多药耐药相关蛋白转运体在药物性肝损伤中的作用研究进展.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2229DOI:10.19803/j.1672-8629.20230152 中图分类号：R994.11文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）02-0229-06基金项目：国家自然科学基金资助项目（82204790）。作者简介：王欣，女，在读硕士，中药神经药理学。*通信作者：谢允东，男，博士，副教授，中药物质质量与安全性评价。E-mail：药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）是肝损伤的常见原因，也是导致药物研发失败以及“黑框警告”、药品撤市等监管行为的主要原因1。临床上 DILI 患者多表现为肝细胞型损伤、胆汁淤积型损伤和混合型损伤，而长期使用抗结核药、中药、膳食补充剂等是我国 DILI 的主要原因2。DILI 发生的机制主要为药物代谢机制、线粒体损伤、免疫损伤等，而药物、患者和医疗因素在某些特定条件下均可能增加 DILI 的发生风险3。药物转运体是细胞膜上一类用于转运药物的蛋白，影响着药物在肝脏中的吸收、分布、代谢和排泄，在 DILI 的发病机制中具有重要地位4。本文对药物转运体多药耐药相关蛋白（MRPs）与 DILI 的关系及其改善 DILI 的机制进行总结，以期为后续防治 DILI 提供参考。1 MRPs 的结构、功能和转运底物肝脏药物转运体分为肝细胞摄取转运体及肝细多药耐药相关蛋白转运体在药物性肝损伤中的作用研究进展王欣，史磊磊，张雨涵，谢允东*，刘继平（陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046）摘要：肝脏是人体新陈代谢最旺盛的器官，也是体内多种药物的解毒器官。当长期或过量使用药物时会增加药物性肝损伤（DILI）的风险。多药耐药相关蛋白（MRPs）是位于细胞膜上的功能蛋白，可转运多种药物，在 DILI中发挥重要作用。MRPs 功能的抑制、缺失是药物肝毒性产生的重要原因。本文对 MRPs 的结构、表达部位及功能进行归纳，并对 MRPs 与DILI 的关系及其改善 DILI 的机制进行总结，期望更好地了解 MRPs 转运体与DILI 的关系，为后续防治DILI 提供参考。关键词：多药耐药相关蛋白；药物性肝损伤；核因子相关受体；转运The role of MRPs transporters in drug-induced liver injuryWANG Xin,SHI Leilei,ZHANG Yuhan,XIE Yundong*,LIU Jiping(Shaanxi University of Chinese Medicine,Shaanxi Xianyang 712046,China)Abstract:The liver is the organ with the most active metabolic activity in the human body,and is also responsible for the detoxification of numerous drugs.Prolonged or excessive use of drugs may lead to drug-induced liver injury(DILI),making drug transporters a key area of investigation in DILI research.Multidrug resistance-associated-proteins(MRPs)are proteins found on the cell membrane and are responsible for multidrug resistance.They are capable of transporting multiple drugs and play important role in DILI.Inhibition and removal of drug transporter activity is a major contributor to drug-induced liver damage.This