![点击分享此内容可以赚币 分享](/master/images/share_but.png)
基于FAERS数据库的芳香...抑制剂不良事件信号挖掘研究_张琪琳.pdf
《基于FAERS数据库的芳香...抑制剂不良事件信号挖掘研究_张琪琳.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《基于FAERS数据库的芳香...抑制剂不良事件信号挖掘研究_张琪琳.pdf(8页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、 224 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 临 床 基于 FAERS 数据库的芳香化酶抑制剂不良事件信号挖掘研究 张琪琳1,丁玉峰2,陈力3,舒亚民2*(1.华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部,武汉 430022;2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉 430030;3.四川大学华西第二医院药学部,成都 610041)摘要:目的 对芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs)的不良事件(adverse drug event,ADE)信
2、号进行挖掘分析,为临床安全用药提供参考。方法 从美国 FDA 不良事件报告系统提取 2015 年第 1 季度2021 年第 2 季度共 26 个季度的与AIs 相关的 ADE 报告,数据规范化后,利用报告比值比法和比例报告比值法对 ADE 报告进行数据筛选与分析。结果 共获得以 AIs 为首要怀疑药物的 ADE 报告共 16 501 份,筛选后得到 ADE 信号 1 150 个(依西美坦 209 个,来曲唑 377 个,阿那曲唑 564 个),累及 23 个系统,主要涉及各种肌肉骨骼及结缔组织疾病和全身性疾病及给药部位各种反应等。报告数前 50 位的 ADE 中未在说明书中出现的信号有 47
3、个(依西美坦 15 个,来曲唑 11 个,阿那曲唑 21 个),新信号主要集中在血液、心血管和呼吸系统。结论 本研究挖掘出的常见 ADE 信号和其累及系统与说明书一致,但 3 种 AIs 的 ADE 具有差异性且发现新信号,可为临床合理用药提供一定的参考。关键词:美国 FDA 不良事件报告系统(FAERS);芳香化酶抑制剂;信号挖掘;不良事件;比例失衡法 中图分类号:R969.3 文献标志码:B 文章编号:1007-7693(2023)02-0224-08 DOI:10.13748/ki.issn1007-7693.2023.02.011 引用本文:张琪琳,丁玉峰,陈力,等.基于 FAERS
4、数据库的芳香化酶抑制剂不良事件信号挖掘研究J.中国现代应用药学,2023,40(2):224-231.Data-mining and Analysis of Adverse Events Signals for Aromatase Inhibitors Based on FAERS Database ZHANG Qilin1,DING Yufeng2,CHEN Li3,SHU Yamin2*(1.Department of Pharmacy,Union Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Tech
5、nology,Wuhan 430022,China;2.Department of Pharmacy,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China;3.Department of Pharmacy,West China Second University Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China)ABSTRACT:OBJECTIVE To provide reference fo
6、r safe and rational drug use in clinic by mining and analysis of adverse drug event(ADE)signals of aromatase inhibitors(AIs).METHODS Data of ADE reports related to AIs in the first quarter of 2015 to second quarter of 2021 included 26 quarterlies were collected from US FDA adverse event reporting sy
7、stem.After data standardization,the reporting odd ratio method and the proportional reporting ratio method were used for ADE signal screening and analysis.RESULTS A total of 16 501 ADE reports with AIs as the primary suspected drug were extracted.The 1 150 effective ADE signals(exemestane 209,letroz
8、ole 377 and anastrozole 564)were obtained after screening,involving 23 systems organ classes and mainly focusing on various musculoskeletal and connective tissue diseases,systemic diseases and various reactions of drug administration sites and so on.In the sequence of top 50,there were 47 signals th
