药研究及新药临床试验设计ZHOUppt课件.ppt

第第二章二章新新药研究及新研究及新药临床床试验设计温州医学院温州医学院药理教研室周理教研室周红宇宇1.新新药-系系指指我我国国未未上上市市销售售过的的药品品。改改变剂型型、改改变给药途途径径，增增加加新新的的适适应症症或或制制成成新新的的复复方方制制剂，亦亦属新属新药范范围。第一节新药的基本概念2.我我国国将将新新药分分为：中中药和和天天然然药物物（9）、化化学学药品品（6）、生生物物制品（制品（15）三大）三大类。2005年年2月月发布的布的药品注册管理品注册管理办法法 3.化化学学药品品：1-2类必必需需做做临床床试验;3-4类人人体体药动学学研研究究和和不不少少于于100对临床床研研究究；5-6类申申报。中中药1-61-6类新新药研究；研究；7-87-8类申申报；9 9类仿制仿制药。生物制品生物制品1-121-12类新新药研究；研究；13-1513-15类IIIIII期期临床。床。4.（一）（一）临床前研究床前研究 1.药学研究学研究2.主要主要药效学效学3.一般一般药理学理学4.药动学学5.毒理学毒理学（四）申（四）申请生生产和和试生生产（1类化学化学药品和品和1-2类中中药）（三）（三）临床床试验（、生物、生物等效性）等效性）（二）申（二）申请临床研究床研究 省省药监局局-SFDA-SFDA第二第二节新新药研究的基本研究的基本过程程5.第三第三节新新药临床床试验管理管理规范范生生产规范范(goodmanufacturingpracticeGMP)实验规范范(goodlaboratorypracticeGLP)临床床试验管理管理规范范 （good clinical good clinical practice GCPpractice GCP）2003年年 上市后上市后药物物监督督规范范(goodpostmarketingsurveillancepracticeGPMSP)6.（一）（一）选择合格的合格的临床床试验单位和研究人位和研究人员：基地基地-SFDA-SFDA认证，人，人员-GCP-GCP培培训（二）建立各（二）建立各单位的位的伦理委理委员会：会：至少至少5 5人：医人：医药专业、非医、非医药专业、法律、法律专业、非本非本单位、不同性位、不同性别（三）制定符合（三）制定符合GCPGCP要求的要求的临床床试验方案：研方案：研究者、申究者、申办者、者、伦理委理委员会会审批批（四）受（四）受试者者签署知情同意署知情同意书：informed informed consentconsent7.（五）建立（五）建立标准化的准化的标准操作程序：准操作程序：标准操作准操作规程（程（standard operating standard operating procedure,SOPprocedure,SOP）：）：试验方案方案设计的的SOPSOP、知情同意、知情同意书准准备的的SOPSOP、临床床试验程序的程序的SOPSOP、实验室室SOPSOP、药品管理品管理SOPSOP、数据数据处理和理和检查的的SOPSOP、数据、数据统计与与检查的的SOPSOP、研究研究报告撰写的告撰写的SOPSOP。（六）（六）进行正确的行正确的统计分析与数据分析与数据处理：理：标准操准操作作规程和程和专业人人员（七）建立（七）建立临床床试验质控控监督体系：稽督体系：稽查和和视察察8.第四第四节新新药的的临床床试验与与评价价（一）（一）期期临床床试验 人人体体试验的的起起始始期期，受受试对象象主主要要是健康志愿者和是健康志愿者和轻症病人。症病人。（耐受程度及耐受程度及药代代动力学力学）9.(1）分分组：设计不同不同剂量量组，每，每组23人人68人。人。毒性小的毒性小的药物物组间距可大些（分距可大些（分组少一些）少一些）毒性大的毒性大的药物物组间距可小些（分距可小些（分组多一些）多一些）剂量从量从小到大小到大，当出，当出现严重不良反重不良反应，停止，停止试验耐受性耐受性试验：不得：不得对同一受同一受试者者进行行剂量量递增的增的连续耐受性耐受性试验。