晚期糖基化终末产物在肌少症发病机制中的作用研究进展.pdf
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1、中国医学科学院学报ACTA ACADEMIAE MEDICINAE SINICAE综述晚期糖基化终末产物在肌少症发病机制中的作用研究进展张兴宇12,郭琪,陈小雨1上海健康医学院康复学院,上海2 0 13182天津体育学院运动健康学院天津市运动生理学与运动医学重点实验室,天津30 16 17通信作者:陈小雨电话:18 8 2 2 0 0 2 2 7 5,电子邮件:133442 7 8 8 6 摘要:肌少症是一种与年龄相关的疾病,其特征为肌肉质量减少与肌肉力量下降。肌少症会增加跌倒的风险,严重影响患者的生活质量,并可能与各种年龄相关的慢性疾病有关。晚期糖基化终末产物(AGE)是蛋白质、脂质或核酸等
2、物质的游离氨基与还原糖的游离羰基经过缩合、重排、裂解和氧化修饰等一系列反应后形成的一类稳定糖基化产物。近期研究表明,AGE与肌肉质量、肌肉力量和肌少症之间都有相关性。AGE可以通过糖化交联导致骨骼肌细胞外基质硬化、与AGE受体结合导致炎症和氧化应激,进而造成肌肉质量和肌肉力量的下降,可在肌少症的发生和发展中发挥重要作用。本文对AGE在肌少症发病机制中的作用进行综述,可为深人探讨肌少症的发病机制提供理论支持。关键词:肌少症;晚期糖基化终末产物;晚期糖基化终末产物受体中图分类号:R685;R 592DOI:10.3881/j.issn.1000-503X.15521Research Progres
3、s in the Role of Advanced Glycation EndProducts in the Pathogenesis of SarcopeniaZHANG Xingyu-2,CUO Qi,CHEN XiaoyuCollege of Rehabilitation Sciences,Shanghai University of Medicine&Health Sciences,Shanghai 201318,China2Tianjin Key Laboratory of Exercise Physiology and Sports Medicine,Institute of Sp
4、ort,Exercise&Health,Tianjin University of Sport,Tianjin 301617,ChinaCorresponding author:CHEN XiaoyuTel:18822002275,E-mail:ABSTRACT:Sarcopenia is an age-related condition characterized by a decrease in muscle mass and a de-cline in muscle strength.Sarcopenia increases the risk of falls,severely affe
5、cting the quality of life of patients,and it may be associated with various age-related chronic diseases.Advanced glycation end products(AGEs)area class of stable glycation products produced by condensation,rearrangement,cleavage,and oxidative modifica-tion between the free amino groups of proteins,
6、lipids or nucleic acids and the free carbonyl groups of reducingsugars.Studies have revealed associations of AGEs with muscle mass,muscle strength,and sarcopenia.AGEscan lead to hardening of the extracellular matrix of skeletal muscle through glycation cross-linking.The binding ofAGEs to receptors i
