工艺用水系统验证中的风险管理课程模板.doc
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1、追求卓越 止于至善工艺用水系统验证中风险管理BEIJING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD 梁勇-03-091北京齐力佳咨询内容nnnnn概述系统设计中风险控制系统安装风险控制系统运行测试中风险控制系统性能测试中风险控制北京齐力佳咨询2第一部分 概述内l容工艺用水及其质量风险制药对工艺用水系统要求ll常见制水系统验证基础步骤l北京齐力佳咨询3概述n制药工艺用水饮用水中药材清洗;器具、容器初洗;非无菌药品配制、设备、容器、用具清洗用水;无菌药品内包材初洗,如:西林瓶初洗;严禁用于无菌药品配制、稀释洗质量风险低纯化水注射用水 无菌药品配制、直接接触药品内包材最终清高PW/WFI是组成
2、 产品一部分北京齐力佳咨询4概述n工艺用水质量风险n制药生产中其它原料、辅料、包装材料是按批检验和释放;n而作为原料制药用水(饮用水,纯化水或注射用水)是经过管道连续流出,随时取用;n其微生物属性等质量指标通常无法连续地实时检测到,通常是先使用到产品中, 若干天后才能知道其微生物指标是否合格,含有较高质量风险。北京齐力佳咨询5概述n对工艺用水系统要求n确保制药用水系统生产出水在任何时候是好, 工艺用水系统生产质量稳定性和一致性是药品生产关注重大问题。第九十七条水处理设备及其输送系统设计、安装、运行和维护应确保制药用水达成设定质量标准。水处理设备运行不得超出其设计能力。-新版GMP北京齐力佳咨询
3、6概述n对工艺用水系统要求:相关文件nnn各国GMPs高纯水检验指南1993年FDA公布制药工程指南第四卷:水和蒸汽系统,ISPE公布北京齐力佳咨询7概述n常见纯化水系统制备系统絮凝剂水箱巴氏消毒器原水原水罐砂滤炭滤软水器保安滤器反渗透、EDI呼吸器预处理系统R3分配系统UV往使用点方向回水总有机碳TOC中间储罐呼吸过滤器WFI储罐北京齐力佳咨询8概述n常见注射用水系统多效蒸馏水机呼吸过滤器分配系统纯化水PW储罐循环水泵温度TOC制备系统纯蒸汽总有机碳使用点北京齐力佳咨询9概述n验证基础步骤User Requirements SpecificationPerformance Qualifica
4、tion用户需求性能确定1 设 计2 发 展Functional SpecificationsOperational Qualification功效设计运行确定3Design SpecificationsInstallation Qualification设计规范(具体设计)安装确定Build System构建体系(DQ、建造)北京齐力佳咨询10第二部分 系统设计中风险控制内l容相关URS预处理系统设计风险制备系统设计风险循环系统设计风险控制系统设计风险llll北京齐力佳咨询11工艺用水系统URS用户需求nnUser Requirement Specification,简称URS描述在满足相关
5、法规及标准前提下,用户经过设施设备等达成生产、检验或管理目标所需要条件成文文件n设计和验证将围绕URS展开北京齐力佳咨询12工艺用水系统URS用户需求编制关注风险点:n提议采取团体合作方法来完成,避免因一人或一个部门知识和经验不足造成内容不完善userQATeam work团体合作engineern需要尽早确定,尽可能避免后期改动vendor北京齐力佳咨询13工艺用水系统URS不完善需求可能造成系统设计出现偏差或失败当设计失败时候。QyD质量源于设计!北京齐力佳咨询14预处理系统设计风险n设计依据nn需要关键关注原水水质、工艺用水水质;原水水质:季节改变可能影响水质,需要提供十二个月四季水质检
6、测汇报;n因环境污染,提议提供历年数据,方便更全方面掌握原水质量改变趋势。北京齐力佳咨询15预处理系统设计风险n多介质过滤器n关键由不一样粒径石英砂等(如:锰砂、多孔陶瓷)材料组成,经过机械阻挠和吸附作用,截留水中悬浮颗粒、胶体、有机物,降低原水浊度对膜系统影响;北京齐力佳咨询16预处理系统设计风险n多介质过滤器n风险点1:填料松紧不适度,填料过松造成产生沟沉现象,水未被充足过滤,过紧影响流速;组装时应注意松紧度;n风险点2:原水中含有大量悬浮物和胶体,多介质过滤器污染负荷较大,影响处理效果n控制方法:经过在进水管道投加絮凝剂,采取直流凝聚方法(吸附、中和、表面接触),使水中大部分悬浮物和胶体
