盐酸乐卡地平合成新工艺的研究盐酸乐卡地平的合成模板.doc
《盐酸乐卡地平合成新工艺的研究盐酸乐卡地平的合成模板.doc》由会员分享,可在线阅读,更多相关《盐酸乐卡地平合成新工艺的研究盐酸乐卡地平的合成模板.doc(5页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、盐酸乐卡地平合成新工艺研究张津枫,宋炜,郑秋莹,张广明天津天士力集团研究院 300402摘 要:以肉桂醛(),甲基胺等为原料经席夫碱化,再用NaBH4还原亚胺得到中间体();再用苯、三氯化铝经傅克烷基化,得到中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺();另外将甲代烯丙基氯在浓硫酸作用下水解得到()。()和()在氢氧化钠作为缚酸剂条件下于甲醇中反应得到2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇()。最终()和DHPCCOOH对接得到乐卡地平(),5步反应总得率37.1%,各中间体及产物结构经MS和H-NMR确证。关键词:肉桂醛;盐酸乐卡地平;合成;新工艺乐卡地平(lercanidi
2、pine)化学名称2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸,3-1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯丙基)-2-氨基乙酯-5-甲酯盐酸盐,是新一代二氢吡啶类钙离子拮抗剂,其结构中加入二苯丙氨烷基(diphenypropylaminoalkyl)使其含有很强亲脂性1,起效平缓、抗高血压作用持久。 美国专利No.4705797公开了乐卡地平制备步骤2,其最终一步所用环化反应得出多个副产物,不仅降低了收率,且副产物除去需要诸如柱层析等难以工业化提纯技术,实际上最终一步得率为36%,反应物双乙烯酮有毒性,不易运输,制取设备复杂,起始原料中国无商品生产。1,4-二氢-2,
3、6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸(DHPCOOH)已经有了成熟生产工艺,且所用原料廉价易得,由DHPCCOOH先制得酰氯,再和2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇经酯化反应生成盐酸乐卡地平已经有文件报道3,本文在此基础上,设计出新侧链醇反应路线,使反应步骤缩短,成本降低,收率提升。1 合成路线:26以肉桂醛(),甲基胺等为原料经席夫碱化,再用NaBH4还原亚胺得到中间体();再用苯、三氯化铝经傅克烷基化,得到中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺();另外将甲代烯丙基氯在浓硫酸作用下水解得到()。()和()在氢氧化钠作为缚酸剂条件下于甲醇中反应
4、得到侧链醇()。最终()和DHPCCOOH对接得到乐卡地平。 图1 盐酸乐卡地平合成路线2 试验2.1 原料及仪器水分测定仪为KF coulometer DL37;熔点仪为WRR型毛细管熔点测定仪(上海精密科学仪器);核磁共振氢谱用Bruker-600型核磁共振仪测定;液质联用为1100series LC/Ms trap;旋转蒸发仪为BUCHI rotavapor R-200;薄层色谱为GF254(进口铝箔板)。所用试剂为市售分析纯或化学纯。2.2 方法2.2.1 N-甲基肉桂基亚胺()合成向2L三口瓶中加入肉桂醛132g(1mol),加入甲胺醇溶液1000ml,加入NaOH 40g。反应温度
5、控制在010,搅拌4h,过滤,旋蒸除去过量甲胺醇溶液,得到黄色液体161g。ESI-MSm/z:1466 M+H+。2.2.2 N-甲基肉桂基胺()合成将产物用500ml甲醇溶解,加入到1L三口瓶中,分两次加入NaBH4 113.35 g(3mol),反应温度控制在1520,反应2h,再加热回流,搅拌反应10小时。过滤,除去固体,旋蒸至干,缓慢滴加水500ml,用浓盐酸调PH=4搅拌3h,用乙酸乙酯100ml分三次萃取水相。合并乙酸乙酯相,用无水Na2SO4干燥过夜。旋蒸,除去乙酸乙酯133.2g,收率90%。1HNMR(CDCl3,400MHz),: 7.417.27(m,5H,ArH),6
6、.66(t,1H,NHCH3),6.356.28(t,1H,ArCH=CH),3.72(m,2H,CH2CH=CH),3.376.28(t,1H,CH=CH),2.63(m,3H,CH3NH)。2.2.3 N-甲基-3,3-二苯基丙胺()合成向干燥500ml三口瓶中加入7.4g (0.05moI) N-甲基肉桂基胺 ()和200mL苯。搅拌下分三次投入总量为15g (0.011mol)AlCl3(每次5g)。投料温度810,投料间隔1小时,投毕,于1015继续反应2小时。加入10% NaOH水解,分出苯层,水层以适量苯萃取,合并苯液,无水Na2SO4干燥,减压回收苯。剩下物加氯化氢丙酮溶液成盐
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 盐酸 地平 合成 新工艺 研究 模板
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【w****g】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【w****g】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。