钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对射血分数保留心力衰竭中冠状动脉微血管功能障碍的影响.pdf
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1、重点号专题D O I:1 0.1 2 0 3 7/Y X Q Y.2 0 2 4.0 2-0 5钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对射血分数保留心力衰竭中冠状动脉微血管功能障碍的影响闫梦雯,周颖,任景怡(中日友好医院 心脏科,北京 1 0 0 0 2 9)【摘要】射血分数保留的心力衰竭(h e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o n,HF p E F)约占心力衰竭的5 0%,且呈增长趋势。H F p E F的发病机制目前仍不完全清楚,临床上缺乏有效的治疗方法。近年来的研究证据表明,冠状
2、动脉微血管功能障碍在H F p E F的 发 生 发 展 中 发 挥 关 键 作 用。钠-葡 萄 糖 共 转 运 蛋 白2(s o d i u m-d e p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2,S G L T 2)抑制剂显著改善射血分数减低的心力衰竭(h e a r t f a i l u r e w i t h r e d u c e d e j e c t i o n f r a c t i o n,HF r E F)患者的临床预后且独立于血糖控制,其已被推荐为H F r E F患者的基础治疗药物。S G L T 2抑制
3、剂具有广泛的生物学功能。S G L T 2抑制剂通过抑制炎症和氧化应激、减轻胰岛素抵抗、维持内皮功能等作用改善冠状动脉微血管功能。目前,尽管仍缺少足够的循证医学证据,S G L T 2抑制剂仍被认为是治疗HF p E F的理想方案。【关键词】钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂;冠状动脉微血管功能障碍;射血分数保留的心力衰竭T h e e f f e c t o f s o d i u m-d e p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2 i n h i b i t o r s o n c o r o n a r y m i c r o
4、 v a s c u l a r d y s f u n c t i o n i n h e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o nY a n M e n g w e n,Z h o u Y i n g,R e n J i n g y i(D e p a r t m e n t o f C a r d i o l o g y,C h i n a-J a p a n F r i e n d s h i p H o s p i t a l,B e i j i n g 1 0 0 0
5、2 9,C h i n a)C o r r e s p o n d i n g a u t h o r:J i n g y i R e n,E-m a i l:r e n j i n g y i 1 2 1 3h o t m a i l.c o m【A b s t r a c t】H e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o n(HF p E F)a c c o u n t s f o r a p p r o x i m a t e l y 5 0%o f h e a r t f
6、a i l u r e a n d s h o w s a n i n c r e a s i n g t r e n d.T h e p a t h o g e n e s i s o f H F p E F i s s t i l l n o t f u l l y u n d e r s t o o d,a n d t h e r e i s a l a c k o f e f f e c t i v e c l i n i c a l t r e a t m e n t.R e c e n t r e s e a r c h e v i d e n c e s u g g e s t
7、s t h a t c o r o n a r y m i c r o v a s c u l a r d y s f u n c t i o n p l a y s a c r u c i a l r o l e i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f H F p E F.N u m e r o u s c l i n i c a l t r i a l s h a v e c o n f i r m e d t h a t s o d i u m-d e p e n d e n t g l u c o s
8、e t r a n s p o r t e r s 2(S G L T 2)i n h i b i t o r s s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e t h e c l i n i c a l p r o g n o s i s o f h e a r t f a i l u r e w i t h r e d u c e d e j e c t i o n f r a c t i o n(H F r E F)p a t i e n t s a n d a r e i n d e p e n d e n t o f b l o o d g l u
