急性缺血性卒中血管内治疗围手术期抗凝治疗研究进展.pdf
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1、219中国卒中杂志 2024年2月 第19卷 第2期开放获取(Open Access)急性缺血性卒中血管内治疗围手术期抗凝治疗研究进展许亚宁1,2,张猛1【摘要】目前急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者在血管内治疗(endovascular treatment,EVT)围手术期进行抗凝治疗的安全性和有效性尚未明确。现有研究表明,在EVT术前使用抗凝药物并不会增加患者出血或不良预后的风险。而EVT术中抗凝虽然无法显著提高血管再通率,但对于改善患者的长期预后可能有积极作用。此外,EVT术后抗凝可以预防颅内动脉再闭塞的发生,并可能有改善脑部微循环的作用。因此,对于
2、抗凝指征更加明确的、伴有心房颤动的AIS患者是否可以尽早开始抗凝值得进一步探索,今后仍需开展更多临床研究来评估AIS患者EVT围手术期抗凝治疗的安全性和有效性。【关键词】卒中;血管内治疗;围手术期;抗凝【中图分类号】R74【DOI】10.3969/j.issn.1673-5765.2024.02.015Research Progress of Anticoagulation Therapy during Perioperative Period for Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke XU Yaning1,2,ZHANG Meng
3、1.1Department of Neurology,Army Medical Center of PLA,Chongqing 400042,China;2Department of Neurology,985 Hospital of Joint Logistics Support Force,Taiyuan 030001,ChinaCorresponding Author:ZHANG Meng,E-mail:【Abstract】The safety and efficacy of anticoagulation therapy in the perioperative period of e
4、ndovascular treatment(EVT)in patients with acute ischemic stroke(AIS)are still not well defined.Current studies suggest that the use of anticoagulant drug before EVT does not increase the risk of hemorrhage or poor prognosis in AIS patients.Although anticoagulation therapy during EVT does not signif
5、icantly increase the efficiency of vascular recanalization,it may have a positive effect on improving the long-term prognosis of patients.In addition,anticoagulation therapy after EVT can prevent the occurrence of intracranial arterial reocclusion while potentially improving cerebral microcirculatio
6、n.Therefore,the possibility of early initiation of anticoagulation therapy in AIS patients with atrial fibrillation who have a clearer indication for anticoagulation warrants further study.More clinical studies should be conducted to further evaluate the safety and efficacy of anticoagulation therap
7、y during perioperative period of EVT in AIS patients.【Key Words】Stroke;Endovascular treatment;Perioperative period;Anticoagulation卒中是我国第3位死亡原因,2019年我国新发卒中394万例,卒中死亡人数为219万例,其中急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)分别占72.8%和47.0%,给医疗卫生系统带来了巨大负担1。抗凝治疗作为一种有效抑制血栓形成的方法,其应用于AIS患者由来已久2。但由于具有较高的出血风险,抗凝治疗在AIS急性期救
8、治中的地位一直饱受争议。近年来,随着血管内治疗(endovascular treatment,EVT)的快速发展,为了预防EVT过程中血管损伤诱发的血栓形成和颅内血管再闭塞,抗凝治疗再次被神经科医师所重视。然而,抗凝药物的使用是否会增加严重出血风险,以及是否对患者的长期预后具有积极影响等问题仍然存基金项目国家自然科学基金面上 项目(82071322)作者单位1重庆 400042中国人民解放军陆军特色 医学中心神经内科2中国人民解放军联勤 保障部队第九八五医院神经内科通信作者张猛综述220Chin J Stroke,Feb 2024,Vol 19,No.2开放获取(Open Access)在争议
