基于线粒体功能障碍探讨中医药治疗脓毒性心肌病的研究思路.pdf

中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年10 月第30 卷第5期ChinJTCMWMCritCare，O c t o b e r 2 0 2 3，Vo l.30，No.5513专题论坛基于线粒体功能障碍探讨中医药治疗脓毒性心肌病的研究思路王铮1.2王昱2 靳佩2 王王彦君蒋兵张3.41甘肃中医药大学，甘肃兰州7 30 0 0 0；甘肃中医药大学附属医院重症医学科，甘肃兰州7 30 0 0 0；兰州大学第一医院心血管内科，甘肃兰州7 30 0 0 0；4甘肃省心血管疾病重点实验室，甘肃兰州7 30 0 0 0通信作者：张，Email：z h a n g c c u 16 3.c o m【摘要】月脓毒性心肌病（SIC）是导致脓毒症患者不良预后的重要原因。作为能量合成的关键细胞器，线粒体损伤导致的心肌能量代谢障碍成为SIC的核心病理生理机制。中医药治疗对于改善脓毒症患者心功能、提高疗效有重要意义。现从线粒体动力学、抗氧化应激损伤、线粒体生物合成、线粒体自噬等方面阐释脓毒症时心肌细胞线粒体功能障碍的病理生理机制和中医药以改善线粒体动力学、线粒体生物合成、线粒体自噬、线粒体抗氧化应激损伤为作用靶点的中药单体和复方减轻心肌损伤的作用机制进行综述，探索中医药治疗SIC的药效学物质基础，为SIC的中医药治疗拓展新的思路。【关键词】脓毒性心肌病；线粒体功能障碍；中医药基金项目：甘肃省自然科学基金（2 1JR11RA152）；甘肃省中医药管理局科研项目（GZKP-2022-21）；甘肃中医药大学附属医院科研及技术创新基金项目（gzfy-2020-19）D0I:10.3969/j.issn.1008-9691.2023.05.001Study on the treatment of sepsis-induced cardiomyopathy with traditional Chinese medicine based onmitochondrial dysfunctionWang Zheng Wang Yur,Jin Pei,Wang Yanjuni,Jiang Bing,Zhang Zheng03.4Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 73000,Gansu,China;Deparment of Critical Care,Afiliated Hospitalof Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 730000,Gansu,China;Department of Cardiology,the First Hospitalof Lanzhou University,Lanzhou 730000,Gansu,China,Key Laboratory of Cardiovascular Diseases of Gansu Province,Lanzhou 730000,Gansu,ChinaCorresponding author:Zhang Zheng,Email:Abstract)Sepsis-induced cardiomyopathy(SIC)is an important cause of poor prognosis in patients with sepsis.As a key organelle for energy synthesis,mitochondrial damage leading to myocardial energy metabolism disorders hasbecome the core pathophysiological mechanism of SIC.Traditional Chinese medicine treatment is of great significancefor improving cardiac function and improving therapeutic effects in patients with sepsis.This article reviews thepathological and physiological mechanisms of mitochondrial dysfunction in myocardial cells during sepsis from theperspectives of mitochondrial dynamics,antioxidant stress damage,mitochondrial biosynthesis,and mitophagy,as wellas the protective mechanisms of traditional Chinese medicine targeting the improvement of mitochondrial