article concludes and integrates the structure,expression sites,and functions of MRPs,and summarizes the relationship between MRPs and DILI,as well as the mechanisms for improving DILI In order to better understand the relationship between MRPs transporters and DILI,and provide reference for the prevention and treatment of DILI in the future.Keywords:multidrug resistance-associated-proteins;drug-induced liver injury;nuclear factor related receptor;transport胞外排转运体，其中肝细胞外排转运体中的 MRPs属于 ABC 转运蛋白家族中的亚家族 C。MRPs 具有相似的结构特征，其核心结构由 2 个跨膜结构域（TMD）和 2 个胞质核苷酸结构域（NBD）组成5，其中 MRP4、5、8 和 9 因缺少额外的 N 端 TMD0 被称为短 MRPs，而其他成员（MRP1、2、3、6 和 7）因带有 TMD0 被称为长 MRPs6（表 1）。虽然 MRPs 结构上有一些差异，但其在 ATP 水解驱动下，有相似的转运机制，且大部分 MRPs 分布在肝细胞基底侧膜，其底物多为亲脂性有机阴离子化合物（表2），通过介导细胞内底物的外排来降低药物的生物利用度7。2 DILI 与 MRPs 家族的关系 DILI 通常分为固有型、特异型及间接型 DILI，固有型 DILI 由药物或其代谢物的直接毒性引起，通常为剂量依赖性和可预测的，并可在动物模型中重现（如对乙酰氨基酚、四氯化碳过量）；而特异型 DILI通常为非剂量依赖性和不可预测的，特异型 DILI 还可细分为免疫介导或非免疫介导型 DILI35；间接型DILI 主要指与已知药物作用有关的、非预期发生的中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2230肝损伤。这类损伤可能会加重已经存在的慢性肝脏疾病如脂肪肝，或引起潜在的肝脏炎症性疾病恶化。特异型 DILI 可根据 R 值 R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)分为肝细胞损伤型、混合型和胆汁淤积型36，其中，ALT 为丙氨酸氨基转移酶，ALP 为碱性磷酸酶，ULN 为正常值上限。2.1 肝细胞型肝损伤肝细胞型肝损伤的诊断标准为 ALT 5 ULN，且 R 5，临床主要表现为急性肝细胞坏死，在肝脏活检中通常涉及门静脉炎症、凋亡及坏死37。对乙酰氨基酚（APAP）的过量使用可诱导急性肝衰竭，其肝毒性由其反应性代谢产物 N-乙酰基对苯醌亚胺（NAPQI）介导。NAPQI 通过与 GSH 结合成 APAP-GSH 而失活，APAP-GSH 进一步转化为其半胱氨酸衍生物（APAP-CYS）。研究发现 APAP-GSH 可通过 MRP1 和 MRP2 外排到血浆和胆汁，而 APAP-CYS 可通过 MRP4 被转运到血浆，提示 MRPs 转运体协调作用可减轻 APAP 诱导的肝毒性38。异烟肼（INH）可引起特异质肝损伤，在服用异烟肼的患者中有15%20%的人谷草转氨酶（AST）和 ALT 升高，其中约 1%的人出现肝毒性；体内外实验发现，高剂量组 INH 肝毒性严重，转运体胆盐输出泵（BSEP）和 MRP2下调，导致肝细胞中有毒底物的累积39。提示通过提高 MRPs的表达，有助于外排毒性底物，减轻肝损伤。2.2 胆汁淤积型肝损伤胆汁淤积型肝损伤的诊断标准为ALP2 ULN，且 R2，其病理可见为胆管增生、肝细胞坏死、炎症浸润及羽毛样变性等，严重者可发展为纤维化、肝硬化甚至肝衰竭40。