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靶向制剂现代研究应用进展高鹏.doc
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1、靶向制剂当代研究进展高 鹏第一某些 概述靶向制剂是近年来国内外药物研究和开发热点。最初靶向制剂指狭义抗癌制剂,随着研究逐渐进一步,靶向制剂研究领域不断拓宽。由于靶向制剂可以提高药效、减少毒性,可以提高药物安全性、有效性、可靠性和病人用药顺应性,因此日益受到国内外医药界广泛注重。一、靶向制剂定义靶向制剂概念是Ehrlichp在19提出,靶向制剂(targeting drug system,TDS)亦称靶向给药系统(targeted drug delivery system,TDD),系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选取性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内构造,使靶区药物浓度高于其
2、她正常组织,达到提高疗效、减少全身不良反映给药系统。靶向制剂不但规定药物到达病变部位,并且规定具备一定浓度药物在这些靶部位滞留一定期间,以便发挥药效。成功靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒、可生物降解等四个要素。二、靶向制剂特点靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比,具备如下特点: 1.定位浓集靶向制剂在靶器官或作用部位释药,同步全身摄取很少。这样,既可以提高疗效,又可减少药物毒副作用。能到达靶器官、靶细胞,甚至细胞内构造,并停留相称长时间,以更好发挥药效。2.控制释药许多药物在体内迅速被代谢或排泄,故作用时间较短。将药物包封成脂质体,由于减少了肾排泄和代谢而延长其在血液中滞留时间,使某些药物在
3、体内恒定地缓慢释放,从而延长药物作用时间。控制释药系统是以时辰药物治疗学为指引,时辰药理学原理为设计根据,依照人体生物节律变化特点,运用有关技术和辅料,调节制剂释药行为,是一种按照生理和治疗需要而定期、定量释药新型给药体系。控制试剂可按需要在预定期间内控制释药速率,使人体获得平稳有效血药浓度。使疗效一剂量最佳化、减少用药剂量、服用次数和药物不良反映。3.低毒副作用。靶向制剂注射给药后,变化了药物体内分布,重要在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞较丰富器官浓集,这种体内分布变化必然减少心脏、肾脏和其她正常组织细胞中药物浓度,因而把对心、肾有较强毒性药物如阿霉素、两性霉素等制成脂质体,可明显减少其心、肾
4、毒性,这也是靶向制剂用于抗癌药物重要长处之一。4.提高药物制剂生物运用度。生物运用度(bioavailability)是指药物被机体吸取进入循环限度和速率,用F表达,F=(A/D)100%,A为进入体循环量,D为口服剂量。影响生物运用度因素较多,涉及药物颗粒大小、晶型、填充剂紧密度、赋型剂及生产工艺等,生物运用度是药物制剂质量一种重要指标。三、靶向制剂分类1.按靶向到达部位分类 可分为三类:(1)一级靶向制剂:指到达特定靶组织或靶器官靶向制剂。(2)二级靶向制剂:指到达特定靶细胞靶向制剂。(3)三级靶向制剂:指到达细胞内某些特定靶点靶向制剂。2.按作用方式分类 可分为三类,即被动靶向制剂、积极
5、靶向制剂和物理化学靶向制剂。(1)被动靶向制剂:即自然靶向制剂,这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬自然倾向而产生体内分布特性。此类靶向制剂往往运用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成微粒给药系统来应用。(2)积极靶向制剂:用修饰药物载体作为“导弹”,将药物定向地输送到靶区。(3)物理化学靶向制剂:是用物理学和化学办法使靶向制剂在特定部位发挥药效。3.按载体分类 可分为生物粘附微球靶向制剂、纳米粒靶向制剂和脂质体靶向制剂三类。(1)生物粘附微球靶向制剂:生物粘附微球是指药物与粘附材料分散在载体中或粘附材料包裹药物微球。由于此类微球在到达粘膜表面时