dynamics,mitochondrial biosynthesis,mitophagy,and mitochondrial antioxidant stress damage to alleviate myocardial injury.Explore the pharmacodynamic material basis of Traditional Chinese medicine for treating SIC,and expand new ideas forthe treatment of SIC with traditional Chinese medicine.Key words Sepsis-induced cardiomyopathy;Mitochondrial dysfunction;Traditional Chinese medicineFund program:Natural Science Foundation of Gansu Province of China(21JR11RA152);Gansu ProvincialAdministration of Traditional Chinese Medicine Science Foundation(GZKP-2022-21);Science Innovation Foundationof Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine(gzfy-2020-19)D01:10.3969/j.issn.1008-9691.2023.05.001脓毒症是由感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍1。全世界每年约30 0 0 万人患脓毒症2 1,我国重症监护病房（intensivecareunit,ICU）患者脓毒症的发病率为2 0.6%,9 0 d病死率为35.5%，是住院危重患者的首要死亡原因3,其中40%的患者出现心肌损伤，病死率高达7 0%90%4。积极探索脓毒性心肌病（sepsis-inducedcardiomyopathy，SIC）的治疗方法，是重症医学领域函待解决的问题。SIC是脓毒症最常见的并发症，临床表现为非冠状动脉（冠脉）相关的可逆性的中重度左室收缩功能不全【左室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）0.40】和（或）舒张功能不全，可进一步导致脓毒症患者血流动力学状态恶化，甚至进展为多器官功能衰竭5。SIC发病机制目前尚未明确，可能与脓毒症时细胞钙稳态失衡、炎症因子损伤、氧化应激、心肌细胞自噬和凋亡以及线粒体功能障碍等多种因素共同作用有关。现代医学针对SIC的治疗策略尚无共识，亦无特异性药物治疗，已有的正性肌力药物治疗并不能改善患者预后。中医药治疗对于改善脓毒症患者心功能、514中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年10 月第30 卷第5期ChinJTCMWMCritCare，O c t o b e r 2 0 2 3，Vo l.30，No.5提高疗效有重要意义，在临床研究中，充分发挥中医药优势，拓展中医药治疗SIC的辨治思路，在基础研究中，积极探索中医药治疗SIC的药效物质基础以及作用机制，从而为中医药治疗SIC提供科学依据。1线粒体功能障碍在 SIC发病机制中的作用线粒体通过氧化磷酸化为心肌细胞提供9 0%的三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，A T P）以维持其能量代谢。脓毒症时，由于炎性损伤，心肌细胞线粒体结构破坏，线粒体通透性转换孔（mitochondrialpemeability，mPT P）开放，膜电位降低，能量代谢重组，并出现线粒体DNA丢失，诱导过度产生活性氧（reactiveoxygenspcies，R O S）活化炎症小体并增加心肌细胞凋亡，造成心功能损伤5。即使微循环改善，由于线粒体结构损伤、线粒体电子传递链(mitochondrial electron transport chain,ETC）活性降低，ATP合成减少导致心肌收缩力下降，仍然会导致心肌损伤6-7。作为脓毒症时损伤的主要靶细胞器，线粒体损伤、细胞氧利用异常所致的心肌能量代谢障碍成为脓毒症心肌损伤的潜在核心病理生理机制，改善线粒体功能成为SIC治疗的靶点。线粒体质量控制（mitochondrialqualitycontrol，MQC）是指在生理状态下，通过不断动态融合、裂变、生物合成以及自噬在内的MQC体系维持其自身稳态，以保障正常的代谢功能，是细胞抵抗脓毒症时线粒体损伤的重要防御机制8-9。中医药能通过干预MQC相关机制，以改善线粒体功能，进而保护心肌细胞。因此，现从线粒体动力学、抗氧化应激损伤、生物合成、自噬等方面阐释中医药干预MQC体系发挥心肌保护效应的机制。