9、at did not appear in the instruction,including exemestane 15,letrozole 11 and anastrozole 21,and the new signals were concentrated in the blood,cardiovascular and respiratory systems.CONCLUSION The common ADE signals and involved systems obtained in study are consistent with the instructions.However
10、,ADE of the three AIs are different and new signals are found,which can provide certain reference for clinical rational drug use.KEYWORDS:FAERS;aromatase inhibitor;signals data-mining;adverse drug events;measures of disproportionality 基金项目:国家自然科学基金项目(82104476)作者简介:张琪琳,女,博士,主管药师 E-mail: *通信作者:舒亚民,男,硕
11、士,主管药师 E-mail: 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,高居女性恶性肿瘤发病率之首1。其中,乳腺癌激素受体(hormone receptor,HR)阳性约占70%,对于此类患者,降低雌激素水平是治疗关键2。绝经后女性的卵巢功能衰退,体内雌激素主要通过肾上腺产生的雄激素在周围组织芳香化酶的作用下转化为雌激素,芳香化酶是雌激素生成的限速酶和关键酶3。芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs)中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 225 通过抑制芳香化
12、酶的活性,显著降低绝经后妇女血浆中的雌激素水平。无论是预防早期乳腺癌复发,还是晚期乳腺癌一线治疗方案中,AIs内分泌治疗已成为绝经后女性乳腺癌患者的标准治疗方案4。临床常用的是高活性和高选择性的第3代AIs,包括甾体类AIs(依西美坦)和非甾体类AIs(来曲唑、阿那曲唑)。第3代AIs上市后,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)多次修订AIs用药安全信息,警示此类药品可引起骨密度降低、神经衰弱,过敏者应禁用,并修订了药品说明书。由于AIs在HR阳性乳腺癌患者内分泌治疗中的地位不断提高,如何根据不同AIs不良反应的差异合理选择AIs,是目前临
13、床上应重视的问题。美国FDA不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system,FAERS)收集自发呈报的药物不良事件(adverse drug event,ADE),是全球最大的ADE数据库。FAERS数据库支持FDA对上市后药品和生物制品进行安全性监管,其数据量大、数据信息齐全,对公众免费开放,广泛用于ADE信号挖掘研究中5-6。本研究基于FAERS数据库收集有关AIs药物(依西美坦、来曲唑、阿那曲唑)的ADE信息,挖掘并分析AIs的潜在ADE,以期为临床合理使用AIs提供安全用药建议。1 数据与方法 1.1 数据来源 本研究数据来源于FDA免费对外公开
14、的FAERS数据库,由报告者自主上报药品ADE信息,每季度更新1次。FAERS数据文件主要包含7张表:人口统计学和管理信息(patient demographic and administrative information,DEMO)、药物信息(drug information,DRUG)、不良事件(adverse drug reaction information,REAC)、患者结局(patient outcome information,OUTC)、报告来源(information on report sources,RPSR)、已报告药物的治疗开始日期和结束日期(drug thera
15、py starts dates and end dates,THER)、使用适应证(indications for use/diagnosis,INDI)和删除病例7。本研究提取2015年第1季度2021年第2季度共26个季度的ADE数据,并进行回顾性药物警戒研究。总共从FAERS数据库中检索到10 107 541份报告。由于数据库每季度更新,不可避免会和之前已公开的报告重复,故需要去重处理。本研究采用MySQL8.0进行数据处理,根据FDA的建议7:当CASEID相同时选择最新FDA_DT,当CASEID和FDA_DT都相同时选择更高的PRIMARYID,去重后最终得到8 844 008份报
16、告。1.2 数据提取 国内常用且经FDA批准的AIs包括:依西美坦、来曲唑、阿那曲唑。以FDA批准药品及不良反应公众数据库中搜索出的药品名称为标准,通过MySQL8.0对3种AIs的通用名和商品名在“drugname”字段进行模糊匹配,提取首要怀疑药物为AIs的所有报告:依西美坦(Aromasin、Exemestane),来曲唑(Letrozole、Femara),阿那曲唑(Anastrozole、Arimidex)。FAERS数据库采用国际医学科学组织理事会药品监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)进行编码8
17、。本研究采用MedDRA药品不良反应术语集的首选系统器官分类和首选术语(preferred term,PT),对ADE描述用语进行国际术语标准化和汉化。1.3 数据分析 国内外目前常用的ADE分析方法主要是比例失衡法,大致原理是在提取时段的数据库中,当某特定药物的某一事件发生比例明显高于该数据库的背景频率,且达到了一定阈值或标准,就认为生成了1个信号9。在比例失衡分析法四格表的基础上,建立了报告比值比法(reporting odds ratio,ROR)、比例报告比值法(proportional reporting ratio,PRR)、贝叶斯置信度递进神经网络法和伽马泊松分布缩减法,用来研究
