床表现、家族史血友病诊断和治疗的专家共识.临床血液学杂志.2010;23(1):4953实验室诊断：筛选试验、确诊实验、鉴别试验血友病的临床诊断血友病的临床诊断临床表现：患者出血部位、出血性质等特点，有助于本病的临床诊断根据临床表现诊断：关节、肌肉、脏器自发性或轻微外伤后出血不止缺点：缺乏特异性，无法与其他凝血因子缺陷症区分家族史：根据血友病的遗传特点，调查血友病家系。一般影响到母亲一方的男性缺点：约30%的血友病A/B患者并无家族史，发病是新发基因突变所致杨仁池,等主编.血友病.上海:上海科学技术出版社.2007;4852.血友病处理指南.World Federation of Hemophilia.2008.http:/www.wfh.org/2/docs/Publications/Other_Languages/TreatmentGuidelinesChinese.pdf血友病的筛选试验血友病的筛选试验常用筛选试验检测环节血友病诊断和治疗的专家共识.临床血液学杂志.2010;23(1):4953.血友病和其它出血性疾病诊断.World Federation of Hemophilia.2010.周玉杰,等主编.防栓抗栓现代治疗策略.北京:人民卫生出版社.2006;23,22.首选检查APTT：活化部分凝血活酶时间PT：凝血酶原时间BPC：血小板数量BT：出血时间血友病的确诊实验血友病的确诊实验血友病血友病A确诊试验确诊试验测定血浆F促凝活性(FC)，血友病血友病A患者患者F C降低降低辅以F抗原(FAg)检测患者FC及FAg同时相应降低，提示F蛋白质合成和分泌减少患者FC降低但FAg正常，提示F相应的分子功能异常血友病诊断和治疗的专家共识.临床血液学杂志.2010;23(1):4953.血友病B确诊试验测定血浆FIX促凝活性(FIXC)，血友病B患者FIX C降低辅以FIX抗原(FIXAg)检测患者FIXC及FIXAg同时相应降低，提示FIX蛋白质合成和分泌减少患者FIXC降低但FIXAg正常，提示FIX相应的分子功能异常血友病的鉴别试验血友病的鉴别试验临床表现遗传方式/家族史实验室检查血友病A多幼年发病主要为关节肌肉出血X染色体隐性遗传一般为男性患病APTT延长，PT、BT、BPC正常F：C降低FIX：C正常仅在患者体内出现抗体时，抗体筛选试验异常血友病B多幼年发病主要为关节肌肉出血X染色体隐性遗传一般为男性患病APTT延长，PT、BT、BPC正常FIX：C降低F：C正常仅在患者体内出现抗体时，抗体筛选试验异常血管性血友病(vWD)常有皮肤黏膜出血倾向，以鼻出血和牙龈出血最常见，女性常月经过多病情没有血友病A/B严重常染色体显性或隐性遗传男女均可患病BT延长F：C降低vWF：Ag降低获得性血友病多成年发病皮肤、软组织出血，主要表现为广泛性皮肤紫斑和内脏出血无家族史男女均可患病APTT延长，PT、BT、BPC正常F：C/FIX：C降低抗体筛选试验异常其他遗传性凝血因子缺乏性疾病多种出血表现常染色体隐性遗传男女均可患病F：C/FIX：C正常FXII：C、FXI：C、FX：C、FV：C、FII：C和纤维蛋白原含量降低血友病与其他出血性疾病的鉴别Giangrande P.Acquiredhemophilia.World Federation of Hemophilia,2005.http:/www.wfh.org/2/docs/Publications/Diagnosis_and_Treatment/TOH38_Acquired_Hemophilia.pdf什么是罕见凝血因子缺乏症?World Federation of Hemophilia.2009.http:/www.wfh.org/2/docs/Publications/Other_Languages/RBD_bookletChinese.pdf急性出血时的处理急性出血时的处理RICE立即采取急救措施，限制出血和降低损害程度REST休息ICE冰敷COMPRESSION压迫ELEVATION抬高避免受伤的肢体活动用湿毛巾包冰块或冰袋敷5分钟，暂停10分钟，可反复，减少疼痛与出血可用弹性绷带或弹力袜包扎关节或压迫肌肉将出血部位抬高至心脏高度以上，减少出血部位压力 