9、。因此,本综述旨在对近年来有关EVT围手术期抗凝治疗的相关研究进行总结,以期提供更清晰的认识,促进AIS患者治疗策略的进一步优化。1 血管内治疗术前抗凝2015年之前,多项研究及其荟萃分析的结果表明,AIS发病早期进行抗凝治疗会导致症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage,sICH)的风险增加3-5,故国内外指南均不推荐AIS患者在发病后进行紧急抗凝治疗6-7。此后,随着荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机对照临床试验(multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment
10、 of acute ischemic stroke in the Netherlands,MR CLEAN)等5项重要研究证实EVT相比标准药物治疗可以显著改善急性前循环大血管闭塞患者的预后8-12,EVT技术开始迅速发展。相较于接受标准药物治疗的患者,EVT患者颅内梗死病灶的发展和转归过程会发生改变,因此抗凝治疗是否仍会明显增加患者严重出血的风险成为了新的临床问题。但截至目前,针对EVT术前抗凝的研究非常有限。一项小样本单臂研究分析了发病6 h内接受rt-PA治疗和EVT桥接取栓的患者在术前联合使用阿加曲班(100 g/kg)的可行性和安全性。研究共纳入10例患者,结果提示在接受rt-PA治
11、疗和EVT桥接取栓的患者中术前联合使用阿加曲班是安全可行的,不会导致EVT延迟,患者的血管有效再通率可达90%,且无患者出现手术并发症或死亡13。分别基于“跟着指南走”卒中项目(get with the guidelines-stroke,GWTG-Stroke)和卒中血管内治疗登记(endovascular stroke treatment registry,ENDOSTROKE-Registry)2个队列进行的回顾性分析,对正在使用维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist,VKA)的患者接受EVT的安全性进行了评估,结果提示VKA不会增加EVT围手术期sICH或任何颅内出血
12、的发生率;但亚组分析提示,在INR1.7的患者中,使用VKA的sICH风险明显高于未使 用VKA8.3%vs.6.4%,校正比值比(adjusted OR,aOR)1.88,95%CI 1.332.6514-15。分别基于德国卒中血管内治疗登记(German stroke registry-endovascular treatment,GSR-ET)和荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机对照临床试验登记(multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in th
13、e Netherlands registry,MR CLEAN Registry)2个队列进行的回顾性分析,对正在使用口服抗凝药物包括VKA和非维生素K拮抗剂口服抗凝药物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulant,NOAC)的患者接受EVT的安全性进行了评估,结果同样提示EVT术前使用抗凝药物不会增加患者围手术期颅内出血的风险和不良预后发生率16-17。针对伴有心房颤动的大血管闭塞(large vessel occlusion,LVO)型AIS患者,来自以色列的一项单中心研究结果提示,EVT术前是否足量使用抗凝药物对于患者的血管再通率和良好预后率均
14、没有显著影响18。综上所述,对于LVO-AIS患者,EVT术前使用阿加曲班(100 g/kg)可能是安全的,但仍需更多大样本研究进一步证明其有效性和安全性。对于术前正在口服抗凝药物的患者,其EVT围手术期颅内出血及不良预后的风险并未明显增加,应该按照常规流程进行评估和EVT手术。2 血管内治疗术中抗凝 EVT术中使用抗凝药物的主要目的是避免取栓器械在血管内操作时损伤内皮组织导致急性血栓形成,同时期望增加血管开通率,其中最常用的抗凝药物为普通肝素221中国卒中杂志 2024年2月 第19卷 第2期开放获取(Open Access)(unfractionated heparin,UFH)。目前已发
15、表的关于EVT术中使用UFH有效性和安全性的临床研究结果并不一致。2.1 血管内治疗术中使用普通肝素抗凝的 有效性 1998年,del Zoppo等19进行的动脉内重组尿激酶原溶栓治疗急性脑血栓栓塞(prolyse in acute cerebral thromboembolism,PROACT)试验分析了EVT术中使用UFH的剂量对血管再通率的影响。此研究中接受高剂量UFH(100 IU/kg推注,1000 IU/h持续输注4 h)治疗的患者中有9例(81.8%)实现了血管部分或完全再通心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)分
16、级2或3级,接受低剂量UFH(2000 IU推注,500 IU/h 持续输注4 h)治疗的患者则只有6例(40.0%)实现血管再通,这提示EVT患者的血管再通率可能与术中使用UFH的剂量存在相关性。此后,随着取栓器械的发展,机械取栓的效率明显提高,UFH对于血管再通的影响也发 生了变化。几项回顾性研究再次分析评估了EVT 术中静脉使用UFH的有效性。在脑缺血机械血栓清除多种取栓器械(multi mechanical embolus removal in cerebral ischemia,Multi MERCI)试验的一项事后分析中,24例(58.5%)AIS患者在EVT术中使用UFH,中位剂
17、量为3000 IU,结果提示术中使用UFH对于患者的血管成功再通(mTICI2b级)率无显著影响,但与患者90 d良好预后(mRS评 分2分)相关(OR 5.89,95%CI 1.3425.92)20。在急性缺血性卒中大血管闭塞取栓血运重建(thrombectomy revascularization of large vessel occlusions in acute ischemic stroke,TREVO 2)研究的一项事后分析中,58例(33.5%)患者在EVT围手术期静脉使用UFH,中位剂量同样为3000 IU,结果提示使用和未使用UFH的两组患者血管成功再通率的差异不具有统计学
