新编注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题模板.doc
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1、注射剂无菌确保工艺研究和验证常见技术问题注:以下均为第一期讲习班(注射剂无菌确保工艺研究和验证技术要求)参会代表所提问题,本期讲习班讲习组依据现在相关技术要求,经过认真梳理、分析、总结后,现给予公布,并就相关问题进行讨论和交流。1、根据欧盟决议树要求,不能达成121,15分钟灭菌,可选择F08残余概率法。请问,若产品能达成121,12分钟灭菌,是否就不能选择121,10分钟,一样,能达成10分钟,就不能选择8分钟,全部是F08情况。答:从微生物杀灭数学模型可知,在初始污染相同情况下,灭菌F0值越大,无菌确保水平越高。所以,显然为降低产品残留微生物风险,尽可能选择高F0值是顺理成章。2、在产品质
2、量稳定条件下,均能满足121,8分钟和115,30分钟,哪个条件应该优先选择呢?答:不考虑产品理化质量稳定性,理论上这两种条件达成F0值几乎相等,无所谓优选哪个。但实际生产中,还要考虑灭菌器内产品中热穿透情况,灭菌器内不一样部位产品实际取得F0值差异,不一样灭菌批次间产品F0差异等。应该选择热分布差异小,产品F0值差异较小灭菌工艺。3、申报资料中灭菌条件为“1012,灭菌30分钟”,这种表示法是否规范?答:暂不说灭菌条件为“1012,灭菌30分钟”是否规范,“1012,灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌,因“1012,灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。灭菌条件表示能够参考中国药典二部附录168
3、灭菌法,12115min或11640min。4、同品种10ml、20ml注射剂,采取相同灭菌方法是否适宜?答:同品种10ml、20ml注射剂,能够采取相同灭菌方法,但应进行热穿透试验,考察不一样体积样品热穿透是否有一致,同时考虑采取灭菌方法应能确保大致积产品无菌确保水平。5、选择最高无菌确保水平灭菌工艺,可能会和产品质量,如相关物质、稳定性等方面有冲突,怎样平衡这一矛盾?另外,国外上市是粉针剂,中国申报时是否还需要进行灭菌工艺选择研究?答:实际上,在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不一样灭菌条件下样品质量改变研究,选择灭菌工艺过程也是平衡无菌确保水平和(样品质量)理化指标过程,在产品有临床
4、需求情况下,灭菌工艺选择应以其本身能达成最高无菌确保水平为标准。对国外上市粉针剂,中国申报时也应对其采取粉针剂型进行研究,如主药确系对热、对水分不稳定,则能够采取和国外相同粉针剂;假如主药不是对热、对水分不稳定,则应依据主药性质选择无菌确保水平高剂型。6、最终灭菌工艺选择标准是首选F012,而不是F08;还是只要达成F08即可?答:可参考欧盟灭菌工艺选择决议树。7、决议树中残余概率法是否亦优先选择121温度条件?答:不一定,要依据产品稳定性确定,假如采取更高温度和更短时间能满足残余概率法时,可能比较低温度,更长时间灭菌条件对产品更有利。假如产品不能耐受121高温,则能够降低温度,并确保微生物残
5、余概率小于10-6。8、对热不稳定药品(如蛋白质类、生物制品等),应该直接进行无菌生产工艺验证。答:对热不稳定药品(如蛋白质类、生物制品等),首先应对采取无菌工艺进行研究,是采取除菌过滤+无菌生产工艺,还是采取无菌组装工艺;然后再对无菌工艺进行验证。9、是否在产品注册申报时就已形成本产品完整工艺规程中要求各项参数验证?答:药品注册管理措施要求,申请人在申报“药品注册申请表”后,经药品审评中心审评符合要求,通知申请人向药品认证管理中心申请生产现场检验,现场检验目标是确定核定生产工艺可行性,同时抽取1批样品,并要求样品生产应该符合GMP要求。由此可见,申报产品注册时,应对用于正式上市产品生产工艺有
