急性大血管闭塞性卒中机械取栓术后出血转化的研究进展.pdf
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1、94Chin J Stroke,Jan 2024,Vol 19,No.1开放获取(Open Access)急性大血管闭塞性卒中机械取栓术后出血转化的研究进展康志明,梅斌基金项目湖北省卫生健康委科研项目(WJ2023M056)武汉大学中南医院转化 医学及交叉学科研究联合基金项目(ZNJC201924)作者单位武汉 430071 武汉大学中南医院神经 内科通信作者梅斌 【摘要】机械取栓是发病24 h内的急性前循环大血管闭塞性缺血性卒中的标准治疗,出血转化是其最常见、最严重的并发症,不仅会延长患者的住院时间,而且会导致预后不良,抵消机械取栓带来的获益。因此,有必要科学地认识这一并发症。近年来,国内外
2、学者围绕机械取栓术后出血转化开展了广泛研究,本文结合国内外文献,从出血转化的定义、分型、发生率、危险因素、预防和管理等方面进行综述。【关键词】缺血性卒中;机械取栓;出血转化;危险因素【中图分类号】R74【DOI】10.3969/j.issn.1673-5765.2024.01.013Clinical Advances in Hemorrhagic Transformation after Mechanical Thrombectomy for Acute Ischemic Stroke due to Large Vessel OcclusionKANG Zhiming,MEI Bin.Depa
3、rtment of Neurology,Zhongnan Hospital of Wuhan University,Wuhan 430071,ChinaCorresponding Author:MEI Bin,E-mail:【Abstract】Mechanical thrombectomy is the standard treatment for acute ischemic stroke due to large vessel occlusion in the anterior circulation within 24 hours of onset,and hemorrhagic tra
4、nsformation is the most common and serious complication,which not only increases the length of hospital stay,but also leads to a poor prognosis and negates the benefits of mechanical thrombectomy.Therefore,it is of great importance to scientifically understand this complication.Recently,domestic and
5、 foreign scholars have carried out extensive investigations on the hemorrhagic transformation after mechanical thrombectomy.In this paper,the definition,classification,incidence,risk factors,prevention and management of hemorrhagic transformation were reviewed based on domestic and foreign literatur
6、es.【Key Words】Ischemic stroke;Mechanical thrombectomy;Hemorrhagic transformation;Risk factor 急性大血管闭塞性缺血性卒中(acute ischemic stroke due to large vessel occlusion,AIS-LVO)是一种严重的致残性和致死性的缺血性卒中类型,占所有急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)的24%46%1-2。2015年,血管内治疗的随机对照研究相继公布了较为一致的结果:对于发病 6 h内的前循环AIS-LVO患者,以机械取栓为主的血