10.（2 2）确定初）确定初）确定初）确定初试试 剂剂量量量量根据已有根据已有根据已有根据已有资资料：料：料：料：已已已已知知知知受受受受试试药药的的的的药药动动学学学学参参参参数数数数及及及及有有有有效效效效血血血血药药浓浓度度度度资资料料料料；同同同同类类药药物物物物临临床床床床治治治治疗疗量量量量的的的的1/101/10；敏敏敏敏感感感感动动物物物物LD50LD50的的的的1/6001/600；敏敏敏敏感感感感动动物物物物最最最最小小小小有有有有效效效效量量量量的的的的1/601/60；狗狗狗狗、猴猴猴猴的的的的最最最最大耐受量按体表面大耐受量按体表面大耐受量按体表面大耐受量按体表面积计积计算后算后算后算后1/51/31/51/3。（3 3）确确确确定定定定最最最最大大大大试试验验剂剂量量量量 剂剂量量量量递递增增增增至至至至出出出出现现第第第第一一一一个个个个轻轻微微微微不不不不良良良良反反反反应应时时；达达达达到到到到同同同同类类药药临临床床床床单单次次次次治治治治疗疗量量量量而而而而仍仍仍仍无不良反无不良反无不良反无不良反应时应时。11.药代代动力学力学:20-30人人制制订给药方方案案（剂量量、给药途途径径）；建建立立检测方方法法；计算算药动学学参参数数，必必须包包括括Cmax，Css，Tmax，TI/2，Vd，Ke，Cl及及AUC,尽可能提供尽可能提供F值。12.（二）（二）期期临床床试验（对照照临床床试验）n n对象：病人象：病人n n目的：随机、双盲、目的：随机、双盲、对照照实验考察考察药物的物的疗效、适效、适应证和不良反和不良反应，推荐，推荐临床床给药剂量。量。n n病例数：不少于病例数：不少于100100对；恶性性肿瘤、危重病瘤、危重病例及特殊病种所需例数，可根据具体情况例及特殊病种所需例数，可根据具体情况而定；避孕而定；避孕药要求不少于要求不少于10001000例，每例例，每例观察察时间不少于不少于1212个月个月经周期；周期；长期使用的期使用的新新药，应累累积用用药半年至一年的病例半年至一年的病例5050l00l00例。例。13.（三）（三）（三）（三）期（开放性期（开放性期（开放性期（开放性临临床床床床试验试验）扩扩大的多中心的大的多中心的大的多中心的大的多中心的临临床床床床试验试验，试试验单验单位不少于位不少于位不少于位不少于3 33 3个，病例数个，病例数个，病例数个，病例数300300300300例，例，例，例，其他要求与其他要求与其他要求与其他要求与期期期期试验试验相同。相同。相同。相同。14.n n 第一第一第一第一类类新新新新药药或第三或第三或第三或第三类类中由中由中由中由动动物或其物或其物或其物或其组织组织、器官提、器官提、器官提、器官提取的新的多取的新的多取的新的多取的新的多组组分生化分生化分生化分生化药药品，品，品，品，经经批准批准批准批准试产试产后，即后，即后，即后，即进进入入入入期期期期临临床床床床试验试验，进进一步考察新一步考察新一步考察新一步考察新药药的有效性、安全性。的有效性、安全性。的有效性、安全性。的有效性、安全性。n n扩扩大大大大临临床床床床试验试验：期期期期试验试验的的的的继续继续，更广泛的使用，更广泛的使用，更广泛的使用，更广泛的使用人群。人群。人群。人群。n n特殊病人：小儿、孕特殊病人：小儿、孕特殊病人：小儿、孕特殊病人：小儿、孕妇妇、哺乳期、哺乳期、哺乳期、哺乳期妇妇女、老人，肝、女、老人，肝、女、老人，肝、女、老人，肝、肾肾功能不全病人。功能不全病人。功能不全病人。功能不全病人。n n补补充充充充临临床床床床试验试验：按新：按新：按新：按新药审药审批批批批时时提出的要求提出的要求提出的要求提出的要求补补充某充某充某充某些方面的些方面的些方面的些方面的临临床床床床试验试验。n n不良反不良反不良反不良反应监测应监测：尤其是罕：尤其是罕：尤其是罕：尤其是罕见见的不良反的不良反的不良反的不良反应应。（四）（四）期期临床床试验（上市后）（上市后）15.