1.1SCI中线粒体动力学变化：线粒体通过其膜结构不断分裂和融合，以保持动态平衡，达到修复损伤、物质更新的目的，以应对应激状态下心肌细胞的能量需求，这种变化称为线粒体动力学。在应激条件下，线粒体融合能增加细胞内氧化呼吸膜面积，提高能量代谢水平；分裂则会降低线粒体对氧的利用和细胞内线粒体总量10。近年来，线粒体动力学研究表明，包括动力相关蛋白1（dynamin-relatedprotein1,Drpl)、线粒体裂解蛋白1(fission1,Fis1)、线粒体融合蛋白2（mitofusin2，M f n 2）、视神经萎缩蛋白1（opticatrophy1，O Pa l）等在内的线粒体内外膜上的多种蛋白分子机制参与了线粒体的分裂与融合。其中OPal、M f n 2 参与调节线粒体外膜融合，Fis1和Drpl调节分裂，发挥裂解线粒体的功能12。在脓毒症模型中发现，Mfn2的mRNA表达下调，Drpl的mRNA表达上调，导致线粒体融合减少、分裂增加使线粒体能量合成障碍。通过抑制Drpl/Fis1相互作用能减少线粒体分裂，减轻心肌损伤13。1.2SCI中线粒体氧化应激损伤：脓毒症时，氧化应激反应过度激活是导致心肌损伤的重要原因。炎性损伤使得心肌细胞mPTP开放，诱导过度产生ROS，引起细胞氧化-抗氧化稳态失衡，线粒体膜电位降低，损伤线粒体功能，造成细胞及器官损伤务14-15核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1（nuclearfactor E2-related factor/heme oxygenase-1,Nrf2/HO-1)是机体的抗氧化应激通路，其中Nrf2是重要的细胞保护性转录调节因子，HO-1是其调控的下游靶蛋白，在脓毒症中发挥抗氧化应激和保护线粒体功能的作用16-17,通过与线粒体外膜相互作用保护线粒体免受氧化应激，并诱导线粒体生物合成18。在Nrf2基因敲除的脓毒症小鼠模型中，脂多糖能增强核转录因子-kB（n u c l e a r f a c o t r，NF-k B）的活化，使得促炎因子释放，增加线粒体氧化应激损伤，进而增加病死率19。因此，脓毒症时，维持细胞氧化还原稳态，能有效抵抗细胞的炎症损伤和凋亡2 0。1.3SCI中线粒体生物合成障碍：线粒体是一种具有相对独立遗传系统和生物合成场所的细胞器，核DNA编码的蛋白调控线粒体生物合成DNA、R NA 和蛋白质的过程，进而扩充线粒体内容物，增强能量合成。过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1 (peroxisome proliferator-activated receptor gammaco-activator,PGC-1）作为重要的转录共激活因子，是线粒体生物合成的关键调控因子，能提高线粒体ATP生成2 1。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPactivatedproteinkinase，A M PK）是调控能量代谢的关键分子，应激状态下通过激活AMPK相关信号通路，增加PGC-1的转录活性，促进线粒体生物合成，进一步调节心肌能量代谢2 2。在脂多糖诱导的心肌细胞损伤模型中，AMPK表达明显下降，而过表达AMPK能明显改善线粒体生物合成，进而改善心肌能量代谢，保护脂多糖诱导的心肌损伤2 3。Nrf2与PGC-1协同转录促进线粒体生物发生，乌头碱能通过激活Nrf2/抗氧化反应元件（antioxidantresponseelement，A R E）和Nrfl信号级联反应，增加ATP合成，改善线粒体功能，表明通过保护线粒体生物发生是改善脓毒性心肌损伤的重要作用靶点2 4。1.4SCI中线粒体自噬：线粒体自噬是指机体在中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年10 月第30 卷第5期ChinJTCMWMCritCare，O c t o b e r 2 0 2 3，Vo l.30,No.5515氧化应激等刺激下，线粒体发生损伤，其中受损、老化、功能障碍的线粒体通过形成线粒体自噬体，与溶酶体融合完成非特异性降解并被清除2 5,从而维持线粒体数量和质量的平衡。脓毒症时，炎症因子释放产生ROS，活化炎性小体，造成氧化应激损伤，ATP生成减少，加重器官功能障碍。在脓毒症小鼠模型中可观察到心肌细胞调节线粒体自噬通路线粒体膜蛋白磷酸酶及张力蛋白同源基因诱导激酶1 phosphatase and tensin homologues(PTEN)-inducedputativekinase1,PINK1J/自噬相关蛋白Parkin的蛋白表达增强2 6。PINK1、Pa r k i n 基因敲除小鼠较野生型小鼠ETC活性明显降低，注射脂多糖后线粒体自噬受到抑制，心肌收缩功能降低，器官衰竭程度更高2 7。作为应对线粒体损伤的重要机制，上调心肌细胞线粒体自噬水平，选择性清除功能失调的线粒体，维持线粒体稳态，增加线粒体未折叠蛋白反应水平2 8,抑制线粒体促凋亡因子的生成，进而减少自由基，维持能量供给，可减轻炎症状态下的心肌细胞损伤，改善心脏功能1.2 9。