基于FAERS数据库对塞来昔布不良事件信号的分析.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2190DOI:10.19803/j.1672-8629.20230502 中图分类号：R916.63;R994.11文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）02-0190-05基金项目：湖北省卫生健康委中医药科研立项项目（ZY2021Q007）；中国医药教育协会“聚火优才”全国药学服务科研项目（CMEAPC2023029）。作者简介：王珊，女，硕士，主管药师，临床医学。*通信作者：李志洁，男，硕士，副教授，医院药学。E-mail:塞来昔布是一种非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs），通过选择性抑制环氧合酶-2 而抑制前列腺素生成进而减轻炎症和疼痛反应1，也是全球首个选择性非甾体抗炎镇痛药。1998 年首次获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，2012 年以商品名“西乐葆”在中国批准进基于 FAERS 数据库对塞来昔布不良事件信号的分析王珊，谢波，刘慧敏，李志浩*（湖北医药学院附属国药东风总医院药学部，湖北 十堰 442008）摘要：目的基于美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统(FAERS)数据库，挖掘塞来昔布的不良事件（ADE）信号，为临床安全用药提供参考。方法采用报告比值比法、综合标准法和信息成分法挖掘 FAERS 数据库2004 年第1季度至 2022年第4 季度的报告数据。结果ADE 报告人主要为45岁以上人群，以女性居多，上报国家主要是美国。获得塞来昔布ADE 报告 37 020 例，涉及 ADE 4 068 种，挖掘 ADE 信号406 个，经筛选后得到有效信号 285 个，累及23 个系统-器官（SOC）。根据信号强度，排名前5 位的信号分别为：食管纤维化、与性活动有关的原发性头痛、脑血管疾病、胃肠道腺癌、心血管障碍。说明书未载明的 ADE 信号主要有：视网膜静脉血栓形成、失明、健忘、过敏性休克等。结论所得ADE 信号基本与说明书一致；信号提示塞来昔布ADE 主要集中在心脏疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病、胃肠道疾病等；说明书黑框警告心血管血栓事件，胃肠道出血、溃疡和穿孔均有相关ADE信号检出。在使用该药时，除注意患者心脑血管、胃肠道不适症状以外，还应关注患者视网膜病变，并做好相关监护，以保证临床用药的安全。关键词：塞来昔布；FAERS；不良事件：信号挖掘；报告比值比法；综合标准法；信息成分法Adverse event signals for celecoxib based on FAERS databaseWANG Shan,XIE Bo,LIU Huimin,LI Zhihao*(Department of Pharmacy,Dongfeng General Hospital of Sinophosphate,Hubei University of Medicine,Shiyan Hubei 442008,China)Abstract:Objective To mine the signals of adverse drug events(ADE)related to celecoxib based on the US FDA Adverse Event Reporting System(FAERS)database,and to provide reference for safe use of drugs in clinic.Methods The reporting odds ratio method,MHRA and the information component method were used to mine ADE signals of celecoxib from the FAERS database between the first quarter of 2004 and the fourth quarter of 2022.Results A total of 37 020 cases of celecoxib-related ADE were retrieved,involving 4 068 types of ADE.After screening,285 signals were obtained,which involved 23 different system organ classes(SOC).According to signal intensity,the top 5 signals were related to oesophageal fibrosis,primary headache associated with sexual activity,cerebrovascular disorders,gastrointestinal adenocarcinoma and cardiovascular disorders.The ADE signals not stated in instructions on celecoxib included retinal vein