18、药物和ADE之间的统计学联系10。由于比例失衡法较灵敏,为进一步避免假阳性信号,本研究同时使用ROR与PRR,筛选出同时满足2种方法阈值的信号。基于如表1所示的比例失衡法四格表获得目标药物及其他药物ADE报告数等数据后,根据表2的公式计算ROR值、ROR的95%CI下限、PRR值和卡方(2),筛选出报告数和信号强度均大于阈值的ADE信号11。所有统计分析使用GraphPad Prism 8和Microsoft Excel 2019软件完成。表 1 比例失衡法四格表 Tab.1 Fourfold table of measures of disproportionality 药品 目标 ADE
19、报告数 其他 ADE 报告数 合计 目标药物a b a+b 其他药物c d c+d 合计 a+c b+d N=a+b+c+d 226 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 表 2 ROR 与 PRR 公式及阈值 Tab.2 Formulas and threshold values of ROR and PRR 方法 公式 阈值 ROR RORadbc=a3;ROR 的 95%CI下限1 ln(ROR 1.96)111195%CIeabcd=+PRR/()PRR/()aabcc
20、d+=+a3;PRR2,2422()()()()()adbcabcdab cdac bd+=+2 结果 2.1 ADE报告病例基本信息 2015年1月2021年6月,FAERS共收到ADE报告8 844 008份,以AIs为首要怀疑药物的ADE报告16 501份。其中依西美坦的ADE报告共3 492份,PT共11 720例;来曲唑的ADE报告共4 022份,PT共16 137例;阿那曲唑的ADE报告共8 987份,PT共35 068例。在3种AIs的16 501份患者报告中,女性占绝大多数(约90%),这与AIs的主要适应证为乳腺癌相关。3种AIs药物的男性患者适应证主要是男性性腺机能减退症、
21、雄性激素缺乏、血睾酮降低、雌激素过多等。ADE发生的中位年龄约为65岁,且美国是3种AIs相关ADE上报最多的国家,报告数呈逐年略递增的趋势,具体报告基本信息见表3。2.2 ADE信号分析 经ROR和PPR筛选,排除产品问题,社会环境,各种手术及医疗操作和良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)等与药物无关或适应证相关的信号,最终获得信号1 150个(依西美坦209个,来曲唑377个,阿那曲唑564个),PT报告25 395例(依西美坦4 066例,来曲唑6 548例,阿那曲唑14 781例)。对其中报告数排名前50位且信号强度大于阈值的PT进行分析,并与说明书进行对比,见表4。报告数较
22、高的PT如关节痛、骨痛、潮热和疲乏等,说明书都有记载;而在说明书未列入的信号中,由于恶性肿瘤具有向远处转移和局部浸润的特点,因此不能判断疾病进展、病情恶化、疾病复发、全身状况恶化和肿瘤标志物等不良反应是否因使用AIs引起,而更应归为AIs疗效不佳或AIs耐药。排除上述信号,在3种AIs信号报告数前50位中,未列入药品说明书的ADE信号共47个(依西美坦15个,来曲唑11个,阿那曲唑21个),新信号主要集中在血液、心血管和呼吸系统。2.3 ADE信号累及系统分析 阿那曲唑是信号数最多的AIs,累及23个系统,共564种信号,14 781例;来曲唑累及21个系统,共377种信号,6 548例;依西
23、美坦累及21个系统,共209种信号,4 066例。3种AIs的ADE均主要累及“各种肌肉骨骼及结缔组织疾病”(阿那曲唑1 859例、来曲唑1 862例、依西美坦854例)和“全身性疾病及给药部位各种反应”(阿那曲唑2 008例、来曲唑515例、依西美坦884例)。表 3 3 种 AIs ADE 报告的基本信息 Tab.3 Basic information of ADE reports on the three AIs 依西美坦 来曲唑 阿那曲唑 信息 分类 报告 例数 构成比/%信息 分类 报告 例数 构成比/%信息 分类 报告 例数 构成比/%合计 3 492 100.00 合计 4 02
24、2 100.00合计 8 987 100.00性别 男 25 0.72 性别 男 127 3.16性别 男 74 0.82女 3 295 94.36 女 3 545 88.14女 7 990 88.91未知 172 4.92 未知 350 8.70未知 923 10.27年龄(中位数 68 岁,平均数 66.91 岁)1864 岁 1 045 29.93 年龄(中位数 65 岁,平均数 64.42 岁)1864 岁1 253 31.15年龄(中位数 64 岁,平均数 62.78 岁)1864 岁 2 657 29.5664 岁 1 691 48.42 64 岁 1 314 32.6764 岁
25、2 426 26.99未知 756 21.65 未知 1 455 36.18未知 3 904 43.44报告国家(前 5)美国 2 316 66.32 报告国家(前 5)美国 1 739 43.24报告国家(前 5)美国 2 506 27.88德国 231 6.62 英国 409 10.17德国 1 085 12.07法国 195 5.58 加拿大281 6.99英国 1 001 11.14日本 106 3.04 法国 280 6.97法国 763 8.49印度 99 2.84 日本 255 6.34加拿大 574 6.39年份 2021q2 210 6.01 年份 2021q2381 9.4
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 基于 FAERS 数据库 芳香 抑制剂 不良 事件 信号 挖掘 研究 张琪琳
![提示](https://www.zixin.com.cn/images/bang_tan.gif)
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。