7、变成微絮体在多介质滤层中截留而去除;n添加絮凝剂需要注意原水PH值。多数絮凝剂靠水解产生胶体起到絮凝作用,PH值在6.5-7.5时,其溶解度最小,利于胶体形成。北京齐力佳咨询17预处理系统设计风险n活性炭过滤器n利用活性炭吸附作用来除掉水中有机物和余氯;n风险点:活性炭过滤器因吸附了水中大量有机物,造成微生物大量繁殖,从而影响预处理水质;n测试数据表明消毒后平均3-6天后出水细菌数量可超出100cfu/ml;n无专门在线监测方法,取样检验将在几天后知道结果;北京齐力佳咨询18预处理系统设计风险n活性炭过滤器防污染n控制方法:定时对炭滤装置采取消毒方法,如巴氏消毒;巴氏消毒北京齐力佳咨询19预处
8、理系统设计风险n炭滤对下游设备影响n当活性炭过滤器吸附饱和而又未立即更换活性炭时,原水中铁、有机物、余氯会直接进入软水器,使树脂中毒,树脂一旦中毒,就无法用再生方法使其恢复活性;同时余氯对下游RO膜、树脂会产生氧化作用;n因为去除了氯,原水不再含有防腐成份,水系统以后处以后,应避免盲管、死水段存在;n下游水处理设备必需含有微生物控制方法(清洗、消毒)。北京齐力佳咨询20预处理系统设计风险n原水软化设计n风险点:原水硬度过高,钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度急剧升高而形成难溶于水沉淀物,堵塞反渗透膜孔,使反渗透膜使用寿命缩短。n控制方法:配置软水器来软化原水。经过水力控制阀来进行定时切换。21北京齐
9、力佳咨询双罐设计,一用一备制备系统设计风险n反渗透膜nn1nm污染物,去除率 90分子量300道尔顿,去除率 100 。北京齐力佳咨询22制备系统设计风险n阻垢剂使用n风险点:原水质量较差时,即使经预处理后,在进入RO膜之前仍然含有一定浓度碳酸盐、硫酸盐,在反渗透时因浓缩而析出,沉积、结垢在膜表面,损伤膜元件;nn控制方法:使用阻垢剂来增加碳酸盐溶解度;按ISPE指南,纯水生产中填加物需要知道有什么成份,并在后续步骤证实有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确专利产品。现在部分大型正规阻垢剂生产厂提供NSF(美国国家卫生基金会National Sanitation Foundation )认证
10、证书,能够证实该阻垢剂能够加入饮用水中。北京齐力佳咨询23制备系统设计风险nCO2去除n风险点:二氧化碳可直接经过反渗透膜,,反渗透产水中过量二氧化碳可能会引发产水电导率达不到药典要求。n控制方法1:在进入反渗透前能够经过加药箱添加NaOH 调节PH值,使二氧化碳以离子形式溶解在水中,并经过RO膜脱气,除去二氧化碳。n控制方法2:假如水中CO2 水平很高,可经过脱气将其浓度降低到大约5-10 ppm,脱气有增加细菌负荷可能性,应将其安装在有细菌控制方法地方,比如将脱气器安在一级和二级反渗透之间。北京齐力佳咨询24制备系统设计风险n反渗透装置防污染方法n风险点1:RO装置分离多种污染物质可沉积在
11、膜表面,影响膜元件性能;n控制方法:设计自动冲洗功效,在工作结束后进行3-5分钟冲洗来加以去除。北京齐力佳咨询25制备系统设计风险n反渗透装置防污染方法n风险点2:长久运行后,膜表面沉积较多有机、无机盐结垢,影响膜性能,影响水通量、产水水质;n控制方法:配置清洗装置,采取化学清洁剂,针对不同材质膜及污染进行清洗;不过应考虑清洁剂可能残留,提议使用是成份明确酸碱类清洁剂可以经过测试PH值来检测。北京齐力佳咨询26制备系统设计风险nEDInEDI 单元不能去除水中全部污染物,关键是去除离子或可离子化物质。n注意进水水质要求:EDI 单元必需预防因水垢、污垢、受热或氧化而退化,预处理及反渗透装置必需
12、确保达成能够接收水平。nEDI 在实际操作中是有温度限制,大多数在 1040进行操作。nEDI 单元消毒:化学剂消毒,包含:无机酸、碳酸钠、氢氧化钠、过氧化氢等。 特殊制造EDI 模块能够采用 80左右热水消毒。北京齐力佳咨询27制备系统设计风险n多效蒸馏水机大多数设备是标准设计,不过仍然需要关注以下风险点:n材质风险要求316L不锈钢;尤其对于蒸馏水机来说,不合格材料用于高温部位生产注射用水,使用一段时间后其内部颜色是褐色,停机一段时间后其内部就会有锈蚀杂质脱落,在水中出现小黑点。这种杂质不易清洗,只有连续用水冲刷内表面结垢后才会消失,不过药品质量存在可能受到影响风险。北京齐力佳咨询28制备
13、系统设计风险n多效蒸馏水机n冷凝器设计冷凝器需要安装0.22um除菌滤器,预防停机后产生负压、微生物污染,同时排放不凝气体;冷凝器设计要有倾斜角,尽可能不残留余水;各效安装视镜。北京齐力佳咨询29制备系统设计风险n多效蒸馏水机n结构设计第一效蒸发器、冷凝器、热交换器均采取双管板结构;第一效和末效设计液位检测装置,含有液位超高排放功效;各效有下排放装置,用于浓水排放;末效有浓水有防污水倒流装置;配管采取三维弯管,降低弯头焊接,以确保内表面质量;第一效蒸发器工业蒸汽进汽管内凝水(显弱酸性)假如不排净,将会腐蚀第一 效蒸发器列管,同时开机会伴有水锤现象,轻易震裂蒸发器焊缝而造成泄漏30北京齐力佳咨询