18、意义,而90 d良好预后与使用UFH相关(OR 5.30,95%CI 1.7016.48)21。基于MR CLEAN Registry队列的两项回顾性研究分别分析了EVT术中使用UFH及其浓度对AIS患者预后的影响22-23。其中一项研究纳入了1488例患者,398例(26.7%)在EVT术中使用了UFH,中位剂量为5000 IU,该研究结果提示使用和未使用UFH的两组患者血管成功再通率和功能预后的差异均不具有统计学意义,但在使用UFH比例更高的中心,患者预后更好使用UFH的患者比例每增加10%,mRS评分更低的可能性增加7%,达到良好预后(mRS评分2分)的可能性增加10%22。另一项研究纳
19、入了3157例患者,55.4%的患者在EVT术中使用了UFH,其中1.8%的患者静脉输入UFH的浓度为2000 IU/L,26%为5000 IU/L,22%为10 000 IU/L,5.6%为25 000 IU/L,该研究结果提示UFH的浓度与患者血管成功再通率和预后之间均无明确关联23。2022年3月,一项关于EVT围手术期使用抗栓药物的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机对照临床试验:围手术期肝素或抗血小板药物的使用(multicenter randomized clinical trial of endova
20、scular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands:the effect of periprocedural medication:heparin,antiplatelet agents,both or neither,MR CLEAN-MED)结果发布。该研究最终入组628例患者,其中UFH组的332例患者在EVT术中首先推注5000 IU UFH,并继续以500 IU/h(低剂量)或1250 IU/h(中剂量)持续给药6 h,结果显示EVT围手术期抗凝治疗不能增加血管再通率,且患者预后有更差的趋势共同比值比(commo
21、n OR,cOR)0.81,95%CI 0.611.08,这种预后的差异在中剂量肝素组和未使用肝素组患者间具有统计学意义(cOR 0.42,95%CI 0.180.99)24。上述几项回顾性研究的结果提示,尽管EVT术中使用UFH不能有效提高血管再通率,222Chin J Stroke,Feb 2024,Vol 19,No.2开放获取(Open Access)但对于改善患者长期预后可能有积极作用。然而,这种效应在证据级别更高的RCT中却没有观察到。不过,MR CLEAN-MED研究中部分患者在使用UFH的同时还使用了阿司匹林抑制血小板聚集,这种联合用药方案可能会增加颅内出血风险并抵消抗凝治疗的
22、获益。因此,EVT术中使用UFH对患者预后的影响还有待更多研究进一步分析评价。2.2 血管内治疗术中使用普通肝素抗凝的 安全性 TREVO 2的事后分析以及基于MR CLEAN Registry队列的两项回顾性研究结果提示,EVT术中患者是否使用UFH与sICH无明确关联,但随着UFH浓度的增加,sICH的发生风险会逐渐升高(aOR 1.15,95%CI 1.021.29)21-23。日本超急性脑栓塞血管内治疗恢复登记(recovery by endovascular salvage for cerebral ultra-acute embolism-Japan registry,RESCUE
23、-Japan Registry)研究的一项亚组分析中,409例(30.1%)患者在EVT术中静脉推注30005000 IU UFH并以1000 IU/h 维持,结果显示全身肝素化与非症状性颅内出血的发生无明确关联,但可降低sICH发生率(aOR 0.405,95%CI 0.2050.801)25。一项基于法国缺血性卒中血管内治疗(endovascular treatment in ischemic stroke,ETIS)多中心登记研究队列的回顾性分析得到了类似结论,该研究共纳入751例患者,其中223例在EVT术中使用了25005000 IU UFH,结果显示,相较于未使用UFH的对照组,U
24、FH组患者任何颅内出血(aOR 0.48,95%CI 0.340.68)和脑实质血肿型出血(aOR 0.48,95%CI 0.270.85)的发生率均更低26。对于这种看似“反常”的现象,上述研究的作者认为,“当颅内大血管闭塞时下游的微血管床内血流量减少,这导致血小板和中性粒细胞黏附于血管壁,进而造成微循环内的血栓形成,此时如果发生再灌注,则会使颅内出血的风险增大。EVT术中使用肝素可以抑制微循环内的血栓形成,从而降低颅内出血风险”25-27。针对前循环大血管串联病变的AIS患者,意大利一项多中心回顾性研究结果显示,入院ASPECTS7分的患者在EVT术中使用UFH剂量3000 IU与sICH
25、风险增加有关28。基于串联病变取栓(thrombectomy in tandem lesions,TITAN)登记研究队列的倾向得分匹配分析结果则进一步表明,对于前循环大血管串联病变患者,EVT术中使用UFH在15002500 IU剂量范围内是安全的;与对照组相比,UFH组任何颅内出血、脑实质血肿型出血和sICH的发生率均无显著升高29。综 上 所 述,E V T 术中 使 用U F H 在25005000 IU剂量范围内应该是安全的,且有可能降低颅内出血的发生率。但对于已经有较大梗死核心的患者,EVT术中使用UFH应当更加谨慎,剂量不应超过3000 IU。目前的研究主要为回顾性研究,证据级别
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