药物诱导的胆汁淤积的一个标表1 MRPs 的结构与功能Table 1 Structure and function of MRPsMRPs结构表达部位功能疾病关系MRP1 4-域核心结构（MSD1-NBD1-MSD2-NBD2）8肺、脾、睾丸、肾、胎盘、甲状腺、膀 胱和肾上腺9作为 ATP 依赖性有机阴离子外排泵，防止 药物在肝组织中累积产生毒性10MRP1 功能被抑制可能会导致药物在体 内累积导致肝毒性11MRP2 3 个 MSD 和位于羧基 端的 2 个 NBDs 组 成12肝、肾、肠管状上皮 细胞的顶膜13作为 ATP 依赖性有机阴离子外排泵，调节 胆汁酸和 GSH 的流出MRP2 蛋白功能缺失可导致 Dubin-Johnson 综合征14，且 MRP2 与 BSEP可发挥协同 作用减轻大鼠体内胆汁淤积15MRP3 由 3 个 MSD 和 2 个 NBD 组成16肝脏细胞基底侧膜某些肝脏疾病和胆汁淤积性疾病中，MRP2 表达降低时，MRP3 可作为结合胆汁酸 和其他底物从肝细胞中清除的重要代偿 途径17在给予小鼠TAA 28 d 后造成胆汁淤积，小鼠 体内MRP3 的表达随着 TAA 的含量增加 而增加，血清中胆汁酸含量也显著增加，提 示 MRP3 可能将底物从肝脏转运至血液 中18MRP4 结构为 TMD1-NBD1-TMD2-NBD216肝细胞的基底外侧和 肾的小管细胞的顶 膜中19当 BSEP 的胆汁排 泄受损时，MRP4 是 代 偿性肝基底外侧胆汁酸外排转运蛋白研究显示除 BSEP 外，MRP4 的抑制可能是 胆汁淤积性 DILI 发生发展的危险因素20MRP6 2 个 TMD 以及 2 个 NBD 组成肝细胞的基底外 侧上21上调 MRP6 的表达可能会减轻药物引起 的肝损伤在异烟肼诱发的肝损伤中给予柳茶提取 物预防性保护，柳茶提取物各剂量组 MRP6 的蛋白表达显著升高22-23MRP8 2 个 MSDs 和 2 个 NBDs24乳腺、大脑、胎盘、肾、睾丸、结肠和肝脏 中表达25转运多种亲脂性阴离子，起到保肝及减轻 肝损伤的作用26MRP8 及 MRP14 可能通过影响与生物过 程相关的脂质代谢，起到保肝和减轻急 性肝损伤的作用27MRP9 缺乏 N-末端结构域 的短 MRP 蛋白肝、肺、肾、脑中 表达功能尚未明晰，未来可致力于研究 MRP9 作为遗传修饰因子或治疗靶点在胆管 细胞凋亡失调的肝胆疾病中的作用小鼠及斑马鱼肝内胆管上皮细胞缺失与 MRP9 的缺失相关28注：MSD.跨膜结构域；TMD.跨膜结构域；NBD.核苷酸结构域；ATP.三磷酸腺苷；TAA.硫代乙酰胺；BSEP.胆盐输出泵Note:MSD.Membrane-spanning domains；TMD.Transmembrane domain；NBD.Nucleotide binding domains；ATP.Adenosine Triphosphat；TAA.Thioacetamide；BSEP.Bile salt export pump表 2 MRP2 转运底物Table 2 MRP2 transporter substrate分类底物内源性底物四羟基胆汁酸（tetrahydroxylated bile acids）29、谷胱甘肽（GSH）、硫酸盐（sulfate）、葡萄糖醛酸（glucuronic acid）、白三烯 C4（LTC4）、白三烯 D4（LTD4）、白三烯 E4（LTE4）、胆汁酸（bile acids）、氧化型谷胱甘肽（GSSG）、雌二醇17-葡萄糖苷酸（E217G）30外源性底物对乙酰氨基酚（APAP）31、吲哚美辛（indomethacin）、白藜芦醇（resveratrol）32、二硝基苯（dinitrophenyl）顺铂（cisplatin）、伊立替康（Irinotecan）其他普伐他汀（pravastatin）、甲氨蝶呤（methotrexate）、福辛普利（fosinopril）33、阿奇霉素（azithromycin）、环磷酰胺（cyclophosphamide）、汞离子（Hg2+）34中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2231志是胆汁流动的减弱或中断，胆汁酸若长时间以高浓度存在于组织中，其合成与转运失调会导致肝脏中的毒性累积，引发胆汁淤积。药物转运体可维持胆汁酸的体内平衡并促进其在相应组织中的流动41。研究发现不同浓度吴茱萸碱（0.25 molL-1）可抑制 HepG2 细胞存活率，升高细胞培养上清中ALP、ALT、AST、乳酸脱氢酶（LDH）活性，增加总胆红素（TBIL）含量，还可抑制HepG2 细胞中BSEP 和 MRP2的表达，使胆汁酸外排受阻，从而导致胆汁淤积的发生42。