7、nduces inflammation and oxidative stress,consequently resulting in decreases in muscle massand muscle strength.Therefore,AGEs may play a role in the occurrence and development of sarcopenia.This re-view summarizes the role of AGEs in the pathogenesis of sarcopenia,offering theoretical support for pr
8、obing intothe mechanisms underlying sarcopenia.文献标识码:A文章编号:10 0 0-50 3X(2024)01-0111-08基金项目:国家自然科学基金(8 2 17 2 552)和上海市青年科技英才扬帆计划(2 2 YF1417900)Vol.46 No.1111Acta Acad Med Sin,2024,46(1):111-118中国医学科学院学报Key words:sarcopenia;advanced glycation end products;receptor for advanced glycation end products随
9、着人口老龄化进程的加剧,肌少症越来越受到人们的关注。肌少症是一种以肌肉质量和肌肉力量下降为基本特征,与年龄相关的进行性和全身性骨骼肌疾病。全球目前约有50 0 0 万人罹患肌少症,预计至2 0 50 年肌少症患病人数将高达5亿 2 。在中国老年男性和女性人群中,肌少症的患病率分别为14%和15%3。肌少症不仅能够增加老年人跌倒、功能下降和身体虚弱等不良后果的发生率,还会影响老年人的执行功能和生活质量,同样也增加了住院风险和住院期间的护理费用4-7 。肌少症的发病机制可能与多种因素有关,如激素水平变化、营养不良、氧化应激、慢性炎症等 8-2 。晚期糖基化终末产物(advancedglycatio
10、n endprod-ucts,A G E)是蛋白质、脂质或核酸等物质的游离氨基与还原糖的游离羰基经过缩合、重排、裂解和氧化修饰等一系列反应后形成的一类稳定糖基化产物 13。血管、肌肉、骨骼等组织中的AGE累积不仅与轻度认知障碍、心血管疾病、骨质疏松症等疾病的慢性低度炎症状态有关,还与肌肉骨骼系统力学性能的降低有关 14-17 。近年来,有证据表明AGE与肌少症的发生和发展有着密切的联系,如在骨骼肌或血清中的ACE积累与肌肉质量和肌肉力量的下降有关 18-19。ACE可以通过糖化交联导致骨骼肌细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)硬化、与AGE受体(receptor for
11、AGE,RAGE)结合导致炎症和氧化应激,进而造成肌肉质量与肌肉力量的下降,可在肌少症的发生和发展中发挥重要作用 2 0-2 3。本文对AGE在肌少症发病机制中的作用进行综述,以期为肌少症发病机制的探索以及肌少症的预防、康复和治疗等研究提供理论参考。1AGE 及其受体1.1AGE目前已经发现超过2 0 种不同的AGE,如羧甲基赖氨酸和戊糖素等,根据AGE的来源可将其分为外源性AGE和内源性AGE,外源性AGE是指机体从外部摄人的AGE,常见来源为烟草和油炸食品,内源性AGE是指蛋白质、脂质或核酸等物质与还原糖在生理条件下通过美拉德反应或多元醇等途径生成的ACE24-26。A CE的测量方法主要
12、有皮肤自体荧光法、酶联免疫吸附法以及高效液相色谱法等 2 7 。皮肤自体荧光法是一种可重复、非侵人性测量组织中荧光AGE含量的方法,能够代表ACE的长期水平;酶联免疫吸附法只能检测诸多AGE中的一种分子,且操作步骤繁杂;色谱分析法的特点则是高灵敏度、高分辨率与高效性,但成本较高;不同测定方法均各有优劣,目前尚无统一规范的测量方法 2 6-2 7 1.2RAGERAGE是一种主要表达于固有免疫细胞表面的模式识别受体 2 4。RAGE在成人肌纤维中通常不表达,但是在急性肌肉损伤、肌营养不良和癌症等恶病质状态下RAGE的表达会上调,特别是在骨骼肌发育和受伤后肌肉再生过程中,肌肉前体的活动依赖于RAG