减少出血 治疗出血唯一治疗出血唯一 最有效的方法是最有效的方法是 替代治疗替代治疗替代治疗的种类替代治疗的种类血友病血友病甲甲/A 血友病血友病乙乙/B 重组凝血因子重组凝血因子 重组凝血因子重组凝血因子 凝血因子凝血因子（八因子）八因子）凝血因子凝血因子（九因子）（九因子）冷沉淀冷沉淀 凝血酶原复合物凝血酶原复合物*血浆血浆 血浆血源性凝血因子的制备血源性凝血因子的制备 献全血献全血 新鲜冰冻血浆新鲜冰冻血浆 冷沉淀冷沉淀 八因子八因子 病毒检测病毒检测 41024h纯化、病毒病毒灭活、浓缩 纯度纯度 病毒病毒拜科奇（基因重组人凝血因子拜科奇（基因重组人凝血因子VIII）拜科奇预防治疗循征医学数据八因子的剂量八因子的剂量*间隔间隔半衰期半衰期：8-12小时正常人血浆中八因子含量100%根据出血的严重程度*（部位）设定想达到的目标？%计算公式计算公式：输注1单位/公斤2%1单位单位/公斤公斤 2%？单位单位 目标目标%凝血酶原复合物的剂量凝血酶原复合物的剂量*间隔间隔半衰期半衰期：18-24小时轻度出血轻度出血 1530/公斤体重（口腔、鼻、皮下）中度出血中度出血 3040/公斤体重（关节、肌肉、血尿、便血）24小时一次重度出血重度出血 4050/公斤体重（脑、外伤、手术）冷沉淀冷沉淀每12小时输注1次11.5单位/10公斤体重融化后4小时内快速输完血浆血浆每12小时输注1次1020毫升/公斤效果有限最多升高到20%左右融化后4小时内快速输完 资源财力受限的国家推荐方案资源财力受限的国家推荐方案出血类型出血类型预期水平预期水平A A疗程疗程A A预期水平预期水平B B疗程疗程B B关节关节101020%20%1 12 2天天*101020%20%1 12 2天天*肌肉肌肉101020%20%2 23 3天天*101020%20%2 23 3天天*髂腰肌髂腰肌202040%40%10 1020%20%1 12 2天天3 35 5天天*151530%30%101020%20%1 12 2天天3 35 5天天*头头505080%80%30 3050%50%202040%40%1 13 3天天4 47 7天天8 8 1414天天*505080%80%30 3050%50%202040%40%1 13 3天天4 47 7天天8 8 1414天天*咽喉咽喉/胃肠胃肠303050%50%101020%20%1 13 3天天4 47 7天天303050%50%101020%20%1 13 3天天4 47 7天天肾肾/深部裂伤深部裂伤202040%40%3 35 5天天202040%40%3 35 5天天手术手术606080%80%30 3040%40%202030%30%101020%20%术日术日1 13 3天天4 46 6天天7 71414天天505070%70%30 3040%40%202030%30%101020%20%术日术日1 13 3天天4 46 6天天7 71414天天主要内容主要内容血友病的诊断与治疗血友病的临床表现IV儿童预防治疗血友病概述I42预防治疗的提出预防治疗的提出根据轻、中型血友病患者自发出血较少的现象,西方国家许多学者尝试通过定期预防替代输注凝血因子，使重型血友病患者体内凝血因子含量长期维持在1%以上，可以大大减少重型血友病患者的出血43预防治疗的概念预防治疗的概念预防治疗是为了预防出血的发生，规律地注射控制血友病出血的药物，以达到改善血友病患者生活质量的目的的一种治疗方式44初级预防治疗o重型血友病患者2岁前或第1次出血事件后，尚未出现 关节损伤之前定期输注凝血因子，以避免自发性出血,希望患者成年时关节仍保持或接近正常的功能次级预防治疗o长期：年龄大于2岁，或2次关节出血，或出现关节损伤后，定期持续性地输注凝血因子，以减缓关节损伤继续恶化o短期：由于频繁出血而进行周期性的短期治疗，以预防反复出血1.SophiaAronis-Vournas.Haema2004;7(suppl.1):S93-S95;预防治疗的分类45预防治疗的特点预防治疗的特点1、按一定规律，常规注射凝血因子2、在患者未出血时即给予预防性注射3、用于手术前、运动前预防注射以预防出血4、预防关节病变（如肘关节、膝关节）46预防治疗的辅助预防治疗的辅助 -必须配合经济有效的血友病综合关怀必须配合经济有效的血友病综合关怀 预防损伤是避免出血的重要措施之一 健康生活管理与家庭护理适度锻炼与理疗易感关节的保护措施:如减震鞋、保护垫、护具支架等等任何出血事件的及早充分治疗47预防治疗的好处预防治疗的好处减少出血次数，预防严重或威胁生命的出血的发生减少疼痛降低日后关节手术的需要减少身体残疾减少住院时间，降低误工/误课天数提高学习成绩改善生活质量48预防治疗与按需治疗相比，可有效减少关节出血预防治疗与按需治疗相比，可有效减少关节出血预防治疗能有效地预防出血的发生预防治疗能有效地预防出血的发生早期接受预防治疗可明显减少每年关节出血87%87%2.Manco-Johnsonetal.NEJM2007;357(6):535-54449早期接受早期接受预防治疗预防治疗可使关节可使关节损害的危损害的危险性降低险性降低83%83%6 6岁时岁时MRIMRI影像学检查显示，预防治疗可降低关节损害的危险影像学检查显示，预防治疗可降低关节损害的危险预防治疗能有效保护患者关节预防治疗能有效保护患者关节2.Manco-Johnson et al.NEJM 2007;357(6):535-54450预防治疗能够明显的减少血友病预防治疗能够明显的减少血友病患者的误工患者的误工/误课时间误课时间意大利10个血友病中心，84例从按需治疗转入预防治疗的患者3.A.Tagliaferri,et.al.,Haemophilia(2008),1-751预防治疗能提高患儿学习成绩前一年出血发作次数 11(n=61)12(n=63)数学数学103.699.6阅读102.298.6语言107.6108.6写作97.094.2总分总分104.4100.6 美国多个血友病治疗中心，6-12岁的重度血友病患儿进行预防治疗的患儿的学习成绩明显高于按需治疗的患儿的学习成绩4.Shapiro,Pediatrics200152预防治疗可显著改善患者生活质量预防治疗可明显改善患者的生活质量5.Royal,et.al.,2002Haemophilia8:44-5053预防治疗的长期获益预防治疗的长期获益尽管预防治疗需要费用巨大，但由于明显减少后期并发症的治疗费用和综合关怀的社会总费用，以及提高生活质量后带来的益处，WFH和WHO均推荐预防治疗做为重型血友病患者的最佳治疗策略54预防治疗的长期获益预防治疗的长期获益丹麦与荷兰学者报道，接受预防治疗的儿童在生长期后（平均21.5岁）停止预防治疗者，有1/3的患者在其后4年的追踪观察期间的出血次数与继续预防治疗的患者无差异，更说明儿童预防治疗在其今后人生中有事半功倍的作用6.血友病,上海科学技术出版社.55重型血友病患者某些频繁出血的中型血友病患者尤其是关节出血的患者轻型血友病患者预防治疗的适用人群预防治疗的适用人群7.NFH:http:/www.hemophilia.org/NHFWeb56预防治疗的开始时间预防治疗的开始时间预防治疗应早期开始，推迟预防治疗会增加关节残疾的发生o预防治疗每推迟一年，关节越容易出现不可逆的病变尽早开始预防治疗降低抑制物形成的风险o预防治疗不会增加抑制物的生成的风险，与按需治疗相比，预防治疗组抑制物形成的风险降低60%8.KathelijnFischer,etal.Blood；Volume99,23372341.9.BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,4648-4654。571.1.标准剂量方案标准剂量方案（血友病（血友病A A）欧洲建议的预防治疗欧洲建议的预防治疗标准剂量（高剂量方案）标准剂量（高剂量方案）：252540u/kg/40u/kg/次，每周次，每周3 3次次 效果：最大限度减少出血和关节损害程度；最大限度减少出血和关节损害程度；几乎正常的生活质量指数几乎正常的生活质量指数问题：因子剂量及费用巨大（承受能力）；静脉通道及频繁注射（医从性）；预防治疗的剂量方案预防治疗的剂量方案 生活质量需求与经济、依从性的平衡生活质量需求与经济、依从性的平衡 目前没有统一标准目前没有统一标准58预防治疗剂量方案的个体化预防治疗剂量方案的个体化不同患者不同患者F F的半衰期和清除可相差三倍之多；的半衰期和清除可相差三倍之多；临床观察到近临床观察到近10%10%重型血友病患者并不常有出血；重型血友病患者并不常有出血；剂量方案不仅以因子维持水平为目的（剂量方案不仅以因子维持水平为目的（1 1），），更应以临床出血次数判断因子剂量或频次的增减。