在-萘异硫氰酸酯（ANIT）诱导的大鼠胆汁淤积模型中，给予茵陈篙水煎液治疗，与模型组相比，茵陈蒿水煎液低剂量组（0.945 g kg-1）显著降低了小鼠 TBIL、ALT、AST 和 ALP 水平，血浆、肝脏胆汁酸总量显著减少，胆囊中胆汁酸显著增加，并上调了MRP2、MRP3、BSEP、细胞色素 P450 3A11（CYP-3A11）和胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的基因表达43。表明 MRPs 家族与其他转运体家族共同发挥协同作用减轻药物引起的肝内胆汁淤积，降低毒性物质的积累，减轻 DILI。2.3 混合型肝损伤混合型肝损伤的诊断标准为ALT5 ULN，ALP 2 ULN，且 2R537，其病理变化同时具有肝细胞型和胆汁淤积型肝损伤的特点，但损伤程度介于两者之间。可引起混合型肝损伤的药物包括氨基水杨酸、磺胺、奎尼丁、丙戊酸和阿司匹林等44。研究发现采用丙戊酸钠（120 mmol L-1）处理完全极化的大鼠肝细胞，其中10、20 mmol L-1丙戊酸钠显著降低肝细胞活力，使肝细胞去极化，且丙戊酸钠抑制了MRP2 的顶端运输，致使 MRP2 在肝细胞内积聚，这些变化导致 MRP2 介导的小管排泄受损，提示 MRP2小管运输受损为丙戊酸钠肝毒性的新机制45。3 MRPs 家族改善 DILI 的作用药物转运体保护 DILI 的机制为近年来的研究热点。现有研究表明，药物 MRPs 转运体保护药源性肝损伤可能受核因子红细胞 2 相关因子（Nrf2）、法尼基 X受体（FXR）、组成型雄甾烷受体（CAR）、孕烷 X受体（PXR）等核受体的调控。PXR、CAR 和FXR 与视黄醇 X（RXR）受体结合，作为异二聚体可与 MRP2 的转录起始位点上游 440 bp 处的特殊26 bp 序列有很高的亲和力，该序列包含由 8 个核苷酸（ER-8）分隔的 AGTTCA 六联体的外翻重复序列（图1）46。3.1 Nrf2/ARE 调控 MRPsNrf2 是氧化应激的细胞传感器，在正常生理条件下，Nrf2 通过与 Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白（Keap1）结合而被隔离在细胞质中。在氧化应激时，Nrf2 与 Keap1 分离并易位到细胞核中，与小肌肉腱膜纤维肉瘤（Maf）蛋白异二聚化，并与 Nrf2 靶基因启动子区的顺式作用抗氧化反应元件（ARE）结合，激活下游靶基因（包括 MRP2/4 等），调节细胞内保注：Drugs.药物；Membrane.细胞膜；Nrf2.核因子红细胞 2 相关因子；Keap1.Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白1；Maf.肌肉腱膜纤维肉瘤；ARE.抗氧化反应元件；FXR/RXR.法尼基 X受体/视黄醇 X受体；PXR/RXR.孕烷 X受体/视黄醇 X受体；CAR/RXR.组成型雄甾烷受体/视黄醇 X受体；HSP90.热休克蛋白 90；CCRP.CAR 细胞质保留蛋白；Nuclear membrane.核膜；Transcription coactivator.转录辅激活因子Note：Nrf2.Nuclear factor E2 related factor 2；Keap1.K Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1；Maf.Musculo-aponeurotic fibrosarcoma；ARE.Antioxidant response element；FXR/RXR.Farnesoid X receptor/Retinoid X receptor；PXR/RXR.Pregnane X receptor/Retinoid X receptor；CAR/RXR.Constitutive and Rostane receptor/Retinoid X receptor；HSP90.Heat-shock proteins 90；CCRP.CAR cytoplasmic retention protein图1 MRP2 受核因子相关因子调控Figure 1 Nuclear-related causes are detecting MRP2中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2232护和解毒机制47。