13、E信号的传递,所以RAGE的异常表达和激活可能是肌肉萎缩的一个标志,RACE还能够影响成肌细胞的形态和运动,因此RAGE的信号传导对于肌肉的生长发育至关重要 3,2-1。以往研究表明,ACE与RACE结合介导AMPK下调,可通过Akt通路诱导糖尿病小鼠骨骼肌萎缩和功能障碍,RAGE还可通过多种配体如高迁移率族蛋白B1等激活细胞内信号转导级联,加快活性氧(reactive oxygenspecies,R O S)和炎症细胞因子的生成,介导氧化应激和炎症反应,造成内皮功能紊乱与肌细胞和卫星细胞的损失,诱导肌肉萎缩和肌生成障碍,进而加速肌少症的发生发展 2 3,2 8-2.32 2AGE与肌少症及其
14、诊断参数的相关性在不同研究人群、不同测定方式情况下,不同类型的ACE与肌少症及其诊断参数(肌肉质量、肌肉力量和步行速度)的研究(表1)都证明了羧甲基赖氨酸与握力和步行速度显著相关33-34。有研究根据亚洲肌少症工作组2 0 19 共识的标准对肌少症进行诊断,并测定了中国中老年男性2 型糖尿病患者血清戊糖素水平,结果表明血清戊糖素是肌少症的独立预测因素(35-36 .Waqas等 37 在一项针对2 7 44名社区老年人的横断面研究发现,AGE与肌肉质量、握力和步行速度都呈独立负相关,并根据欧洲老年人肌少症诊断标准对肌少症进行诊断,发现AGE与肌少症患病率呈独立显著正相关。Egawa等 38 证
15、明,与喂食低AGE饮食的小鼠相比,接受高AGE饮食喂养小鼠的肌肉质量、肌肉强度和抗疲劳性都会随着肌肉AGE水平的增加而下降。ACE的积累与肌肉质量和肌肉力量的下降具有一定的相关性,AGE可能是肌少症的生物标志物,在肌少症发病过程112February,2024晚期糖基化终末产物在肌少症发病机制中的作用研究进展表1不同类型AGE与肌少症及其诊断参数的研究进展作者/年份研究类型Semba et al/201034横断面研究血浆CML(高社区老年人,n=距离=4m,WS(0.7 9m/s 在社区居住的老年人中,血清CML的升CML临界值=944(男 416,女为低WS)424 ng/mL)528),
16、(75 7)岁Sun et al/201239队列研究血清CML(高中至重度残疾的社距距离=4m,WS(0.4m/sCML临界值=区老年女性,n=为严重步行障碍)689.1 ng/mL)394,(7 6 8)岁Zhang et al/202135横断面研究血清戊糖素男性T2DM患者,ASMI(D X A,7.0 k g/m);中国中老年男性2 型糖尿病患者血清戊糖n=182 正常组 素与ASMI和GS呈负相关,但与WS无关。n=99,(60.2 6.4)WS(1.0 m/s);根据岁;肌少症组n=AWGS2019定义肌少症83,(62.1 7.3 岁)Mori et al/201940 横断面
17、研究血清戊糖素和SAF-AGEWaqas etal/202237横断面研究SAF-AGE注:CML:羧甲基赖氨酸;T2DM:2 型糖尿病;HR:风险比;SAF-AGE:通过皮肤自发荧光测得的晚期糖基化终末产物;ASMI:四肢骨骼肌质量指数;CS:握力;WS:步行速度;AWCS:亚洲肌少症工作组;EWCSOP:欧洲老年人肌少症工作组;DXA:双能X线吸收法;BIA:生物电阻抗法;:对潜在的混杂因素进行调整;:P0.05;A:所有数据缺失的妇女都有多次模拟,以估算死亡前的严重步行障碍状况;B:逆向概率加权法;C:所有数据缺失的妇女都被视为在死亡前出现严重步行障碍;D:所有数据缺失的妇女被视为删减的
18、,即死前没有严重步行障碍中起着重要作用,但是 AGE与肌少症的相关性研究大多数为横断面研究,现有的证据仍难以阐明二者间的因果关系 3-4,7,3-40 3AGE在肌少症发病机制中的作用目前的研究表明,AGE有可能通过几种不同的机AGE类型研究人群T2DM患者,n=166,(63.2 12.3)岁 7.0 kg/m,女性社区老年人,九=低ASMI(D X A,男性2744,74.0(66.9 7.0 kg/m,女性5.5 kg/m);81.1)岁低 GS(男性 2 7 kg,女性16 kg);低 WS(0.8 m/s);根据EWGSOP2定义肌少症制参与肌少症的发病过程,包括非酶糖化交联(图1)
19、和与RAGE特异性结合导致炎症和氧化应激(图2)等途径 2 0-2 3 3.1AGE通过糖化交联来诱发肌少症糖基化是指蛋白质与糖基共价相连,形成不同糖基化修饰的糖蛋白 41。糖化交联是指在非酶条件下,肌少症相关指标GS(2 8 k g);距离=6 m,低ASMI(BI A,男性5.7kg/m);低GS(男性26kg,女性 18 kg);低WS(0.8 m/s);根据AWCS2014定义肌少症与肌少症及其诊断参数相关的结论高与低WS独立相关OR=1.87,95%CI(1.15 3.04)a*CML的升高是社区老年人与衰老有关不良后果的一个重要的独立风险因素HR=1.68,95%CI(1.11 2