7、管内治疗可带来明确获益3。自此,机械取栓治疗成为AIS-LVO的标准治疗,得到了多个国家和地区的指南推荐4-6。出血转化是机械取栓术后最常见、最严重的并发症,不仅会延长患者的住院时间,而且会增加患者预后不良甚至死亡的风险,从而抵消机械取栓带来的获益7-10。因此,出血转化是机械取栓研究中一个重要的安全性指标,也是临床医师和患者家属关心的问题,有必要科学地认识这一并发症。近年来,国内外学者围绕机械取栓术后出血转化开展了广泛研究,本文结合国内外文献,从出血转化的定义和分型、发生率、危险因素、预防和管理等方面进行综述,以期为 ALS-LVO的临床诊疗提供参考。综述95中国卒中杂志 2024年1月 第
8、19卷 第1期开放获取(Open Access)1 出血转化的定义目前,大部分研究对出血转化的定义为进行血管内治疗前,AIS患者的头颅影像学检查未显示有出血,而在机械取栓术后的2472 h内进行头颅影像学复查时,在梗死区域内或梗死远隔部位发现出血的情况11。然而,目前对于出血转化的分类尚未统一,主要依据影像学特征(出血的部位和形态)或其是否导致临床症状加重来进行分类。1.1 影像学分型 根据出血转化的影像学特点进行分型的标准主要有美国国立神经疾病与卒中研究所(National Institute of Neurological Disease and Stroke,NINDS)分型12、欧洲急
9、性卒中合作研究(European cooperative acute stroke study,ECASS)分型13和Heidelberg出血分型11等。NINDS分型将出血转化分为两种类型:出血性梗死(hemorrhagic infarction,HI),指急性梗死灶内点状或边界模糊的低密度/高密度病灶;脑实质出血(parenchymal hemorrhage,PH),指典型的边界清楚的高密度病灶,伴或不伴脑水肿或占位效应12。该分型方法简单,方便实用,但在临床研究中应用并不多。ECASS分型在NINDS分型的基础上进行了更详细的划分,将HI分为HI1型(沿梗死灶边缘的小点状出血)和HI2型
10、(梗死灶内点状或多个融合的点状出血),将PH分为PH1型(不超过梗死灶30%的片状出血,可伴轻度占位效应)和PH2型(超过梗死体积30%并有明显占位效应的出血)13。ECASS分型比NINDS分型更详细,但仍未考虑梗死区域远隔部位的出血、蛛网膜下腔出血以及脑室出血等情况。对此,Heidelberg分型进行了补充,将出血转化分为三大类共8种类型:第1类为梗死脑组织的出血,包括ECASS分型中的HI1型、HI2型和PH1型;第2类为梗死组织内外的脑实质内出血,即ECASS分型中的PH2型;第3类定义为梗死组织远隔部位的脑实质内出血或颅内脑实质外出血,包括4种类型,即3a型(梗死组织远隔部位的脑实质
11、血肿)、3b型(脑室内出血)、3c型(蛛网膜下腔出血)和3d型(硬膜下出血)11。ECASS分型和Heidelberg分型在当前的血管内治疗临床研究中应用较多。1.2 症状学分型 根据是否伴有临床症状的加重,出血转化可分为无症状性出血转化和症状性出血转化。其中,症状性出血转化是更严重的出血类型,往往导致患者预后不良甚至死亡。目前对症状性出血转化的定义尚未统一,应用较多的是Heidelberg出血分型和ECASS 或的定义11,14。ECASS 或将症状性出血转化定义为任何导致短期神经功能恶化或死亡的出血,神经功能恶化以NIHSS评分较入院时或发病以来最低水平升高4分14。Heidelberg出
12、血分型则在此基础上增加了NIHSS评分的任意子条目升高2分的条件11。然而,近年来越来越多的研究显示,即使使用上述定义诊断的无症状性出血转化,也与患者的90 d功能预后不良相关15-19。此外,部分研究认为,即使无症状性出血转化对90 d预后可能没有影响,也有可能潜在危害了患者的其他脑功能,如认知功能20。因此,机械取栓术后出血转化的症状学分型,仍然需要科学、合理的新方法。2 出血转化的发生率由于采用的定义、影像学检查方法和时间存在差异,不同研究报道的机械取栓术后出血转化的发生率并不一致。纳入五大血管内治疗随机对照试验的荟萃分析显示,症状性出血转化的发生率为4.4%,PH2型出血的发生率为5.