更应以临床出血次数判断因子剂量或频次的增减。最佳经济效益比的方法最佳经济效益比的方法（尤为经济条件有限的国家所重视）（尤为经济条件有限的国家所重视）592.阶梯渐增方式的剂量方案（加拿大）：阶梯渐增方式的剂量方案（加拿大）：Step 1 Step 1 每周每周1 1次（次（50u/kg/50u/kg/次）次）Step 2 Step 2 每周每周2 2次（次（30u/kg/30u/kg/次）次）Step 3 Step 3 每周每周3 3次（次（25u/kg/25u/kg/次）或以上次）或以上评估：评估：单一关节出血超过单一关节出血超过3 3次（次（3 3月内），月内），或任何关节及肌肉组织出血超过或任何关节及肌肉组织出血超过4 4次者（次者（3 3月内），月内），或某一级剂量方案下单一关节出血超过或某一级剂量方案下单一关节出血超过5 5次（任何时间），次（任何时间），增加剂量到高一级剂量方案增加剂量到高一级剂量方案603.中剂量方案中剂量方案1525u/kg/次，每周23次；同样可以达到减少出血事件与减缓关节肌肉损伤的效果；优点优点：费用=按需治疗，易于被接受。614.低剂量方案低剂量方案1015u/kg/次，每周2次；相当大程度减少出血与减缓关节肌肉损伤；622010 WFH推荐推荐发展中国家发展中国家预防治疗剂量方案预防治疗剂量方案（会议讨论稿）（会议讨论稿）经济条件稍好，因子用量经济条件稍好，因子用量=2U/capita:=2U/capita:10u/kg/10u/kg/次，每周次，每周2 2次次或或 20u/kg/20u/kg/次，每周次，每周1 1次次（相当于每年用量（相当于每年用量=1000U/kg/=1000U/kg/年）年）经济条件一般，因子用量经济条件一般，因子用量=1U/capita:=1U/capita:5u/kg/5u/kg/次，每周次，每周2 2次次或或 10u/kg/10u/kg/次，每周次，每周1 1次次（相当于每年用量（相当于每年用量=500U/kg/=500U/kg/年）年）适用于儿童 2 15岁，体重1545kg（平均30kg）63预防治疗应该何时结束预防治疗应该何时结束世界卫生组织建议血友病的预防治疗应该持续到成年时期有研究表明血友病患者在18-22岁的血友病患者可以停止预防治疗，而不会影响到此后的治疗效果10.Haemophilia(2003),9,(Suppl.1),3237 11.Richards M,et，al Haemophilia.2007 Sep;13(5):473964何时停止长期预防治疗？何时停止长期预防治疗？-有争议有争议从幼儿开始，直到青春期生长发育稳定和骨骼成熟；21岁；青春期后可阶梯减少剂量，尽管可能出血次数增加，但关节损害积分并不明显增加；任何时候临时和短期预防都是需要的！65中国现有的血友病治疗制剂中国现有的血友病治疗制剂血浆血浆血浆血浆冷沉淀冷沉淀冷沉淀冷沉淀血源性凝血血源性凝血血源性凝血血源性凝血因子因子因子因子VIIIVIII（莱士、华（莱士、华（莱士、华（莱士、华兰、绿十字）兰、绿十字）兰、绿十字）兰、绿十字）重组凝血因重组凝血因重组凝血因重组凝血因子子子子VIIIVIII（拜科奇）（拜科奇）（拜科奇）（拜科奇）2007年年66 新鲜冰冻血浆（新鲜冰冻血浆（FFP）未经病毒灭活，仅适合无浓缩物条件时轻中型未经病毒灭活，仅适合无浓缩物条件时轻中型未经病毒灭活，仅适合无浓缩物条件时轻中型未经病毒灭活，仅适合无浓缩物条件时轻中型HA/BHA/B。副作用副作用副作用副作用:血容量增加，病毒感染血容量增加，病毒感染血容量增加，病毒感染血容量增加，病毒感染.