6、,其中粘附材料可与生物粘膜产生粘附作用,并在粘膜表面滞留较长时间,从而真正达到持续释放药物目,因而可进一步提高难溶性药物、胃肠道吸取部位狭窄药物生物运用度。(2)纳米粒靶向制剂:是指粒径在10-1000nm胶体给药系统,以毒性低、生物相容性好、生物可降解固态天然或合成类脂为载体,将药物吸附或包裹于脂质膜中制成新一代纳米粒给药系统,具备可以控制药物释放、避免药物降解或泄漏以及良好靶向性等长处;(3)脂质体靶向制剂:脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成药膜中间所制成超微型药物制剂。在水中磷脂分子亲水头部插入水中,疏水尾部伸向空气,搅动后形成双层脂分子球形脂质体,直径25-1000nm不等。脂质体
7、可用于转基因药物制备,运用脂质体可以和细胞膜融合特点,将药物送入细胞内部。四、靶向作用机制靶向制剂作用机制是将药物包裹或嵌入液体、液膜、脂质、类脂蛋白以及生物降解高分子物质中制成微粒、复合型乳剂、脂质体等各种类型胶体或混悬系统,通过注射或其她办法给药后,这些微粒选取性聚积于肝、脾、淋巴部位后释药而发挥疗效。口服结肠靶向释药系统(OCDDS)是通过恰当办法,使药物经口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放,而是运送至回盲肠后释放并发挥局部或全身治疗作用一种新型给药系统。五、靶向性评价1相对摄取率(re)相对摄取率re=(auci)p/(auci)s。式中,auci表达由浓度-时间曲线求得第i
8、个器官或组织药时曲线下面积,脚标p和s分别表达药物制剂及药物溶液。re不不大于1表达药物制剂在该器官或组织有靶向性,re愈大靶向效果愈好;等于或不大于1表达无靶向性。 2靶向效率(te) 靶向效率te=(auc)靶/(auc)非靶。式中,te表达药物制剂或药物溶液对靶器官选取性。te值不不大于1表达药物制剂对靶器官比某非靶器官有选取性;te值愈大,选取性愈强;药物制剂te值与药物溶液te值相比,阐明药物制剂靶向性增强倍数。 3峰浓度比(ce) 峰浓度比ce=(cmax)p/(cmax)s。式中,cmax为峰浓度,每个组织或器官中ce值表白药物制剂变化药物分布效果,ce值愈大,表白变化药物分布效
9、果愈明显。 第二某些 靶向制剂当代研究进展靶向制剂在西药领域已得到广泛研究和临床应用,但在中药领域还处在基本研究阶段。下面对靶向制剂研究现状及应用前景进行简介。一、靶向制剂惯用剂型及应用靶向制剂是一类将药物采用不同载体制成制剂,能直接定位于靶区(靶器官、靶组织、靶细胞),使靶区药物浓度高于其他正常组织,从而提高疗效,减少全身毒副作用。近年来,靶向制剂在脂质体、药质体、靶向微囊和微球、结肠靶向制剂、靶向给药乳剂、纳米粒、磁性药物制剂、前体药物、单克隆抗体等研究方面均有比较大进展。1.脂质体靶向给药系统 脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成药膜中间所制成超微型药物制剂。作为药物载体具备载药靶向运
10、营、延长疗效、避免耐药性、减少给药剂量、减少不良反映、变化给药途径等长处。常规脂质体重要由磷脂和胆固醇构成,改造过脂质体通过选取不同磷脂或投入其他成分而变化成热敏、pH敏和阳离子脂质体等;对脂质体表面进行修饰可以得到免疫和长循环脂质体等;还可以运用磁性制剂和前体制剂原理制备磁性脂质体和前体脂质体。如用超声法或高压乳化法等制成黄芩脂质体分散液,再用流动床将它用各种糖芯材料(山梨酸、葡萄糖等)作切线喷雾制成黄芩脂质体粉末,有助于提高脂质体稳定性。此外尚有青蒿素、银杏叶、喜树碱和长春新碱等脂质体报道,研究重要内容是脂质体双层膜构成及制备工艺,提高脂质体包封率、稳定性及其靶向分布、对靶细胞作用等方面。
11、 图示:脂质体脂质体因具备类细胞膜构造囊泡,可长时间吸附于靶细胞周边,使药物充分被靶细胞、靶组织吸取,从而提高药物生物运用度和治疗指数,减少毒性。惯用脂质体制剂可以分为两大类:(1)普通脂质体:田艳燕等运用旋转薄膜-超声法制备番茄红素脂质体,其体外释放呈肠溶性,抗氧化指标测定表白,脂质体比番茄红素油明显地提高机体内抗氧化酶活力。许汉林等采用薄膜法制备白藜芦醇脂质体,通过正交设计对制备工艺中影响脂质体包封率重要因素进行优化,其优选处方和制备工艺稳定可行,为开发其新剂型提供参照。于波涛等运用乙醇注入法制备穿心莲内酯脂质体,其体积平均粒径为6.7m,包封率92.7 %,载药量9.3%,反向透析法测定