9、c o s e c o n t r o l.T h e y h a v e b e e n r e c o mm e n d e d a s t h e b a s i c t r e a t m e n t f o r H F r E F p a t i e n t s.S G L T 2 i n h i b i t o r s h a v e a w i d e r a n g e o f b i o l o g i c a l f u n c t i o n s.S t u d i e s h a v e c o n f i r m e d t h a t S G L T 2 i n h
10、 i b i t o r s c a n i m p r o v e c o r o n a r y m i c r o v a s c u l a r f u n c t i o n b y i n h i b i t i n g i n f l a mm a t i o n a n d o x i d a t i v e s t r e s s,r e d u c i n g i n s u l i n r e s i s t a n c e,a n d m a i n t a i n i n g e n d o t h e l i a l f u n c t i o n.A t p r
11、e s e n t,S G L T 2 i n h i b i t o r s a r e c o n s i d e r e d t o b e t h e i d e a l r e g i m e n f o r t h e t r e a t m e n t o f H F p E F,a l t h o u g h s u f f i c i e n t e v i d e n c e-b a s e d m e d i c a l e v i d e n c e i s s t i l l l a c k i n g.【K e y w o r d s】S o d i u m-d e
12、 p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2 i n h i b i t o r s;C o r o n a r y m i c r o v a s c u l a r d y s f u n c t i o n;H e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o nF u n d P r o g r a m s:N a t i o n a l H i g h L e v e l H o s p i t a l C l i
13、n i c a l R e s e a r c h F u n d i n g(2 0 2 3-NHLHC R F-Y Y P P L C-Z R-0 5),C h i n a-J a p a n F r i e n d s h i p H o s p i t a l“E l i t e P r o g r a m”T a l e n t C u l t i v a t i o n P r o j e c t(Z R J Y 2 0 2 1-B J 0 1)心力衰竭(简称心衰)在普通人群中的患病率为1%2%1,射 血 分 数 保 留 的 心 力 衰 竭(h e a r t f a i l u
14、r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o n,H F p E F)约占心衰人数的5 0%2。传统观念认为,H F p E F继发于系统性高血压引起的后负荷超载。然而,越来越多的结果表明,尽管血压得到了充分控制,H F p E F仍在继 续恶化。几项前瞻性、观察性队列研究表明,冠状动脉微血管功能障碍会显著增加H F p E F患者住院事件风险。此外,与射 血 分 数 减 低 的 心 力 衰 竭(h e a r t f a i l u r e w i t h r e d u c e d e j e c t i o n f
15、 r a c t i o n,H F r E F)患 者 相比,HF p E F与冠状动脉微血管功能障碍患者特2 7 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第2期基金项目:中 央 高 水 平 医 院 临 床 科 研 业 务 费 资 助(2 0 2 3-NHL HC R F-Y Y P P L C-Z R-0 5);中 日 医 院 菁 英 项 目(Z R-J Y 2 0 2 1-B J 0 1)通信作者:任景怡 E-m a i l:r e n j i n g y i 1 2 1 3h o t m a i l.c o m重点号专题点相似,通常 年 龄 较 大,且 高 血 压、糖 尿
16、病 和肥胖的发病率显著较高,这些共病是HF p E F患者血管生物 学改变的 原 因3。伴 有 内 皮 功 能 障碍的冠状动脉微血管炎症是HF p E F、肥胖和糖尿病的共同特征,这解释了HF p E F的病因及其与肥胖和糖 尿病的协同 关系。基于 共 同 的 冠 状动脉微 血 管 功 能 障 碍 确 定 的 新 药 物 治 疗 靶 点,可能 改 善HF p E F患 者 的 生 活 质 量,延 长 其 寿命,甚至可以防止其发生。1 冠状动脉微血管功能障碍在H F p E F中发挥重要作用1 9 6 7年,L i k o f f等4首次提出冠状动脉微血管功能障碍可能发生在冠状动脉造影无明显异常
17、的患者中。随后的研究表明,冠状动脉微血管功能障碍是缺血性心脏病的重要原因,许多系统性疾病通过冠状动脉微血管功能障碍影响心脏,包括H F p E F5。冠状动脉微血管功能障碍导致的缺血、内皮功能障碍进而导致心肌血流储备(m y o-c a r d i a l f l o w r e s e r v e,MF R)下降可能是左心室舒张功能障碍的重要原因6-9。既往的一项研究纳入3 7 8例射血分数5 0%且无阻塞性冠状动脉疾病史的患者,根据确诊心衰诊断与无心衰进行分组,并根据是否有高血压进行进一步分层。结果显示,与无心衰相比,无论患者有无高血压,H F p E F与MF R的降低密切相关。H F