国外有经溶媒国外有经溶媒国外有经溶媒国外有经溶媒/去污剂处理过的去污剂处理过的去污剂处理过的去污剂处理过的FFPFFP。67冷沉淀（冷沉淀（cryoprecipitate）适用于无浓缩物的轻、中型适用于无浓缩物的轻、中型适用于无浓缩物的轻、中型适用于无浓缩物的轻、中型HA/BHA/B (仅发展中国家使用仅发展中国家使用仅发展中国家使用仅发展中国家使用)副作用副作用副作用副作用:病毒感染病毒感染病毒感染病毒感染;F F含量不稳定含量不稳定含量不稳定含量不稳定.683,FVIII 浓缩物浓缩物含含FVIII 1-3U/mg，1U/kg可提高血浆可提高血浆FVIII2%2%，含含VWF，也可用于也可用于VWD。半半寿期寿期8-128-12小时小时。副作用：病毒感染，抗副作用：病毒感染，抗FVIII抑制物产生抑制物产生。中纯度含FVIII 50-200U/mg，利用层析技术制备，不含VWF。高纯度含FVIII 3000U/mg，利用离子交换层析或单克隆抗体技术制备，不含VWF，用于FVIII抑制物(中高滴度,10-30BU)的治疗。超高纯度694,基因重组基因重组F（r F）基因克隆技术制备，基因克隆技术制备，基因克隆技术制备，基因克隆技术制备，19901990年美国年美国年美国年美国FDAFDA批批批批准，准，准，准，其生物活性，半减期与血浆其生物活性，半减期与血浆其生物活性，半减期与血浆其生物活性，半减期与血浆F F相似，相似，相似，相似，纯度更高，安全，无病毒污染。纯度更高，安全，无病毒污染。纯度更高，安全，无病毒污染。纯度更高，安全，无病毒污染。主要用于重型主要用于重型主要用于重型主要用于重型HAHA和抑制物的治疗。和抑制物的治疗。和抑制物的治疗。和抑制物的治疗。价格昂贵，也可产生抗体。价格昂贵，也可产生抗体。价格昂贵，也可产生抗体。价格昂贵，也可产生抗体。7019751980198519881990199219951999Measures to increase the pathogen safety of plasma products 血制品病原体安全性提高的方法TimeTreatment of choice:cryoprecipitateFirst plasma-derived factor concentrates第一个血浆来源因子制品第一个使用SD灭活的免疫纯化VIII因子产品Recombinant Factor VIII concentrates(Kogenate,Recombinate)基因重组VIII因子HBV ELISA testing of blood donations became mandatory in the US 在美国开始强制实行捐血HBV ELISA测试First experimental HBV inactivation method described 第一个实验性HBV灭活方法HIV screening of plasma donations began and all new lots of FVIII and FIX are subjected to some virus inactivation procedure(50%of hemophilia population using non-virus inactivated products already infected)血液捐献HIV筛查开始，所有新生产的VIII和IX因子要求进行病毒灭活First HCV ELISA licensed(nearly all patients treated with products before 1985 were infected)第一个HCV ELISA方法注册Manufacturers began PCR screening of plasma pools on HIV,HBV and HCV开始使用PCR方法筛查HIV，HBV，HCVHCV PCR mandatory in Eropean Union 欧盟强制要求HCV PCRHIVHCVHAVPrions 朊病朊病毒毒(vCJD)安全性驱动的安全性驱动的血友病治疗发展血友病治疗发展71血浆浓缩制剂，血浆浓缩制剂，第一个抗血友病因子面市第一个抗血友病因子面市:HemofilHemofil 