6、了足够认识。这种认识是建立在产品和工艺开发,扩产、设备和系统验证和验证批生产整个过程上。验证批目标是要证实在要求工艺参数范围内,工艺过程能一直生产出合格产品来。所以,在进行验证批生产前,应已充足了解并能控制工艺中多种关键可变原因。10、在进行灭菌工艺验证时,通常会放置一个校验探头在灭菌柜控制探头旁边,这二者之间温度差异有什么要求?是否应按校样标准,只许可0.5偏差?答: 通常来说:a:灭菌器自带独立统计探头和监控探头就应完成足够验证数据,然后对存在偏差作修正;b:验证所用测温探头精度应优于灭菌器自带统计探头和监控探头;c:验证本身作用之一是对灭菌器自带监控探头和统计探头进行修正,方便正常使用时
7、达成较为正确温度值。现在没有找到“只许可0.5偏差”说法。11、在同一条大容量注射剂生产线上,假如有一台灭菌柜,需要进行多个规格产品(如250ml,100ml)和不一样灭菌参数产品(比如灭菌温度和时间不一样)灭菌,那么在进行验证和再验证过程中,怎样进行热分布和热穿透验证设计?是否多种规格、多种灭菌条件均需分别进行验证?答:通常来说,多种规格、多种灭菌条件均需分别进行验证。不一样规格混合装载灭菌,除非能够确定很多相关内容,不然不推荐应用。12、在对湿热灭菌器进行验证或再验证过程中,进行热分布、热穿透验证时,假如柜内设置12个或16个热电偶进行温度测试时,找到冷点在3次验证中可能不一样,假如出现这
8、种情况该怎样处理?答:通常来说,空载热分布冷点应该是在确定位置周围,不然就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引发。对于装载热穿透,大容量注射剂(LVP,100ml)冷点在产品几何中心和沿纵轴在产品底部,但需要验证确定。冷点定位在小容量注射剂中并不经典,因为溶液加热速率几乎和灭菌器相同。还有,容器方向也会影响冷点位置,当容器旋转或翻转时,可能不存在可分辨冷点。假如装载不变,容量相同,蒸汽穿透不存在阻隔等,冷点仍然无法重现,则应检验设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在不确定性。13、满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上表现出意义有何不一样?答:两项试验全部是测量灭菌腔室温度分布情
9、况,还不反应产品内温度和热效益情况,还不能直接反应产品灭菌效果。但腔室情况显然会影响产品内情况。验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。采取这种试验关键目标是用尽可能少试验次数,尽可能地揭示客观情况。前道试验结果为后道试验提供信息。14、满载热分布试验是用空瓶进行还是用装注射用水输液瓶进行?答:满载热分布试验是用模拟样品进行。15、如验证时装载方法为半载或满载,在以后生产中处于满载和半载之间是否需要验证?答:对于处于满载和半载之间装载方法,提议使用模拟产品填充使其达成满载,从而确保生产时装载方法和验证时一致。16、热穿透试验怎么做?答:热穿透试验目标是确定灭菌室装载中“最冷点”,
10、并确定该点在预定灭菌程序中取得充足无菌确保值,即菌种残余量10-6及各检测点温度和灭菌室内平均温度差值2.5。对于可能影响灭菌效果操作情况变更应做对应验证,确定操作方法。比如:当在每个灭菌盘上增加不锈钢盖后,实际产品(溶液)内部升温时间要比不加盖时慢2分钟,所以要在灭菌程序设定时增加2分钟时间。热电偶放置和满载热分布试验规程一致,将标准热电偶放在灭菌溶液中心部位。17、热穿透试验中模拟样品是什么概念,是指试验室小批量样品吗?答:热穿透试验中模拟样品是指热穿透性能和真实样品一致样品,不是试验室小批量样品。18、微生物挑战试验生物指示剂种类需要依据品种选择吗?怎样选择?答:微生物挑战试验生物指示剂