（五）生物等效性（五）生物等效性试验试验生物利用度比生物利用度比较试验较试验(相相对对生物利用度生物利用度)：第四第四类类化学化学药药品只要求相品只要求相对对生物利用度生物利用度试验试验而无需而无需临临床床试验试验。交叉。交叉设计试验设计试验（间间隔隔1-21-2周）周）。随机随机对对照照试验试验：第四：第四类类化学化学药药品品难难以以进进行行生物利用度比生物利用度比较试验较试验；改用；改用进进口原料；第五口原料；第五类类国外已国外已获获准新增加的适准新增加的适应证应证，与适宜参比，与适宜参比制制剂进剂进行随机行随机对对照照试验试验，观观察察6060对对以上的病以上的病人。人。16.第五第五节临节临床床试验试验的基本原的基本原则则一、受一、受试试者者11制制订订病例病例选择标选择标准，准，宽严宽严适度。适度。22明确病例淘汰明确病例淘汰标标准。准。33按新按新药审药审批批办办法中的法中的规规定确定病定确定病例数。例数。适应症：诊断标准，病情轻重、病程长短、原发或复发、是否有合并症等/病人：年龄、性别、营养状态等小儿、孕妇、哺乳妇女、有药物过敏史者、肝肾功能不全者、心肺功能不全者等；误入的病例；中途退出的病例（无关-排除，可能有关、原因不明-无效或另加说明）；无法配对的病例。统计学角度：两组例数相等；计量资料；同体试验或配对试验；拉丁方设计、正交设计和交叉试验等。17.二、临床试验结果的评价 1疗效评价 (1)评价标准：四级评定-痊愈、显效、有效与无效。个别-“不能评价”。事先制订统一标准。(2)评价指标：尽量采用客观的生理生化指标，应用准确、精密的测定方法和质量监控；主观性较大的指标，尽量定量化，如采用评分、量化表，组织集中培训，统一标准。2安全性评价 18.三、临床试验设计1“四性”(4Rs)原则：受试对象的代表性(representativeness)；试验的可重复性(replication)；试验的随机性(randomization)；试验设计的合理性(rationality)。19.2对照试验 必须设对照组(1)平行对照试验:试验药1组、试验药2组、试验药3组、试验药4组。对照药1组、对照药2组、对照药3组、对照药4组。组间只有单因素差异，其他因素尽量均匀、随机(2)交叉对照试验：同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物，间隔一定时间。药物：A、B、C/病人：、组 ABC 组 BCA 组 CAB(3)对照药：阳性对照药：同一家族药物中公认疗效较好的品种；对特定的适应症公认最有效的药物。阴性对照药-安慰剂20.安慰安慰安慰安慰剂剂：不含任何：不含任何：不含任何：不含任何药药理活性成分（如淀粉或乳糖）理活性成分（如淀粉或乳糖）理活性成分（如淀粉或乳糖）理活性成分（如淀粉或乳糖）且色且色且色且色泽泽、形状、大小，甚至味道均与受、形状、大小，甚至味道均与受、形状、大小，甚至味道均与受、形状、大小，甚至味道均与受试药试药相同相同相同相同的制的制的制的制剂剂。安慰安慰安慰安慰剂剂效效效效应应：安慰：安慰：安慰：安慰剂虽剂虽不含任何具不含任何具不含任何具不含任何具药药理活性物理活性物理活性物理活性物质质，但通但通但通但通过过心理因素却可心理因素却可心理因素却可心理因素却可产产生意想不到的生意想不到的生意想不到的生意想不到的“疗疗效效效效”或或或或“不良反不良反不良反不良反应应”。n n疗疗效：效：效：效：头头痛有效率痛有效率痛有效率痛有效率6060；心；心；心；心绞绞痛痛痛痛发发作率降低作率降低作率降低作率降低8080；术术后止痛率达后止痛率达后止痛率达后止痛率达2020。n n生化生理指生化生理指生化生理指生化生理指标标的改的改的改的改变变：胃酸下降，白：胃酸下降，白：胃酸下降，白：胃酸下降，白细细胞胞胞胞计计数增数增数增数增高等。高等。高等。高等。n n不良反不良反不良反不良反应应：腹痛、嗜睡、：腹痛、嗜睡、：腹痛、嗜睡、：腹痛、嗜睡、头晕头晕、口干（、口干（、口干（、口干（4545）、）、）、）、心悸、胃心悸、胃心悸、胃心悸、胃烧烧灼感、灼感、灼感、灼感、视视力模糊（力模糊（力模糊（力模糊（4343）、腹泻、）、腹泻、）、腹泻、）、腹泻、恶恶心、呕吐、多梦、尿心、呕吐、多梦、尿心、呕吐、多梦、尿心、呕吐、多梦、尿频频、皮疹等。