18、p E F患者MF R减低(2.0)的风险增加2.6倍,并且在校正共病后仍然是MF R降低的重要预测因子1 0。一项前瞻性研究,纳入2 0 1例无明显冠状动脉疾病的患者,研究假设冠状动脉微血管功能障碍可能是H F p E F前兆。结果发现,其中1 0 8例患者的MF R受损(2.0);在4.1年的中位随访期间,MF R受损与舒张功能不全和因H F p E F住院风险独立相关1 1。在迄今为止最大规模的H F p E F冠状动脉微血管疾病的前瞻性多国家研究中,在没有阻塞性冠状动脉疾病的情况下,H F p E F患者冠状动脉微血管功能障碍的患病率高达7 5%1 2。2 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂
19、改善心衰患者临床获益肾脏葡萄糖重吸收主要由钠-葡萄糖共转运蛋白(s o d i u m-d e p e n d e n t g l u c o s e c o t r a n s p o r t e r s,S G L T s)介导。S G L T 2是 一 种 高 容 量、低 亲 和力的 转 运 体,主 要 分 布 在 肾 近 曲 小 管,介 导8 0%9 0%的滤过葡萄糖重吸收。S G L T 2抑制剂作为一类新 型口服降糖 药,通过 阻 断 近 曲 小管中钠依 赖 性 的 葡 萄 糖 吸 收,增 加 尿 糖 排 泄,降低血糖水平、降低血清糖化 血红 蛋 白 水 平 和改善血糖控制。近年
20、来,几 项 大 规 模 随 机 临 床 试 验 表 明,S G L T 2抑制剂对2型糖尿病(t y p e 2 d i a b e t e s m e l-l i t u s,T 2 DM)的 有 益 作 用 似 乎 超 出 了 血 糖 控制1 3。S G L T 2抑制剂可显著降低T 2 DM患者的心血管死亡率 及预 后,并 降 低 心 衰 住 院 治 疗 风险,无论其是否合并心血管疾病1 4-1 9。S G L T 2抑制剂被证明对心衰患者的预后存在有益影响,甚至独立于血糖控制,因此迅速受到心衰专家的关注。目前为止,主要是卡格列净、达格列净和恩格列净3种S G L T 2抑制剂 已被广泛
21、研 究。EM-P A-R E G OUT C OME试 验 显 示T 2 DM患 者 的 主要心血管事件、心血管死亡率、全因死亡率和心衰住院治疗风险明显降低,尤其是心血管死亡、非致命性心肌梗死(简称心梗)、非致命性脑卒中和心血管及全因死亡率降低1 4%。与安慰剂组相比,使用恩格列净治疗的患者在短暂的随访期内因心衰住院治疗的比例减少3 5%。这种效应不能仅仅归因于血糖降低,因为H b A 1 C的早期变化很小1 4。卡格列净将心血管死亡、非致命性心梗和非致命性脑卒中的主要心血管不良事件降低了1 4%,并降低因心衰住院治疗的风险1 6。D E-C L A R E T I M I 5 8研究表明,与
22、安慰剂相比,达格列净进一步降低心衰住院治疗率1 8。3 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂改善H F p E F中冠状动脉微血管功能障碍3.1 S G L T 2抑制剂改善冠状动脉微血管功能障碍S G L T 2抑制剂通过抑制细胞因子和炎症介质、氧化应激诱导的内皮功能障碍和血管平滑肌细胞增殖发挥作用,这些都是冠状动脉微血管功能障碍的病因学特征2 0。A d i n g u p u等2 1在糖尿病前期小鼠模型中研究了S G L T 2抑制剂对冠状动脉微血管功能和心脏舒缩功能的影响,结果显示冠状动脉血流储备速度和面积分数变化有所改善。O t t2 8 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷
23、第2期重点号专题等2 2发现,使用达格列净治疗6周,可改善视网膜毛细血管的过度灌注和小动脉重塑,对T 2 DM患者微血管功能和结构有保护作用。此外,有研究表明,恩格列净能够保护心脏微血管内皮细胞对心肌细胞功能的有益作用,并改善冠状动脉微血管功能障碍2 3。最新研究发现,恩格列净通过AK T/e NO S/NO通路抑制内皮细胞凋亡、维持冠状动脉微血管功能,改善心脏舒缩功能2 4。3.2 S G L T 2抑制剂改善冠状动脉微血管功能障碍的机制3.2.1 血流动力学 一系列临床试验表明,在开始使用S G L T 2抑制剂后不久,因心衰再住院的患者明显减少,这提示它可能改善血流动力学状态。S G L
24、 T 2抑制剂通过抑制近曲小管对钠离子(N a+)的重吸收,促进N a+排出,减少细胞外液和血浆容量2 5-2 7。服用S G L T 2抑制剂后,早期表现为尿量增加,然后在几周内尿量逐渐恢复到基线水平,1 2周时观察到血浆量容量减少7.3%2 8。有趣的是,与袢利尿剂相比,S G L T 2抑制剂倾向于从间隙中排出更多液体,保持有效循环容量,从而产生更多的无电解质水清除率2 9。考虑心衰患者的容量负荷增加、心脏功能受损导致动脉灌注不足,间质 容 量 的 减 少 可 能 对 心 衰 患 者 更 有 利1 9。S G L T 2抑制剂可诱导渗透性利尿,在不显著影响组织灌注的情况下减少容量超负荷,
25、降低心脏氧需求,改善心脏舒缩功能,维持心肌灌注,从而改善冠状动脉微血管功能3 0。3.2.2 炎症与代谢机制3.2.2.1 炎症反应 慢性炎症在心衰的发展中起着重要作用3 1-3 2。实验研究表明,S G L T 2抑制剂降低了炎症因子的浓度,如C反应蛋白(C-r e a c-t i v e p r o t e i n,C R P)、肿瘤坏死因子-(t u m o r n e c-r o s i s f a c t o r-a l p h a,T N F-)和白介素-6(i n t e r l e u-k i n 6,I L-6)3 3。随后的临床试验证实了S G L T 2抑制剂的抗炎作用3
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