Nrf2-ARE 通路抗氧化损伤系统是保护DILI的重要通路，激活Nrf2是 MRPs家族发挥肝保护作用的重要机制。ZHANG等48发现在 APAP 诱导的小鼠肝损伤中使用丹参酮A（TanA）预处理可降低血浆中毒性代谢物 NAPQI 水平以及 ALT、AST水平，通过双荧光素酶和染色质免疫沉淀试验发现Nrf2 与 MRP2/4 的启动子ARE 结合，从而调节 MRP2和 MRP4 的表达；体外实验表明，TanA 通过抑制HOX 转录物反义 RNA 表达的机制增加 Nrf2、MRP2和 MRP4 的表达。NING 等49在 APAP 诱导的小鼠肝损伤中使用人参皂苷 Rg1 预处理，结果显示，Rg1 预处理组小鼠血清ALT、AST、LDH 显著降低，Nrf2 蛋白表达显著升高，并上调了Nrf2 靶基因包括 HO-1、Ugt1a1、Ugt1a6、MRP2、MRP3 和 MRP4 等；使 用Nrf2 拮抗剂全反式视黄酸（ATAR）后，与 Rg1 预处理组性相比，小鼠体内 Nrf2、MRP2 及 MRP3 蛋白表达降低，ATRA 消除了Rg1 的肝保护作用。在 ANIT诱导大鼠肝损伤模型组，给予熊果酸治疗可显著降低大鼠血清 ALT、AST、ALP 水平，并上调 Nrf2、BSEP、MRP2 的 mRNA 和蛋白的表达；而在 Nrf2 基因沉默的大鼠中，熊果酸对 Nrf2、BSEP、MRP2 的mRNA 和蛋白水平的上调作用均有显著性下降50。提示 Nrf2 可通过调节 MRPs 的表达与胆汁酸的转运来改善药物诱导的胆汁淤积型肝损伤。3.2 FXR 调控 MRPsFXR 是胆汁酸的生物传感器，在协调胆汁酸合成和运输的调节中发挥着重要作用。FXR 可上调 MRPs 的表达，减少肝细胞内胆汁酸和其他有机离子的进一步淤积。当体内 FXR 受到抑制时，会导致胆汁酸合成和转运功能障碍，引发 DILI。吡嗪酰胺（PZA）在治疗结核病的同时会引发严重肝损伤，GUO 等51通过对正常大鼠灌胃 7 d PZA（2 gkg-2），发现其血清 ALT、AST、总胆汁酸（TBA）水平显著升高，FXR、BSEP、MRP2 的蛋白及 mRNA 表达显著降低，MRP3 的表达显著升高。在给予 FXR 激动剂奥贝胆酸（OCA）后，显著改善了PZA引起的肝损伤，其机制与 OCA 对 FXR 及其下游靶基因的转录调节相关，提示增强 32FXR 的表达是改善 DILI 的重要靶点。长期服用高剂量齐墩果酸可显著升高小鼠血清中ALT、ALP、TBIL、DBIL含量和小鼠肝脏胆红素水平，并下调小鼠体内 FXR 蛋白表达，使下游MRP2 蛋白表达降低，阻滞胆红素外排，上调胆红素限速酶 HO-1 表达，促进胆红素生成，使小鼠体内胆红素蓄积，产生肝细胞毒性，致肝损伤增加52。车前子水提物减轻了环磷酰胺引起的肝组织病变，显著降低血清中ALP、TBA、TBIL 和直接胆红素（DB）的水平，升高肝组织中 FXR、BSEP 和 MRP2 的蛋白及 mRNA 表达，表明其保肝机制可能与上调核受体FXR 来改善胆汁酸微循环有关53。使用 FXR 激动剂或寻找可上调 FXR 表达的药物对临床治疗肝损伤具有重要意义。3.3 CAR 调控 MRPsCAR 是药物、外源性代谢酶及转运蛋白的调节器，参与葡萄糖、脂质和胆汁酸的代谢。在生物体内，CAR 被隔离在细胞质中，与热休克蛋白 90（HSP90）和 CAR 细胞质保留蛋白（CCRP）等蛋白质形成复合物。CAR可与 RXR 结合异二聚化转移入核，与靶基因启动子结合，调节下游靶基因表达，如 CAR可参与 MRPs（MRP2、3 和 4）基因的转录调节54。ZHOU 等55通过 PCR、蛋白免疫印迹、5-(6)-羧基-2，7-二氯荧光素摄取测定技术发现，前胡甲素和前胡丙素可在 HepG2 细胞显著上调 MRP2 表达，通过瞬时转染特定的 CAR siRNA，发现 MRP2 蛋白和mRNA 的上调被减弱，表明MRP2的上调由CAR介导。3.4 PXR 调控 MRPsPXR 作为肝脏中主要的异生素传感器，当 PXR与配体结合后，可与视黄醛 X受体（RXR）结合形成 PXR/RXR 异二聚体转移入核，同时募集转录辅活化因子或辅阻遏物形成复合物，进而与靶基因近端启动子区特异性反应元件结合，调节靶基因的转录和表达56。