、皮疹等。、皮疹等。、皮疹等。3.安慰剂：21.目的：排除医师、病人精神因素在药物治疗中的干扰；排除治疗过程中疾病自身变化因素；应用：试验药作用较弱时，为确定药物本身是否有肯定疗效；精神神经因素影响较大的新药评价；慢性疾病，在治疗过程中可能自愈。注意：一般只能选中、轻度功能性疾病患者为对象进行治疗；不得用于危、重、急性病人，有较重器质性病变的病人。22.4.4.随机化随机化 （11）掷币掷币法与随机数字表法：常用于大法与随机数字表法：常用于大样样本本临临床床试验试验流行病学流行病学调查调查研究，或研究，或临临床床单单项项指指标标大大样样本本观观察比察比较较，不太适用于小，不太适用于小样样本本临临床床对对照照试验试验。随随机机数数字字表表0-4:A5-9:B23.(2)均衡随机（分层随机）：主要的易控因素：病情、病程、年龄、性别；可能影响实验结果；均衡分配难以控制的次要因素：如身体体质、营养状态；影响不大；随机分配。24.（3）均衡顺序随机：主要因素：病情、病程、年龄、性别，均衡处理。次要因素：体重、体质、职业、身长，仅做记录。根据病人就诊的顺序依次按均衡的层次交替进行分组。优点较多：两组人数基本相等；各组中病情轻重、病程长短等的构成比例也基本一致；随机、符合临床实际情况、时间平行，可比性强。25.5.5.盲法盲法试验试验(blind trial technique)(blind trial technique)新新药审药审批批办办法法规规定定期期临临床床试验试验需盲法需盲法对对照照试验试验。单单盲法盲法试验试验(single blind trial technique)(single blind trial technique)：医：医护护人人员员不不设设盲，病人盲，病人设设盲盲双盲法双盲法试验试验(double blind trial technique)(double blind trial technique)：医：医护护人人员员和病人均和病人均设设盲，提供外盲，提供外观观与气味等均无区与气味等均无区别别试验药试验药和和对对照照药药。双盲双模双盲双模拟拟法法试验试验(double-b1ind(double-b1ind，double-dunmy double-dunmy trial technique)trial technique)：无法提供外：无法提供外观观与气味等均无区与气味等均无区别试验药别试验药和和对对照照药时药时。试验药组试验药组：AA药药+B+B安慰安慰剂剂对对照照药组药组：BB药药+A+A安慰安慰剂剂26.6合理的统计分析方法试验结果：均数(或中位数)、标准差、例数、p值。统计结论：“无显著意义”，“有显著意义”，有非常显著意义”。统计方法：DAS、SAS、SPSS 27.再再见28.后面内容直接后面内容直接删除就行除就行资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料可以料可以编辑修改使用修改使用29.主要主要经营：网：网络软件件设计、图文文设计制作、制作、发布广布广告等告等公司秉着以公司秉着以优质的服的服务对待每一位客待每一位客户，做到，做到让客客户满意！意！30.致力于数据挖掘，合同致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、文写作、PPTPPT设计、计划划书、策划案、学、策划案、学习课件、各件、各类模板等方方面面，模板等方方面面，打造全网一站式需求打造全网一站式需求31.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider fieldpresentation and make it into a film to be used in a wider field32.