thrombosis,blindness,amnesia and anaphylactic shock.Conclusion Those who Adverse event reported ADE were mostly over 45 years old and female.Most of the reports came from the United States.signals were basically consistent with the instructions.The ADE of celecoxib mainly involved cardiac disorders,nervous system disorders,immune system disorders,and gastrointestinal disorders.ADE signals related to myocardial infarction,cardiovascular disorders,gastric ulcer,gastric haemorrhage and gastric ulcer perforation as described in black box warnings in the instructions were all detected.When celecoxib is used,clinicians should be alert to cardiovascular and cerebrovascular symptoms,gastrointestinal disorders and retinal diseases of patients while ensuring effective monitoring.Keywords:celecoxib;FAERS;adverse event;signal mining;reporting odds ratio method;MHRA；information component method口，国内说明书用于缓解骨关节炎、成人类风湿关节炎、强直性脊柱炎的症状和体征，以及治疗成人急性疼痛。近年来，其化学辅助治疗和放疗增敏的抗肿瘤作用也受到广泛关注2-3。传统 NSAIDs 抑制环氧合 酶（cyclooxygenase,COX），对 COX-1 和 COX-2 几无选择性，在抑制COX-2 进而减轻炎症和疼痛4的同时，也抑制机体正常组织中的 COX-1的生理功能5，如胃黏膜保护、血小板聚集、肾脏保护等。塞来昔布对 COX-2 选择性较强，对 COX-1几乎无影响，具有与非选择性 NSAIDs 类似的治疗效果，且胃肠道不中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2191适的发生率低，对血小板也无明显影响，耐受性更好，是理想的抗炎镇痛类药物6。但心血管不良反应的问题又致其使用受限，说明书黑框警告提示非甾体类抗炎药可使心血管血栓事件，胃肠道出血、溃疡和穿孔等风险增加。为评估塞来昔布不良事件与黑框警告的相关性，探索塞来昔布严重不良反应，本研究检索 FDA 不良事件报告系统（FAERS）中塞来昔布的相关药品不良事件（adverse drug event,ADE）报告，运用数据挖掘和统计分析方法，检测塞来昔布的不良事件信号，以期为塞来昔布的安全使用提供依据。1 资料与方法1.1 资料来源 收 集 FAERS 数 据 库中 2004 年 第 1 季 度 至2022 年第 4 季度数据，导入 MYSQL 数据库软件。以“Celecoxib”和“Celebrex”对应数据库中 drugname 进行模糊匹配，从中筛选出药品通用名为 Celecoxib，商品名为 Celebrex，且为首要怀疑药物的报告。1.2 方法1.2.1 数据处理 根据 FAERS 数据库特点，按照 FDA建议，选择最大 primaryid，以删除同一报告中重复记录，并且删除无关、信息不确定报告，得到总的 ADE报告数。采用 监管活动医学词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA）（25.1 版）7映射报告中涉及的首选语（preferred terms,PT）和系统-器官分类（system organ class,SOC），对挖掘的信号进行统计分析。本研究依据的塞来昔布制剂说明书为辉瑞公司生产的塞来昔布胶囊的药品说明书。1.2.2 不良事件信号挖掘 采用报告比数比法(reporting odds ratio,ROR)8-9、综合标准法(medicines and healthcare products regulatory agency method,MHRA)10-11以及贝叶斯分析法的信息成分（information component,IC）法12进行信号检测。结合以上 3 种方法的计算公式，比较目标药物塞来昔布的目标事件发生比例与其他所有药品的目标事件的发生比例，按照检出标准筛选出 ADE 信号，3 种方法均达到检出标准的PT 列为阳性信号。ROR 法检出标准为 95%CI1,a 2；MHRA 法 检 出 标 准 为 PRR 2，2 4，a3；IC 法检出标准为 IC0250。信号阳性表明药品和事件之间存在潜在关联性。排除产品问题，社会环境，各种手术及医疗操作和各类损伤、中毒及操作并发症等与药物无关的信号，最终获得有效信号和累及 SOC13。按照报告例数、信号强度排序，主要分析与黑框警告相关的药物因素 ADE，并探讨说明书未载明的严重不良反应。