70年代年代早期早期Data on file.Baxter Healthcare Corporation.Hoots WK.Transfus Med Rev.2001;15(suppl 1):3-10.Kasper CK,et al.Transfusion.1993;33:422-434.Hilgartner MW.Semin Hematol.1991;28(suppl 1):6-9.Schimpf K.Semin Thromb Hemost.2002;28(suppl 1):15-24.70年代年代晚期晚期80年代年代早期早期80年代年代晚期晚期改进病毒灭改进病毒灭活技术，加活技术，加强对献浆员强对献浆员筛查筛查热处理血热处理血浆制品浆制品80年代年代中期中期75%-95%75%-95%的血友病患的血友病患者者HBVHBV阳性阳性70 70 的患的患者有非甲非者有非甲非乙型肝炎乙型肝炎3 3名血友病名血友病患者被检患者被检出出HIVHIV90年代年代早期早期二十世纪二十世纪60年代年代75%75%血友血友病患者病患者HCVHCV阳性阳性分离出乙分离出乙肝病毒肝病毒长期依赖凝血因子治疗的血友病患者长期依赖凝血因子治疗的血友病患者是血源性病毒传染病的易感人群是血源性病毒传染病的易感人群72中国血友病患者病毒感染情况中国血友病患者病毒感染情况 HCV HBV HIV From NNHF data 2007-2008 by 王学锋731.预防治疗的因子品种选择预防治疗的因子品种选择o根据指南进行推荐：澳大利亚血友病治疗指南澳大利亚血友病治疗指南6.1.3明确指出，“recombinantfactorVIIIisnowpreferredtotreatmentwithplasma-derivedconcentrates.”英国血友病治疗指南英国血友病治疗指南也指出“先天性血友病病人应当选择基因重组产品治疗，特别是在无血浆源性因子暴露史的病人”，以及“血友病A应选择重组因子进行治疗”74美国国家血友病基金会美国国家血友病基金会医学科学咨询委员会医学科学咨询委员会（MASACMASAC）推荐推荐将重组FVIII制剂用于血友病A的治疗，尤其是那些先前未接受任何血制品的年轻和新诊断的患者12.MASACrecommendation116.75中国诊疗建议中国诊疗建议2011年年3月发表于月发表于中华儿科杂志中华儿科杂志的的中中国儿童血友病诊疗建议国儿童血友病诊疗建议指出指出“对于尚无血浆对于尚无血浆暴露的婴幼儿患者，暴露的婴幼儿患者，建议使用重组产品进行建议使用重组产品进行预防治疗，以减少血浆制品使用可能带来的预防治疗，以减少血浆制品使用可能带来的风险风险”76预防治疗的因子品种选择预防治疗的因子品种选择合法合法Kogenate（拜科奇）目前是唯一获得美国（拜科奇）目前是唯一获得美国FDA和和中国中国SFDA批准用于儿童常规预防治疗的人凝血因子批准用于儿童常规预防治疗的人凝血因子FVIII保护病人的利益，也保护医生自己，更保护慈善项目保护病人的利益，也保护医生自己，更保护慈善项目77预防治疗的因子品种选择预防治疗的因子品种选择安全安全：病毒安全性病毒安全性：Kogenate（拜科奇）全球超过（拜科奇）全球超过60个国家个国家使用使用21年，用量超过年，用量超过100亿单位，无一例病亿单位，无一例病毒感染报告。毒感染报告。78预防治疗的因子品种选择预防治疗的因子品种选择安全安全抗体安全性抗体安全性：在在在在GTHGTH研究的数据更新报告中，使用血浆源性研究的数据更新报告中，使用血浆源性研究的数据更新报告中，使用血浆源性研究的数据更新报告中，使用血浆源性因子制剂和重组因子制剂，抑制物的发生率无统因子制剂和重组因子制剂，抑制物的发生率无统因子制剂和重组因子制剂，抑制物的发生率无统因子制剂和重组因子制剂，抑制物的发生率无统计学意义的差异计学意义的差异计学意义的差异计学意义的差异79 