13、1%3。但这些研究绝大部分是在发达国家中进行的,出血转化发生率相对较低。在发展中国家开展的AIS-LVO血管内随机支架置入和(或)取栓治疗与最佳内科治疗比较试验(randomization of endovascular treatment with stent-retriever and/or thromboaspiration versus best medical 96Chin J Stroke,Jan 2024,Vol 19,No.1开放获取(Open Access)therapy in acute ischemic stroke due to large vessel occlusi
14、on trial,RESILIENT)中,发病8 h内行机械取栓后无症状性出血转化的发生率为51.4%,症状性出血转化的发生率为4.5%21。随着发病时间的延长,出血转化的发生率可能更高。2018年,2项基于灌注影像筛选发病624 h内的AIS-LVO患者行机械取栓的随机对照试验DWI或CTP联合临床不匹配对醒后卒中和晚就诊卒中患者使用Trevo装置行神经介入治疗(DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neuroin
15、tervention with Trevo,DAWN)研究和影像评估筛选缺血卒中患者血管内治疗 3(endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3,DEFUSE 3)研究中报道的症状性出血转化发生率分别为6%和7%22-23。一项荟萃分析纳入了6项随机对照试验中发病超过6 h的患者数据,分析结果显示,这部分人群机械取栓后症状性出血转化的发生率为5.3%24。在真实世界研究中,出血转化的发生率可能更高。我国的一项多中心登记研究急性前循环缺血性卒中血管内治疗(endovascular treatment
16、 of acute anterior circulation ischemic stroke,ACTUAL)研究,报道发病6 h内行机械取栓的患者术后出血转化的发生率为46.7%,其中症状性出血转化的发生率为15.5%25。在一项回顾性研究中,机械取栓术后症状性出血转化的发生率高达20.89%26。总体来说,机械取栓术后的出血转化发生率在26.0%58.0%,而症状性出血转化的发生率在2.0%20.89%26-29。3 出血转化的危险因素探索机械取栓术后出血转化的危险因素,有助于在术前更好地筛选患者,优化围手术期管理,从而降低出血转化的发生率,使治疗获益最大化。近年来,大量研究分析了机械取栓术
17、后出血转化的危险因素,主要集中在临床因素、影像学特点和治疗因素等方面,并且 建立了多个风险预测模型。3.1 临床因素 与机械取栓术后出血转化发生相关的临床因素包括人口学因素(性别、年龄),脑血管病危险因素(高血压、糖尿病、冠心病及心房颤动等),卒中严重程度,入院高血糖水平等。Kaesmacher等9的单中心回顾研究纳入了299例接受了取栓治疗的单纯大脑中动脉闭塞患者,研究结果显示,男性、基线NIHSS评分和入院血糖水平更高、既往高血压病史是机械取栓术后发生HI的独立危险因素,而高龄是HI的保护因素。但年龄与机械取栓术后出血转化是否相关仍然存在争议,大部分研究并没有发现两者的相关性,也有研究认为
18、年龄越高,术后发生再灌注出血转化的风险越高30-31。研究结果的差异可能来源于结局定义和研究人群的不同。还有研究发现,糖尿病、心房颤动等病史是机械取栓术后发生出血转化的危险因素,而高脂血症是保护因 素8,32-33。尽管高脂血症对机械取栓术后出血转化的保护机制目前尚不清楚,但有研究显示可能与血脂对脑小血管完整性的保护作用、高血脂水平的抗氧化与抗炎作用以及患者可能服用他汀类药物的抗炎和抗氧化作用有关34-36。在所有的临床因素中,卒中严重程度(NIHSS评分)是最重要也是研究最多的因素,具有较好且稳定的预测作用。NIHSS评分越高,往往提示梗死范围越大,术后发生缺血-再灌注损伤越重,因此术后出血
19、的风险也越高。超早期脑栓塞血管内治疗(recovery by endovascular salvage for cerebral ultra-acute embolism,RESCUE)研究发现NIHSS评分19分的患者机械取栓术后发生症状性出血转化的风险显著增加37。意大利急性卒中血管内治疗注册(Italian registry of endovascular stroke 97中国卒中杂志 2024年1月 第19卷 第1期开放获取(Open Access)treatment in acute stroke,IRETAS)研究也显示,NIHSS评分是机械取栓术后症状性出血转化的独立危险因素3