统计分析采用 SPSS 20.0 版软件和 Microsoft Excel 2016版软件。2 结果2.1 塞来昔布的不良事件基本信息和信号检测结果经过数据清洗，从数据库中共检索出塞来昔布不良事件报告 37 020 例，报告患者主要为 45 岁以上人群，以女性居多，上报国家主要是美国（表 1）。合并相同 PT 后获得塞来昔布ADE 4 068 种，挖掘出ADE 信号 406 个。排除产品问题，社会环境，各种手术及医疗操作和各类损伤、中毒及操作并发症等与药物无关的信号，最终获得有效信号 285 个。按照ADE 报告例数和 95%CI下限值进行排序，展示前30 位（表 2）。其中，报告例数和信号强度排名均在前 30 位的 ADE 是：心肌梗死、脑血管意外、药物过敏、心血管障碍、缺血性中风及脑血管疾病 6 种，涉及心脏疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病。表1 FAERS 数据库中塞来昔布不良事件报告基本信息Table 1 Information on celecoxib related adverse events reported in FAERS类别 例数构成比/%性别 男11 59731.33 女22 37160.43 未知3 0528.24年龄 181210.33 18441 9705.32 45649 13824.68 659 24524.97 未知16 54644.69上报人 用药患者15 11240.82 医生6 05216.35 药师1 6654.50 其他医疗工作人员3 2568.80 律师4 61312.46 未知6 32217.08报告国家（报告数前 10 位）美国29 72780.30 加拿大1 0362.80 中国5701.54 法国4631.25 丹麦3590.97 日本2980.80 英国2540.69 意大利1370.37 澳大利亚1280.35 德国950.262.2 不良事件信号累及系统-器官 检出的 285 个有效 PT 信号，共累及 23 个 SOC。ADE 例数排名靠前的 SOC 是：心脏器官疾病（9 567个，34 种 PT），各类神经系统疾病（5 053 个，33 种中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2192PT），免疫系统疾病（3 288 个，4 种 PT），全身性疾病及给药部位各种反应（3 074 个，18 种 PT），胃肠系统疾病（2 984 个，52 种 PT），各种肌肉骨骼肌结缔组织疾病（2 312 个，25 种 PT），血管与淋巴管类疾病（1 999 个，25 种 PT），皮肤及皮下组织类疾病（1 026个，19 种 PT）（表 3）。2.3 病例转归情况 对以塞来昔布为首要怀疑药品报告的病例转归情况进行分析（表 4），其中死亡病例 663 例（1.79%），另有 370 例危及生命事件。2.4 说明书中未载明的有效信号 部分检出的有效信号在说明书中未载明，如视网膜静脉血栓形成、视神经缺血性病变、失明、阅读障碍、过敏性休克等，发生例数相对较少但提示阳性信号（表 5）。3 讨论3.1 塞来昔布主要 SOC 及 ADE 信号特点心脏疾病是报告 PT 例数涉及最多的 SOC，检出信号中包括心肌梗死、心血管障碍、冠状动脉闭塞、血栓、心力衰竭、心绞痛等，提示塞来昔布诱发心脏疾病的风险较高。神经系统 ADE 包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作、缺血性卒中、腔隙性脑梗死、脑动脉血栓形成等，其中，脑血管意外发生率最高。血管疾病 ADE 中，信号强度及发生率较高的包括血栓形成、动脉闭塞性疾病、深静脉血栓、高血压、血管闭塞等。心脑血管疾病相关的 ADE 共计 81 种，在说明书中均有记载，涉及严重 ADE 种类较多，一旦发生，可能带来严重后果。提示塞来昔布使用过程中，心脑血管疾病患者及高风险人群需严密监护。胃肠道疾病是 PT 种类数涉及最多的 SOC，检出信号包括胃部不适、消化不良、消化道（胃、十二指表 2 塞来昔布 ADE 的发生频次首选语（PT）排序和信号强度前 30 位Table 2 Top 30 bit PT and signal intensity of frequency of ADE of celecoxib排序发生频次排序信号强度排序PT例数95%CI 下限PT95%CI 下限RORPRR例数RORPRR1心肌梗死*5 21115.5114.77食管纤维化108.78148.622脑血管意外*3 23210.6210.32与性活动有关的原发性头痛453.2468.163药物过敏*3 0019.729.46脑血管疾病*24539.1439.404疼痛2 1832.022.00胃肠道腺癌536.6441.705心血管障碍*1 72735.7835.30心血管障碍*1 72735.7835.306高血压7541.981.97骨髓凝胶化329.7735.617关节炎6894.834.81阑尾腺癌528.7131.728腹部不适6292.352.34急性食管黏膜病变327.1431.929心脏疾病6023.573.56胃肠道黏膜下肿瘤522.4024.1910关节病5465.125.10室管膜细胞瘤919.3820.1511充血性心力衰竭4962.932.92中轴型脊柱关节炎1618.4818.9212荨麻疹4911.941.93呼吸道乳头状瘤316.3517.9713胃肠道出血4852.732.73心肌梗死*5 