上调 PXR 的表达，可调控下游靶基因的表达从而保护肝脏。研究发现丹皮酚可能通过上调 PXR 诱导 HepG2 细胞 MRP2 基因表达，从而促进其底物的跨膜转运57。WANG58通过给予 HepG2正常细胞、MRP2 沉默细胞、PXR 沉默细胞不同浓度环孢素 A（CsA），在细胞水平探究 PXR 对 MRP2的调控作用，结果显示在 HepG2 细胞和 PXR 沉默细胞中，2 组细胞的 MRP2 蛋白及 mRNA 表达均降低，且 PXR 沉默组 MRP2 蛋白及 mRNA 表达均低于 HepG2 组，表明 CsA 调控 MRP2 通过 PXR 核受体实现。川西獐牙菜醇提物可明显上调核转录因子SP1 及核受体 PXR 的蛋白和基因表达水平，显著升高其下游靶基因 MRP3 蛋白和基因表达，使毒性胆汁酸从肝细胞内向胆小管排泄，减轻肝细胞损伤59。核转录因子在改善药物肝损伤，参与胆汁酸的合成与转运，维护胆汁酸稳态等方面发挥着重要作用，中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2233MRPs 家族受上游核因子相关受体调控，并与其他类型转运体发挥协同作用，共同治疗 DILI，研究不同类别核受体激动剂或提高核转录因子的表达，是治疗 DILI 的新方向。4 小结与展望MRPs药物转运体分布在特定的组织和细胞中，对药物在体内的分布、药物的疗效以及毒性起重要作用。近年来有关于药物转运体的研究增多，其中MRPs 的激活、抑制或基因多态性在药物的肝代谢清除中发挥着十分重要的作用，了解 DILI 的损伤类型及 MRPs 蛋白在肝损伤中表达的变化，有助于揭示疾病状态或药物疗效，便于及时监控肝脏疾病的发生发展状态。MRPs 改善 DILI 的机制多与核因子相关因子有关，但下游靶点的研究多集中于 MRP2、MRP3、MRP4 等蛋白，其他蛋白研究较少，机制尚未明确，后期可以其他蛋白作为靶点深层次探讨MRPs 转运体与核因子相关因子的联系。基于 MRPs与 DILI 之间的密切关系，在肝病新药研究过程中，将 MRPs 及其相关的调控机制作为治疗疾病的新思路，开发核因子激动剂或 MRPs 激动剂，对临床治疗DILI 具有重要意义。参考文献1 YAO KY,ZHANG SQ,JIN R,et al.Comparative study on date set of drug-induced liver injuryJ.Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒),2023,20(5):568-573.2 SHEN T,LIU Y,SHANG J,et al.Incidence and etiology of drug-induced liver injury in mainland ChinaJ.Gastroenterology,2019,156(8):2230-2241.3 LIU RJ,XIN XJ.Research advances in pathogenesis,risk factors,monitoring,and retreatment of drug-induced liver injuryJ.Journal of Clinical Hepatology(临床肝胆病杂志),2023,39(4):968-973.4 WANG ST,QIU CX,WANG FL,et al.Research progress in safety of herb-drug interactions mediated by metabolizing enzymes and transportersJ.Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒),2021,18(1):18-23.5 BICKERS SC,BENLEKBIR S,RUBINSTEIN JL,et al.Structure of Ycf1p reveals the transmembrane domain TMD0 and the regulatory region of ABCC transportersJ.Proc Natl Acad Sci 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