20、0。此外,入院高血糖水平不仅与不良预后相关,也会显著增加出血转化的发生风险9,27,33,37-40。高血糖水平可通过多种机制损害血管完整性,如诱导兴奋性趋化因子和氧化应激、破坏神经血管单元、加重脑水肿等,这些都容易导致出血转化的发生41-42。3.2 影像学特点 根据术前影像特点来预测机械取栓术后出血转化的发生风险是当前研究的热点,相关指标包括ASPECTS、侧支循环、血栓负荷、血管高密度征、CT或MRI灌注参数和DWI体积等。ASPECTS是一种简便的半定量评估AIS早期缺血性改变的方法,在临床实践和科学研究中的应用十分广泛43。多项研究结果显示,术前低ASPECTS是机械取栓术后出血转化
21、的独立危险因素,评分越低,术后出血风险越高9,30,33,38,44。ASPECTS与缺血性卒中患者MRI DWI序列显示的最终梗死体积呈负相关,ASPECTS越低,梗死体积越大,患者术后发生出血转化的风险也越高45。侧支循环是大血管闭塞后维持缺血区域血流的重要代偿机制。当脑缺血发生时,脑血管损害发生较早,并快速进展,侧支循环的存在可以减轻血管和缺血脑组织的损伤46。因此,对于同样达到了成功血管再通的患者,侧支循环越差,缺血-再灌注损伤越严重,术后发生出血转化的风险也越高46。Hao等44的研究发现,侧支循环差的患者机械取栓术后发生症状性出血转化的风险明显升高;而另一项meta分析显示,良好的
22、侧支循环可以显著降低术后出血转化的发生风险47。血栓负荷也是机械取栓术后的危险因素,可采用Puetz等48基于CTA图像开发的血栓负荷评分(clot burden score,CBS)进行半定量评估。血栓负荷越重,取栓的难度可能越大,取栓的次数越多,对血管内皮造成的机械损伤也越重,因此,术后发生出血转化的风险也会升高。有研究显示,CBS与机械取栓术后出血转化独立相关49。大脑中动脉高密度征指CT平扫图像大脑中动脉走行区呈高密度影,诊断大脑中动脉闭塞的特异性高达95%50。有研究发现,术前CT平扫上大脑中动脉高密度征与机械取栓术后出血转化的发生风险增加相关,这可能与大脑中动脉高密度征阳性患者术前
23、早期缺血性改变更为严重有关51。灌注影像是筛选晚治疗时间窗(发病624 h)患者进行机械取栓治疗的重要依据,而灌注影像参数也是预测机械取栓术后出血转化的影像学标志物。Ren等52分析了CTP参数相对脑血容量、相对脑血流量和延迟时间对机械取栓术后PH型出血转化的预测作用,发现相对脑血容量和相对脑血流量相对正常脑组织降低2.5%与术后PH型出血转化的发生风险增加显著相关;另一项研究也发现术后发生出血转化区域的绝对脑血流量和相对脑血流量都显著降低53。Jiang等54的研究发现,桥接治疗后发生出血转化的患者,术前MRI PWI梗死核心体积越大,DWI梗死体积越大,PWI体积和DWI体积是桥接治疗后出
24、血转化的独立预测因子。3.3 治疗因素 与机械取栓术后出血转化相关的治疗性因素主要有术前静脉溶栓(intravenous thrombolysis,IVT)、术前使用抗血小板治疗或抗凝药物、发病至股动脉穿刺时间、取栓手术时间、取栓次数、取栓技术策略、取栓器械、术中采取补救措施、血管再通程度以及术后血压管理等。IVT是治疗AIS的有效方法,但会显著增加出血转化的发生风险55。静脉输注外源性组织型纤溶酶原激活物可通过激活中性粒细胞升高MMP-9水平,后者通过降解基底膜破坏血脑屏障,从而导致出血转化;组织型纤溶酶原激活物还可通过低密度脂蛋白受体相关蛋白作用于内皮细胞,提高MMP-3水平,导致血脑屏障
25、破坏,引起出血56-57。但IVT是否会增加机械取栓术后出血转化的发生风险仍然存在争议。一项meta分析结果显示,98Chin J Stroke,Jan 2024,Vol 19,No.1开放获取(Open Access)机械取栓术前IVT治疗是术后发生出血转化的预测因子33;然而,有直接机械取栓与桥接治疗的随机对照试验结果显示,IVT并没有增加术后症状性出血转化的发生风险58;一项纳 入了9项随机对照试验和46项观察性研究的meta分析结果显示,在随机对照试验中,症状性出血转化在直接取栓治疗组和桥接治疗组中差异无统计学意义,但对36项观察性研究的分析结果显示,桥接治疗组术后发生症状性出血转化的
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