21115.5114.7714血栓形成4663.153.14喉部乳突瘤312.6613.6015短暂局部缺血发作4246.336.32缺血性卒中*37411.9811.9616肺栓塞4182.112.11黏液水肿性苔藓311.7012.5017消化不良3922.322.31脑血管意外*3 23210.6210.3218缺血性卒中*37411.9811.96药物过敏*3 0019.729.4619深静脉血栓3572.532.52男性乳房疾病48.949.2820肿胀3111.811.87胆管炎感染68.889.1121胃部不适3004.094.08胃肠道溃疡出血228.298.3622健忘2522.012.01身高下降1898.048.0423急性心肌梗塞2494.204.19溃疡穿孔167.807.8724血胆固醇升高2462.582.57眼睑侵蚀37.738.0825脑血管疾病*24539.1439.40肾小球肾炎最小病变117.497.5826冠状动脉疾病2343.173.17栓塞1257.367.3727心率不齐2332.502.50心脏损伤607.247.2728肾损伤2262.582.58肠隔膜病57.087.2529骨关节炎2182.292.29无症状性心肌梗死146.947.0030面部肿胀合计2059 8421.80193.691.80192.03溃疡出血合计941 2346.91491.926.93680.41注：*发生频次排序和信号强度排序均在前 30 位的PTNote:The top 30 PT in terms of frequency and signal intensity中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2193表 3 塞来昔布主要 ADE 信号和累及 SOCTable 3 Main ADE signals of celecoxib and systems/organs involvedSOC信号数PT 报告总数主要 PT（Top 3）PT 报告数PRR95%CI 下限(ROR)IC025心脏器官疾病349 567心肌梗死5 21115.1615.513.78心血管障碍1 72736.9435.794.88心脏疾病6023.853.571.79各类神经系统疾病335 053脑血管意外3 23210.6710.623.28短暂性脑缺血发作4246.946.332.53缺血性卒中37413.2211.983.34免疫系统疾病43 288药物过敏3 0019.809.723.16过敏反应1662.211.900.98过敏性休克1102.922.431.28全身性疾病及给药部位各种反应173 074疼痛2 1832.092.021.01肿胀3112.101.880.95面部肿胀2052.071.800.91胃肠系统疾病522 984腹部不适6292.532.351.23胃肠道出血4852.982.731.44消化不良3922.552.321.22各种肌肉骨骼肌结缔组织疾病252 312关节炎6895.184.832.19关节病5465.545.122.26骨关节炎2182.612.291.21血管与淋巴管类疾病251 999高血压7542.111.981.00血栓形成4663.433.151.62深静脉血栓3572.802.531.33皮肤及皮下组织类疾病191 026荨麻疹4912.111.940.98SJ 综合征1483.813.251.64皮疹红斑1242.051.720.86合计20929 30322 845145.67137.7644.87表 4 塞来昔布相关 ADE 报告病例转归情况Table 4 Outcomes of patients with celecoxib related ADE 患者转归例数构成比/%死亡6631.79危及生命3701.00残疾3971.07住院2 7247.36致先天性异常事件160.04为避免永久损伤而需要医疗介入70.02其他重要医疗事件6 42517.36未知合计26 41837 02071.36100.00表 5 塞来昔布说明书未载明的 ADE 信号Table 5 ADE signals not stated in celecoxib s instructionsPT例数95%CI 下限(ROR)PRR2IC025视网膜静脉血栓形成146.7711.48131.542.06视神经缺血性病变121.452.5611.360.77视网膜静脉阻塞121.552.7313.110.82眼血管疾病113.987.2258.241.57一时性黑蒙93.216.2038.911.36失明1311.752.0873.570.89阅读障碍61.483.309.590.77同侧偏盲41.143.035.420.60颅内动脉瘤181.552.4615.620.82健忘2522.012.27178.231.04肾上腺功能抑制62.124.7417.591.00胆管消失综合征114.888.8675.641.73过敏性休克1102.422.92138.561.28凝血时间延长61.202.676.270.64乳糖不耐受91.042.004.520.52系统性红斑狼疮皮疹83.076.1233.931.30间歇性跛行合计126311.9241.543.3974.0320.11832.211.0018.17肠、大肠）溃疡出血、胃十二指肠溃疡穿孔、急性食管黏膜病变等，胃肠道不良反应种类多、范围广、轻重程度不一。胃部不适、胃肠道出血和消化不良发生例数排名前 3，胃部不适和消化不良是说明书中的常见不良反应；胃肠道出血是说明书中罕见的严重不良反应。