2中医药对SCI线粒体功能障碍的保护作用及机制2.1以线粒体动力学为作用靶点的中药单体和复方：目前研究表明，在心肌细胞受到应激或损伤时，中医药能通过维持心肌细胞线粒体动力学的稳态，改善心肌能量代谢。王臻等30 发现，补阳还五汤可抑制心力衰竭大鼠心肌线粒体Drpl的表达，减少线粒体的分裂，起到心肌保护作用。心复康口服液通过增加心力衰竭大鼠线粒体Mfnl、M f n 2、O p a l 的表达，下调线粒体Drpl、Fi s 1的表达，促进线粒体融合并抑制线粒体分裂，使线粒体动力学恢复平衡，起到心肌保护作用31。桃红四物汤通过下调心肌细胞Fis1的表达，抑制线粒体分裂，维持损伤心肌中的线粒体稳态，减少细胞凋亡，进而改善心功能32。2.2以线粒体生物合成为作用靶点的中药单体和复方：参附强心合剂可通过上调心力衰竭模型大鼠AMPK、PG C-1的表达调节线粒体脂肪酸氧化代谢及葡萄糖转运，增加线粒体能量合成，起到心肌保护作用33。桃红苓连汤被证实能降低脓毒症心肌损伤模型大鼠PGC-1的表达，改善心肌能量代谢和心功能34。破格救心汤能上调心肌组织线粒体生物合成相关蛋白沉默信息调节因子1（sirtuin1，SIRT1)PGC-1表达以增强线粒体能量合成，并增加Na-K+-ATP酶、Cat-ATP酶活性，改善心肌能量代谢，保护心功能35。在中药单体研究中，附子成分乌头碱化合物被证实能稳定线粒体膜电位，减少ROS生成，上调线粒体中AMPK、PG C-1的表达，增加线粒体内功能蛋白质的合成，调节能量代谢，改善细胞内钙稳态，进而改善心肌收缩功能36-37。2.3以线粒体自噬为作用靶点的中药单体和复方：已有研究证实，中药可以通过调控心肌细胞线粒体自噬在心血管疾病中维持线粒体稳态，改善心肌能量代谢，进而发挥心肌保护作用38。参附益心颗粒能通过激活自噬相关蛋白Parkin依赖的通路增强线粒体自噬，降低心肌细胞氧化应激，改善急性心肌梗死后心力衰竭大鼠的心脏功能39。通心络已被证实在缺氧/复氧心肌细胞损伤中可通过激活丝裂素活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulatedkinase1,MAPK/ERK)通路，上调线粒体自噬水平，稳定线粒体膜电位，降低细胞内ROS含量，减轻氧化应激损伤40。生脉注射液干预能显著增加脓毒性心肌损伤模型小鼠心肌组织PINK1、Pa r k i n 通路相关蛋白表达，促进线粒体自噬，改善心肌能量代谢4。2.4以线粒体氧化应激损伤为作用靶点的中药单体和复方：脓毒症时，通过调控减轻心肌线粒体氧化应激损伤，对维持心肌细胞线粒体稳态，改善线粒体功能具有重要作用，研究证实，中药复方、组分、成分能够通过调控线粒体氧化应激损伤，达到心肌保护治疗目的42。临床应用参附注射液可通过上调脓毒症患者肝脏组织Nrf2表达，激发患者体内抗氧化应激反应，降低血清炎症因子水平，明显提高临床疗效43。苓桂术甘汤含药血清预处理可以明显降低心肌细胞氧化应激模型ROS的水平，通过调节Nrf2及Bcl-2/腺病毒E1B19000相互作用蛋白3通路抑制mPTP的开放，减少促凋亡因子释放，减轻线粒体氧化应激损伤4。3思考与展望研究证明，中医药治疗对于改善脓毒症患者心功能、提高临床疗效，进而改善预后方面有重要意义45。中医药组方活性成分可多靶点调控机体功能，通过研究中药成分干预对线粒体自噬水平的影响，针对性地探索中药药效的物质基础及作用机制，为中医药治疗SCI拓展新的思路。以线粒体为治疗靶点的相关基础研究证实，中医药单体或复方通过调控MQC相关机制，改善线粒体功能，调节心肌能量代谢，减轻心肌细胞损伤，有广阔的研究前景。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突516中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年10 月第30 卷第5期ChinJTCMWMCritCare，O c t o b e r 2 0 2 3Vo l.30，No.5参考文献 1 Seymour CW,Liu VX,Iwashyna TJ,et al.Assessment of clinicalcriteria for sepsis:for the third international consensus definitionsfor sepsis and septic shock(sepsis-3)JJ.JAMA,2016,315(8):762-774.D0l:10.1001/jama.2016.0288.2 Rudd KE,Johnson SC,Agesa KM,et al.Global,regional,andnational sepsis incidence and mortality,1990-2017:analysis forthe Global Burden of Disease 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