11、种类及选择能够参考中国药典二部附录169灭菌法。19、灭菌前微生物污染水平测定方法?答:滤膜过滤法是最常见方法。使用前应经过验证。20.产品微生物程度检测结果为0CFU,没有发觉耐热微生物,那么验证过程中能否采取D值稍低枯草芽孢杆菌作为生物指示剂进行验证?答:1)、微生物程度检测结果和选择D值稍低枯草芽孢杆菌作为生物指示剂之间不存在因果关系。2)、依据提问者问题,能够认为其采取是残余概率法灭菌工艺。对于残余概率法灭菌工艺能够选择生物指示剂进行残余概率测试,仅仅是因为产品或包装本身不能承受过分杀灭,从而选择比较严格过程控制,加上产品初始菌数量控制,或再加上除菌过滤工艺等等,然后选择生物指示剂进行
12、灵敏度测试,测出平均含菌量N0,再进行不少于4个梯度菌量、足够批次、数量产品灭菌前后微生物程度测试(若必需,对不一样灭菌时间也要进行测试),寻求并得到大于下降6个对数等级状态参数,在满足F0值在812之间条件下,从而推算出D值。21、请问灭菌前微生物污染水平和耐热性(D值)测试方法?答:微生物污染水平通常采取滤膜过滤法截留微生物,再将滤膜转移到固体培养基表面,培养并作微生物计数。应注意过滤体积、截留微生物数量,确保足够检出率(足量过滤量)和可计数性(截留微生物太多就没法计数了)。每批产品全部进行耐热性测试并非D值测试,而是所谓沸腾试验一个定性试验。将截留了微生物滤膜放入装有同种产品药液试管中,
13、进行水浴煮沸15分钟或更长时间,对该药液进行无菌检验,如阴性则经过,呈阳性,说明污染菌是耐热菌,则需要深入测D值。99%以上检品是非耐热菌。D值测定相当复杂,请参考药品生产验证指南(蓝皮书,国家药监局编)第三篇第三章第一节,有具体介绍。22、怎样依据D值计算接种量?答:芽孢接种量计算:Ni10Do(lgNo+6)/Di其中Ni为生物指示剂耐热孢子接种数量No为预定产品中灭菌前污染微生物程度Do为污染微生物许可最大D值Di为生物指示剂耐热孢子在产品中D值23、对于选择残余概率法最终灭菌产品,假如灭菌前每批检测微生物程度,而微生物程度检测时间为72小时,而实际连续生产生产周期远远短于72小时,其检
14、测结果仅是对灭菌后产品无菌确保水平参考吗?答:显然灭菌前微生物含量检验结果远远滞后于生产过程,其目标不是用于对当批产品中间控制。该检验意义关键有两项:第一,用于评价该批产品无菌确保水平;第二,长久积累了多批灭菌前微生物含量数据后,能够对生产系统在灭菌前各工艺步骤微生物污染情况作整体评定,从而指示该生产体系是否有效地将微生物污染控制在很好水平,是否需要进行改善等。24、请问微生物种类、数量研究方法?所需设备?假如采取残余概率法,是否在生产过程中必需对微生物水平进行测定,假如引入将增加多少成本?作为大输液生产企业,采取残余概率法,是否要建立专门微生物试验室检测灭菌前药液微生物污染水平?答:微生物污
15、染程度即数量检验能够根据药典收载微生物程度检验方法进行;微生物种类即判别能够从以下几方面依次展开:1)经过肉眼观察菌落形态;2)镜检形态和运动性;3)通常生化试验:革兰氏染色或3KOH试验;4)生化判定(即API试验)判别到种。采取残余概率法时,应该检测产品灭菌前微生物污染水平,包含污染菌煮沸试验(如100,15分钟)和微生物计数。注射剂生产企业,微生物试验室是必不可少,其基础功效应包含原辅料微生物程度检验,产品灭菌前微生物污染量检验,产品无菌检验,细菌内毒素检验,生产环境动态检验(空气微粒、浮游菌和沉降菌计数)。有条件试验室还可开展以下工作:微生物判别试验(提议企业集团中心试验室开展API判
16、定),生物指示剂标定(即D值测定,提议企业集团中心试验室开展该项工作)。25.对于过分杀灭法是否需要进行灭菌工艺验证?残余概率法产品研发工艺研究和实际生产中验证有何区分?答:当然需要验证,欧盟CGMP附录第83条:全部灭菌工艺全部应验证。残余概率法是灭菌工艺设计,本身就需要验证确定。26、过分杀灭法是否确定不需进行微生物挑战试验?答:过分杀灭法内涵是产品中微生物下降12个对数,微生物挑战试验是证实微生物残余概率小于10-6,故过分杀灭法能够不进行微生物挑战试验。27、最终灭菌产品是否每个申请注册品种全部要单独进行设备验证?是否能够只进行一次设备验证,其它品种能够通用?设备验证资料是否可不附在品