20、.52)b;HR=1.63,95%CI(1.06 2.49)ab(A);HR=1.56,95%CI(1.04 2.36)ab(B);HR=1.54,95%CI(1.04 2.29)*b(C);HR=1.46,95%CI(0.95 2.23)a(D)血浆CML升高是严重步行障碍发展的独立预测因素高戊糖素是肌少症的独立危险因素OR=1.01,95%CI(1.01 1.02)a b此外,以血清戊糖素四分位数代替血清戊糖素的逻辑回归分析表明,血清戊糖素升高是中老年男性2 型糖尿病患者肌少症的独立危险因素 OR=4.77,95%CI(2.17 10.49)abSAF-AGE O R =6.38,95%C
21、 I (1.93 21.08)ab和血清戊素 0 R=1.02,95%CI(1.001.03)ab都与 ASMI呈负相关SAF-AGE与GS独立负相关OR=3.55,95%CI(1.57 8.00)Jab,SAF-ACE 与肌少症独立相关 OR=7.73,95%CI(2.1328.02)Jab,但与WS无显著相关;戊糖素与肌少症独立相关OR=1.02,95%CI(1.00 1.03)J a b SAF-AGE是老年T2DM患者低ASMI、低GS和肌少症的独立风险因素SAF-AGE 与 GS=-0.051,95%CI(-0.075 -0.026)a b,WS =-0.074,95%CI(-0.1
22、16-0.033)ab和 ASMI=-0.062,95%CI(-0.0 92 -0.0 32)a b 独立负相关较高的SAF-AGE与较高的肌少症患病率显著相关 0 R=2 01,95%CI(1.33 3.06)Ja bVol.46 No.1113中国医学科学院学报AGE在胶原蛋白上积累神经的能力和肌肉支配的速度等方式导致肌少症的发生和发展 2 0,3,51 促进AGE与氨基酸糖化精氨酸和交联,降低胶原对赖氨酸MMP降解的敏感性胶原蛋白积累,骨骼肌ECM硬化肌肉干细胞和降低了细胞的黏附性,肌肉力量传导基底膜的结构失调影响了力量的产生,改变周围神经的促进细胞老化、调亡ACE:晚期糖基化终末产物;
23、MMP:基质金属蛋白酶;ECM:细胞外基质图1ACE通过糖化交联来诱发肌少症AGE与蛋白质等大分子物质的官能团发生共价连接,导致蛋白质结构和功能改变的一种反应 42 。由于蛋白质周转速率会随着年龄的增长而降低,且胶原蛋白的寿命较长,所以ACE主要在胶原蛋白上优先积累,并产生生物效应,同时胶原蛋白中的精氨酸和赖氨酸也会促进胶原蛋白与AGE前体之间的反应,从而使得ACE的数量增多,浓度增加,使得胶原蛋白和AGE更容易发生糖化交联 43。ACE 的糖化交联主要通过骨骼肌ECM成分硬化、基底膜结构失调以及改变周围AMPKAGE+RAGE肌管形成P38MAPK磷酸化基质金属蛋白酶是一类参与降解全身各种组
24、织ECM的蛋白酶家族 4。AGE的糖化交联降低了胶原蛋白对基质金属蛋白酶降解的敏感性,导致胶原蛋白的堆积,并使得通常较为柔软的骨骼肌ECM成分老化,降低了肌纤维的可塑性和弹性,增加了其发生损伤和萎缩的风险,并降低肌肉干细胞的增殖活性,进而通过降低肌肉的再生潜力来影响肌肉质量,同时骨骼肌ECM成分老化也能够影响肌肉力量的产生和传并改变了肌肉干细能力和肌肉支配胞对损伤的反应的速度肌少症下调导,进而加速肌少症的发生和发展 2 0.45-47 。肌肉中过多的胶原蛋白沉积会导致纤维化,进而导致骨骼肌的结构和功能受损,促进肌少症的发生和发展 48-49。因此,AGE的糖化交联能够加速骨骼肌ECM成分老化,
25、逐渐导致骨骼肌质量丧失、骨骼肌功能和再生能力下降,从而参与肌少症的发生和发展。基底膜中形成网状的IV型胶原结构是层粘连蛋白和其他细胞锚定蛋白的支架 50 。AGE的糖化交联能够降低细胞的黏附性,从而破坏层粘连蛋白与IV型胶原蛋白的组装,经AGE修饰的基底膜蛋白会导致基底膜结构失调,影响肌肉力量的生成和传导,同时还改变了肌肉干细胞应对损伤的方式,可加速肌少症的发生和发展 30,51-52 O最近有研究报道,任何对肌肉内结缔组织的破坏(如AGE交联)都会极大地改变周围神经的能力和肌肉支配的速度,因此AGE的糖化交联可能会改变周围神经自身修复的能力,造成周围神经的再生速度变慢,直接导致加快激活R O
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