14、循环系统设计风险n分配方法设计不管采取哪种分配方法,其目标是:nnn维持水质,预防退化;按一定温度、流速输送至使用点;合理成本控制。北京齐力佳咨询31循环系统设计风险n分配设计中两个概念n“批量”配水批量概念最少使用两个贮水箱。一只水箱注水时,另一只使用水箱给各工序用水者供给制药用水。一只水箱从水最终处理系统装满水后,就拿开,并测试箱内水。只有在测试后,水箱才可投入使用。水经过二十四小时后排放,但可延长时间。排水作业完成后,水箱和配水系统通常要消毒,然后再装水。n“动态连续”配水利用单个储存容器来接收产水并在确保水质前提下为不一样工艺使用点供水,能够确保系统在用水高峰“动态连续”供水,此容器容
15、积合理选择是至关关键。32北京齐力佳咨询循环系统设计风险n分配设计中两个概念n“批量”配水概念较之“动态/连续”配水概念优点是:批次水箱使用前,对水全部要作测试(每生产批次使用水,全部要跟踪并识别),适适用于小型系统;n“动态/连续”配水概念优点包含寿命循环费低和贮水箱周围复杂管路少和运行效率高得多;系统可靠性应经过验证来确定。北京齐力佳咨询33循环系统设计风险n分配方法决议nnnnn一旦选择了一个系统配水概念,应仔细评价储存和分配设计问题:环路设计:是否需要串联或平行环路;冷却方法:蒸汽 、分支环路、多分支换热器组合;再加热要求;工艺使用点温度要求:热(70以上)、冷(410)或常温nn系统
16、消毒方法(蒸汽,热水,臭氧,或化学法)。分配方法设计能够参考ISPE推荐8种分配系统设计方法。北京齐力佳咨询34循环系统设计风险关注风险点:nn水返回要经过罐顶部喷淋球来确保整个顶部表面是润湿;系统温度需要维持在 70以上(能够随时监控回水温度),储罐温度维持是经过供给蒸汽到夹套里面,或在循环环路上使用换热器;n预防循环泵产生气蚀:能够经过计算高蒸汽压热水在正吸入高度下来处理;n呼吸器上凝结冷凝水堵塞呼吸器,并因为未参与循环,可能带来污染,能够在呼吸其上安装低压蒸汽夹套或电加热夹套来处理;nn红绣形成:红锈能够经过钝化和在低温下操作来控制;预防人员烫伤。北京齐力佳咨询35循环系统设计风险n终端
17、冷却设计n工艺终端常常需要经冷却水,需要设计专门冷却方法,并配置双管板换热器来实现。n设计风险关键关注:换热器及下游管路能否消毒、使用过程中是否有冷却后水回流到主循环系统风险n常见设计有以下三种:北京齐力佳咨询36循环系统设计风险3、支路冷却设计(改善型)北京齐力佳咨询37循环系统设计风险n换热器设计n风险点:换热器中焊接点出现泄漏,造成管程、壳程中工艺用水和换热介质发生交叉污染北京齐力佳咨询38循环系统设计风险n换热器设计n控制方法:设计成双管板结构,避免泄漏带来交叉污染管程泄漏出口壳程泄漏出口内外管板中间确保一定距离, 可识别泄漏39北京齐力佳咨询循环系统设计风险n两种结构双管板设计U型直
18、通式北京齐力佳咨询40循环系统设计风险n系统用水量和容量设计因各工艺使用点使用条件不一样,工艺用水用水情况差异较大;nnnn和用水连续性相关;和系统压力相关;和用水点温度相关(高温、低温);和用水点多少相关;北京齐力佳咨询41循环系统设计风险n系统用水量和容量设计n关注风险:因系统水量确定不满足工艺需求,可能造成输送能力不足,管路中水流形不成湍流,在回水总管路中水流速达不到最低要求(1m/s),严重可能出现空管现象;n控制方法:所以在计算用水量前需要确定工艺用水储存、分配系统设计方法,在此基础上确定工艺过程中最大瞬时用水量,并深入确定系统容量。北京齐力佳咨询42循环系统设计风险n系统用水量确实
19、定n每个使用点应该注解进水装置操作压力、流量和温度范围正确值,方便确定实时用水量流速日用量设计量L/min需要量L/day因数设计量L/day设备需求量L/min注解因数北京齐力佳咨询43循环系统设计风险n系统用水量确实定n工艺过程中最大用水量标准,依据药品生产整年产量,根据具体每一天分时用水量统计情况来确定;北京齐力佳咨询44循环系统设计风险n系统容量确实定nnnn依据用水量确定系统容量,储罐容量,泵流量;和药品生产周期长短相关;储罐容量通常为正常见水量1/5到1倍;储罐和制水设备结合能满足高峰用水量;制水产能能满足正常见水量;n泵最大流量能满足高峰用水量+回水流量。北京齐力佳咨询45循环系
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