中国血友病儿童实施预防治疗的主要障碍中国血友病儿童实施预防治疗的主要障碍观念问题观念问题部分医护人员对儿童血友病的长远关怀意识不足；部分医护人员对儿童血友病的长远关怀意识不足；患儿与家长普遍对血友病知识了解肤浅；患儿与家长普遍对血友病知识了解肤浅；患儿与家长对医疗与生活质量的要求缺乏长远的规划；患儿与家长对医疗与生活质量的要求缺乏长远的规划；经费问题经费问题 多数家庭无法独立承担；多数家庭无法独立承担；地方医保的保障程度还存在较大差距；地方医保的保障程度还存在较大差距；时间与人力时间与人力 多数幼儿无法自我注射，且需要工作日到医院诊所；多数幼儿无法自我注射，且需要工作日到医院诊所；每周每月的持续难于坚持；每周每月的持续难于坚持；80中国的困难中国的困难血友病医保的质和量血友病医保的质和量o截至截至2010年初，只有年初，只有23个城市可报销个城市可报销FVIII费用，费用，且报销比例低且报销比例低o其中把血友病列入门诊特种病的只有其中把血友病列入门诊特种病的只有13个个教育水平低，疾病意识差教育水平低，疾病意识差o2010年初中国城镇化率年初中国城镇化率46%，大部分患者在农村，大部分患者在农村o2010年初中国血友病协作组网站注册人数仅年初中国血友病协作组网站注册人数仅4000人左右，约占实际病人总数的人左右，约占实际病人总数的10%医学界对血友病重视程度低医学界对血友病重视程度低o医学生教材中没有血友病的专门章节医学生教材中没有血友病的专门章节o从事血友病的医生少之又少从事血友病的医生少之又少81推荐中国低剂量预防治疗计划推荐中国低剂量预防治疗计划血友病血友病 A:10 IU/kg,2次次/周周血友病血友病 B:20 IU/kg,1次次/周周82成本效益分析成本效益分析低剂量预防治疗方案成本计算低剂量预防治疗方案成本计算低剂量预防治疗方案成本计算低剂量预防治疗方案成本计算（10u/kg/10u/kg/次，每周次，每周2 2次次）l l30Kg30Kg体重儿童每月需要体重儿童每月需要F F总剂量约总剂量约2400u2400u；每年每年5.214万元万元l l40Kg40Kg体重儿童每月需要体重儿童每月需要F F总剂量约总剂量约3200u3200u；每年每年6.919万元万元l l50Kg50Kg体重儿童每月需要体重儿童每月需要F F总剂量约总剂量约4000u4000u；每年每年8.624万元万元 中国现状：大多数家庭无法独立承担中国现状：大多数家庭无法独立承担 83中国特色的儿童血友病中国特色的儿童血友病预防治疗预防治疗解决方案解决方案-时间与人力问时间与人力问题题政府力量：政府力量：更容易迅速发展；更容易迅速发展；HTC中心：中心：受政府与社会鼓励的医患合作的综合关怀受政府与社会鼓励的医患合作的综合关怀 可有更快发展；可有更快发展；人力成本：人力成本：更低；更低；家长意志：家长意志：更强，更容易解决青少年叛逆问题；更强，更容易解决青少年叛逆问题；更容易坚持预防治疗；更容易坚持预防治疗；性情温和：性情温和：更少激烈活动导致出血突破；更少激烈活动导致出血突破；84中国特色的中国特色的解决方案解决方案血友病医保的水平改善血友病医保的水平改善o截至截至2012年初，年初，29个城市可报销个城市可报销FVIII费用，且报费用，且报销比例低销比例低o其中把血友病列入门诊特种病的达到其中把血友病列入门诊特种病的达到17个个疾病意识的提高疾病意识的提高o在卫生部和各地中心帮助下，血友病协作组注册登记人在卫生部和各地中心帮助下，血友病协作组注册登记人数已达到数已达到9000人人医生的重视程度提高医生的重视程度提高o关于血友病的研究和会议水平和数量均在上升关于血友病的研究和会议水平和数量均在上升o中国的血友病临床和研究越来越受全球重视中国的血友病临床和研究越来越受全球重视85整体解决方案的必要条件整体解决方案的必要条件-各地血友病中心综合关怀的保障程度各地血友病中心综合关怀的保障程度人员、设施、条件完备的血友病中心人员、设施、条件完备的血友病中心规范合理的预防治疗流程和监控规范合理的预防治疗流程和监控和谐密切的医患联系和沟通和谐密切的医患联系和沟通合理透明的医保费用管理与不断改善合理透明的医保费用管理与不断改善有效的慈善款项募集有效的慈善款项募集病患家长的长期教育与技能培训病患家长的长期教育与技能培训86 谢谢！谢谢！