本研究中检出的胃肠道出血的发生例数和信号值均高于消化不良，且另有多个与胃肠道出血相关的PT，比如胃出血、胃溃疡出血、胃肠道溃疡出血、十二指肠溃疡出血、胃炎出血等。因此，胃肠道出血和消化不良的发生例数与信号强度，与说明书中描述有差异。考虑 FAERS 数据库自发上报的原因，消化不良的症状相对胃肠道出血的严重程度较低，漏报少报的情况可能相对较多，也说明利用 FAERS 数据库挖掘 ADE在各ADE 之间的比较存在一定的局限性。免疫系统检出 4 种 PT 信号，包括药物过敏、过敏反应、过敏性休克和 IV 型超敏反应，说明书中过敏反应和超敏反应的发生率在 0.1%2%，临床试验和上市后研究中均未提及过敏性休克，文献14-15有塞来昔布导致过敏性休克的个案报道，并排除了塞来昔布与磺胺甲恶唑和罗非昔布的交叉过敏反应，提示塞来昔布过敏性休克存在特异性，不易预测。中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2194全身性疾病及给药部位各种反应中检出有效信号的疼痛、全身肿胀、面部水肿的例数较多，并检出心脏性猝死的阳性信号，说明书中有猝死记载，属罕见的严重不良反应。3.2 塞来昔布黑框警告相关 ADE 的信号特点塞来昔布说明书黑框警告有：心血管风险，可能使严重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的风险增加，其风险可能是致命的；胃肠道风险，非甾体抗炎药包括塞来昔布，会使严重胃肠道 ADE 的风险增加，包括胃或肠道的出血、溃疡和穿孔，其风险可能是致命的。以上心血管风险和胃肠道风险中的 ADE 均有检出，严重 ADE 与说明书描述一致，在 3.1中已做讨论，证明本研究的可靠性。3.3 塞来昔布新检出的眼部疾病 ADE 特点眼部疾病系统检出的 ADE 多数未在说明书中记载，属于新检出的 ADE 信号，包括视网膜静脉血栓形成、视神经缺血性病变、视网膜血管阻塞、眼血管疾病、一时性黑蒙、失明等，主要与眼血管异常有关。GEHRS 16和 LUND 等 17报道了2 例塞来昔布导致的视力受损，COULTER 等18分析 COX-2 抑制剂导致视力障碍最有可能是由于前列腺素的产生减少而干扰了视网膜的血液供应。文献报道了3 例 COX-2 抑制剂相关的视网膜静脉阻塞，RECCHIA 等19探讨了视网膜静脉阻塞的发生与使用 COX-2 抑制剂的相关性，结果无统计学意义，但在糖尿病和高血压患者中，使用 COX-2 抑制剂与对照组有显著性差异。提示在有视网膜病变危险因素的患者中，使用塞来昔布可能导致眼部 ADE 的发生发展，此类患者的应用可能需要严密监测。3.4 局限性本研究使用的 FAERS 数据库广泛应用于ADE挖掘，作为真实世界数据，样本量大，但仍存在一定的局限性：该数据库为自发呈报系统，存在漏报、重复报告及报告不准确的情况20；虽然应用了ROR法、MHRA 法和 IC 法 3 种方法进行数据检测，但仅能表示药物与 ADE 之间的统计学关联，报告中包含的信息不足以评判药物与ADE 发生的因果关系21；数据库仅包含发生 ADE 的数据，接受塞来昔布治疗的病例总数无从知晓，故无法判定 ADE 的总体发生率，仅能从各ADE 的发生例数预测相对于其他不良反应的发生率，但又与信号强度不一致；FAERS数据库报告人群主要来自欧美国家，人种的不同也可能对阳性信号产生影响。因此，本研究不可避免的存在一定的数据偏移。4 结论本研究对 FAERS 数据库 2004 年至 2022 年不良事件报告进行分析，利用 ROR 法、MHRA 法和 IC法对塞来昔布ADE 进行数据挖掘分析，检出数据与说明书基本一致，证明本研究的可靠性，为临床安全用药提供参考。塞来昔布的黑框警告均有信号检出，尤其应关注严重心血管和胃肠道 ADE，使用前需对患者做风险评估。眼部疾病检出信号与药品说明书有差异，检出多种与视网膜缺血相关的信号，并有研究提示 COX-2 抑制剂可能增加了视网膜病变患者的眼部疾病风险。综上所述，在塞来昔布的使用中，应尽量避免心血管血栓、心肌梗死、卒中，胃肠道出血、溃疡或穿孔以及视网膜病变的高危人群，其他患者使用过程中也应严密监测缺血、血栓、胃肠道溃疡出血的症状和体征，一旦发现，尽快开始相应的治疗措施，防止严重 ADE 的发生发展。参考文献1 ZHANG W,YUAN PH,HUANG J,et al.Advances in pharmacology of coxib drugsJ.Medical Journal of the Chinese People Armed Police Forces(武警医学),2022,33(9):824-828.2 TOOCZKO-IWANIUK N,DZIEMIACZYK-PAKIEA D,NOWASZEWSKA BK,et al.Celecoxib in cancer therapy and prevention-reviewJ.Curr Drug Targets,2019,20(3):302-315.3 MA Y,LI CY.Research progress on anti-tumor effect and its mechanism of celecoxibJ.Drugs&Clinic(现代药物与临床),2022,37(5):1144-1149.4 LIN Y,LI X,YANG Z,et al.Research 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