17、种验证资料中,只作为存档备查?答:最终灭菌产品不一定每个申请注册品种全部要单独进行设备验证,假如注册品种采取相同或更低灭菌条件,能够只进行较高温度灭菌条件下设备验证;针对品种灭菌条件设备验证资料也应附在品种验证资料中。28、非溶液剂型、半固体或粉针剂灭菌工艺能够计算出类似于F0值数值吗?能够计算出SAL吗?具体要求是多少?答:非溶液剂型、半固体或粉针剂灭菌工艺不能够计算出F0值,但能够计算出SAL,具体可参考欧盟灭菌工艺选择决议树。29、相关培养基灌装试验,是针对生产线验证,还是针对申报产品进行(每个产品全部要灌装三批验证),请问:(1)生产线验证能否替换申报产品灌装试验(同类品种)?(2)采
18、取何种培养基,硫乙醇酸盐和改良马丁两种培养基全部要吗?(3)GMP检验中不一样包装规格是否全部需要进行三批次灌装试验?答:(1)培养基模拟灌装试验应依据产品、包装规格、包装形式不一样而分别进行。比如,假如产品是粉针剂,则培养基模拟灌装试验通常会先灌装液体培养基,然后再灌装模拟产品无菌粉末(如PEG无菌粉);假如无菌注射液或冻干粉针剂,则只需灌装液体培养基即可;假如包装规格有2ml、5ml、10ml多个,则即便是同一个产品也需要分别进行各自规格培养基模拟灌装试验;假如包装形式有西林瓶或其它形式(如预充式注射器、安瓿),因采取不一样生产线需要分别进行培养基模拟灌装试验。在具体工作中,考虑到培养基模
19、拟灌装试验实际上是对整个生产线系统验证,包含生产设备、环境和人员操作等,所以,假如进行培养基模拟灌装试验采取最差条件,即瓶子最大,灌装速度最慢,人员最多,时间长于正常生产时间等,则也能够无须进行每个产品、每个规格培养基模拟灌装试验;假如不是最差条件,则应依据产品、包装规格、包装形式不一样分别进行。(2)通常采取广谱培养基,能促进革兰氏阳性、阴性、酵母菌和霉菌生长,如大豆胰蛋白胨培养基,厌氧培养基只在特殊情况下使用。(3)只有在首次验证时,每种规格需要连续成功进行3次培养基模拟灌装试验,以后每十二个月进行2次,每次进行1批次培养基模拟灌装试验即可。30、培养基灌装试验中,培养基灭菌后、灌装前,再
20、经滤膜除菌过滤,以观察滤器在消毒安装过程中无菌效果,是否可行?答:培养基灌装试验是对包含无菌过滤在内全部步骤无菌性确保程度考察,推荐配制培养基后直接用于无菌过滤及随即灌装过程,实际操作中要注意预防不溶性颗粒堵塞滤器。31、培养基灌装试验年度再验证每十二个月两次,每次几批?答:对于某个产品年度再验证,通常做法是每十二个月进行两次培养基灌装试验,每次一批。32、中国药典无菌培养时间已变为14天,培养基模拟灌装后在两个温度培养试验是否也需延长?答:总培养时间不得少于14天,能够分成两个温度(22.5度和32.5度)各培养最少7天,也能够一个温度(22.5度)直接培养。33、培养基灌装试验合格标准置信
21、限为95%,染菌概率0.1%,请具体解释一下使用哪个统计方法,怎样计算查表得出。答:相关计算公式具体说明,可参考国家食品药品监督管理局药品安全监管司和药品认证管理中心组织编写药品生产验证指南()(化学工业出版社)一书第258页。有两种计算方法。一个是采取泊松分布近似值计算公式,即P(X0)=1e-Np0.95其中,P为置信限,N为模拟分装瓶数或批量,p0.1(污染概率)另一个计算方法是更为正确二项式计算公式,即P(X0)=1(1X)N其中,P为置信限,N为模拟分装瓶数或批量,X=0.1(污染概率)在书中第259页,列有“可信限为95%时一次模拟分装中模拟分装量、污染数量和污染概率关系表”,可从
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