12、脂质体冻干品释药特性表白其具备一定缓释作用。陈彤等研究复方硫酸长春新碱、盐酸米托蒽醌脂质体对荷MCF-7人乳腺癌裸鼠疗效和毒性,成果显示其抑瘤率均高于其他对照组,且可减免药物对于荷瘤裸鼠毒副作用。(2)修饰脂质体:黄冲等测定小鼠静脉注射自制紫杉醇糖被复脂质体和市售紫杉醇注射剂后有关器官和血浆药物浓度,成果糖被复脂质体组紫杉醇在肺部滞留时间明显延长,肺中AUC为注射剂9.6倍,并减少了肝、脾组织蓄积量,阐明该糖被复脂质体在小鼠体内分布优于注射液,有明显肺靶向性。瞿叶清等测定马钱子碱溶液、普通脂质体和隐形脂质体对实体瘤小鼠抑瘤率,成果同剂量3种剂型抑瘤率分别为28. 64%、57.96%和71.3
13、6%,阐明隐形脂质体作为马钱子碱载体可以进一步增强其抗肿瘤效果。张子豫等用薄膜分散法制备了紫杉醇长循环脂质体,与紫杉醇注射液相比,其明显延长了紫杉醇在血液循环系统中驻留时间,具备长效作用。2.药质体靶向给药系统 药质体(harmacosomes)是一种新型给药系统,普通粒径范畴在10-1000nm药质体制备办法与固体脂质纳米粒大体相似。但药质体又不同于其他微粒制剂,制剂中药物既为活性成分又充当药物载体,因而具备独特长处,能避免老式各种药物载体存在药物从载体中渗漏或骨架没有足够稳定性缺陷。3.微囊、微球靶向给药系统 (1)微囊靶向给药系统是运用天然或合成高分子材料或共聚物(囊膜材料),将药物包裹
14、而成一种新剂型。囊膜有隔离外界与药物接触作用,可防止药物氧化、水解和挥发,掩盖不良气味,减少复方制剂中配伍禁忌。国内研制挥发油类微囊已有10余种,如可提高稳定性芥油微囊,掩盖不良臭味蒜素微囊等,也可制备特殊性能微囊(如磁性微囊、pH敏感微囊等)起到靶向释药作用。 (2)微球靶向给药系统是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成微小球状实体,多用生物降解材料为载体,如蛋白类(明胶、白蛋白等)、糖类(琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等)、合成聚脂类(如聚乳酸等),而以二乙胺基乙基葡萄糖、血清白蛋白、可降解淀粉制成微球具备生物黏附性。与老式制剂相比,微球制剂具备能及时释放药物、维持较高血药浓度或靶器官浓度,给
15、药途径多样化,疗效持久、安全等长处。张艳华等用乳化化学交联法制备苦参碱壳聚糖微球,经模仿体内释药实验表白,微球几乎不在上消化道释药,而是在结肠靶向释药。相似办法制备尚有大蒜素壳聚糖微球。微球是一种用适当高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成骨架型微小球状实体。肺部毛细血管网直径为3-11m,因而不不大于3m微球将被肺有效截留,不大于1m微球普通被肝、脾巨噬细胞摄取。惯用微球制剂可以分为两大类:普通微球:许沛虎等运用海藻酸/大豆蛋白复合微球包裹盐酸小檗碱,发现其在模仿胃、小肠和结肠pH环境下释放行为与它在不同pH条件下溶胀行为直接有关,做成微球后可以减少盐酸小檗碱对胃部刺激并可应用于溃疡性结肠炎治
16、疗。江华等采用液中干燥法制备雷公藤内酯醇缓释微球,体内外释药规律成果表白,雷公藤内酯醇有制备成缓释注射微球可行性。谢明等通过瘤内注射紫杉醇微球,研究其对人喉癌裸鼠移植瘤影响,成果紫杉醇微球对瘤体抑制作用较紫杉醇针剂更明显,具备更强抗肿瘤血管新生作用。特殊微球:王莹采用化学沉淀法制备磁流体,用离子凝聚法制备苦参碱磁性壳聚糖微球,使药物趋向集中于病灶部位,这样可以最大限度减少和改进其由于剂量过大而带来相应毒副作用,增强了其对肝脏和淋巴系统靶向疗效,提高对肿瘤治疗效果。阮建新等采用乳化、冷凝固化、化学交联技术初次制备出白及胶栓塞微球,其在pH=7.4缓冲液中有一定溶胀性,血液相容性良好,获得制备工艺
17、不但可以制备临床需要白及胶微球,同步也为制备白及胶含药微球提供了参照实验条件。4.结肠靶向黏附给药系统 结肠靶向黏附给药系统是20世纪90年代后期发展起来新型给药系统,该系统通过特殊控释技术,使药物转运到回盲部后才开始崩解或释出载体微粒,并使载体在一定期间范畴内黏附于结肠膜表面,达到定位释药与黏附双重目。结肠靶向黏附给药系统在中药方面运用还处在研究阶段,如大黄泻下作用重要是由于游离蒽醌对大肠作用,将大黄提取、浓缩、干燥,制成大黄泻下大肠靶向制剂,就可以提高疗效和减少用量。又如以中药组方进行药物提取,精制后制成微丸,选用经特殊解决果胶为包衣材料,考察其在人体结肠内定位、释药状况,为结肠给药提供了
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