OSAS患者血栓形成风险研究.pdf

56中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志2 0 2 4年第32 卷第1期doi:10.16542/ki.issn.1007-4856.2024.01.012OSAS患者血栓形成风险研究李静1陶跃进1施心怡1周义兵1【摘要】目的探究OSAS患者凝血功能状态及血栓形成风险。方法回顾性分析2 0 2 0 年1月 2 0 2 2 年2 月在我院住院治疗的OSAS患者(OSAS组,例=6 4)术前外周血凝血功能、血栓弹力图及血常规部分指标。选择同期住院经年龄匹配的声带息肉或头面部囊肿患者作为对照组（例=2 5）。比较两组患者外周血凝血酶原时间(PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体、血浆抗凝血酶I活性（AT-I%）纤维蛋白聚合速率(FMPV）血栓弹力图切线与水平夹角（Angle）两侧曲线的最宽距离(MA)及血小板计数(PLT)的差异。所有患者外周血均在清晨空腹状态下抽取。结果 PT、A PT T、D-二聚体及MA在两组间的差异均无统计学意义（P0.05）。0 SA S组患者FIB较对照组明显增高，差异有统计学意义（9 5%可信区间（2.8 0 6-3.0 7 8）VS（2.347-2.6 6 5）,P=0.0 0 0 2）。0 SA S组患者AT-I%较对照组降低，差异有统计学意义（9 5%可信区间（9 6.34-10 3.5)VS（10 1.5-113.9）,P=0.0 2 6 0)。O SA S组患者FMPV较对照组明显增高，差异有统计学意义（9 5%可信区间（19.8 4-2 2.9 7)VS（15.6 8-2 0.0 0）,P=0.0 12 8）。0 SA S组患者Angle较对照组缩小，差异有统计学意义（9 5%可信区间（56.6 7-6 4.2 3)VS（6 4.58-7 2.9 5），P=0.0 10 6）。0 SA S组患者PLT较对照组增高，差异有统计学意义（9 5%可信区间（2 2 5.7-2 50.0 VS（18 7.5-2 2 6.2），P-0.0077)。结论OSAS患者存在血液高凝倾向，血栓形成风险增高,值得重视并积极干预。【关键词】OSAS;凝血功能;血小板功能;血栓弹力图Risk of thrombosis in patients with OSASLI Jing,TAO Yuejin,SHI Xinyi,ZHOU YibingDepartment of Otorhinolaryngology,The Affiliated Jiangning Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing.Jiangsu,211100,ChinaAbstract Objective To explore the status of coagulation function and the risk of thrombosis in OSAS patients.Methods Someindicators of the peripheral blood coagulation function,thrombolysis diagram and blood?routine?examination of OSAS patients(OSASgroup,n=64)who hospitalized in our hospital were retrospectively analyzed from January 2020 to February 2022.Patients hospitalized atthe same time with vocal cord polyps or head and face cysts matched by age were selected as the control group(n=25).The difference ofPT,APTT,fibrinogen(FIB),D-dimer,AT-II%,FMPV,Angle,MA and PLT were compared between the two groups.?Peripheral bloodwas obtained from all patients in fasting state in the early morning.Results There were no significant differences in PT,APTT,D-dimer and MA between the two groups(P0.05).FIB in OSAS group was significantly higher than that in control group,and thedifference was statistically significant(95%CI(2.806-3.078)VS(2.347-2.665),P=0.0002).AT-II%in OSAS group was lower than thatin control group,and the difference was statistically significant(95%CI(96.34-103.5)VS(101.5-113.9),P=0.0260).FMPV in OSASgroup was significantly higher than that in control group,the difference was statistically significant(95%CI(19.84-22.97)VS(15.68-20.00),P-0.0128).Angle in OSAS group was smaller than that in control group,and the difference was statistically significant(95%CI(56.67-64.23)VS(64.58-72.95),P=0.0106).PLT in OSAS group was significantly higher than the control group,and thediference was statistically significant(95%CI(225.7-250.0)VS(187.5-226.2),P-0.0077).Conclusions 0SAS patients have a tendencyto hypercoagulability and increased risk of thrombosis,which deserves attention and active intervention.Key words OSAS;coagulation function;platelet function;thrombus elastogram阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive SleepApnea Syndrome,OSAS）是由于睡眠时上呼吸道塌陷、狭窄造成的呼吸暂停及低通气，通常伴有打鼾、1南京医科大学附属江宁医院耳鼻咽喉科（江苏南京，2 1110 0)通信作者：周义兵，副主任医师.Email：7 6 58 0 542 5 q q.c o m张口呼吸、白日嗜睡等症状。由于患者长期睡眠时出现间歇性缺氧、二氧化碳潴留、植物神经系统紊乱等，对心血管系统、神经系统、呼吸系统等造成多器官损害 l2。流行病学调查显示：我国OSAS的患病率较高，约11%，且6 0 7 4岁组人群最高发 3。文献Chin J Otorhinolaryngol Integ Med 2024.Vol.32.No.157回顾发现既往已有大量研究证实了OSAS与高血压、心脏病、糖尿病、脑梗等疾病的相关性,然而对OSAS患者凝血功能状态及血栓形成风险的研究尚处于起步阶段，文献量较少，许多结论还有待验证及进一步探索。从已报道的研究来看，OSAS患者间歇性缺氧容易使血管内皮细胞受损，从而使得血小板活化聚集，破坏凝血-纤溶系统的平衡，促使血液处高凝状态，血栓形成风险增加 4-。并且,红细胞分布宽度(RDW）、血小板平均体积(MPV)与呼吸暂停低通气指数（AHI）具有正相关关系，可用于预测OSAS严重程度 7.8 。众所周知,除血常规中的RDW、MPV、血小板计数(Blood Platelet Count,PLT)等能反映血液粘度的指标外，反映血液高凝、血栓形成风险的指标还有很多,如临床常用的凝血功能及血小板功能动态监测,包括凝血酶原时间(Prothrombin Time,PT）、活化部分凝血活酶时间（Activated PartialThrombop la s t in T im e，A PT T)、纤维蛋白原(Fibrinogen,FIB)D-二聚体、血浆抗凝血酶活性(Plasma Antith-rombin II a c t i v i t y,A T-I%)、纤维蛋白聚合速率(FMPV)等。PT和 APTT是反映凝血因子活性、凝血功能状态的经典指标,在血液高凝状态下,PT及APTT缩短。已有研究发现,OSAS患者的 PT及 APTT较正常对照组缩短 5,9,且随着OSAS严重程度的增加有下降趋势回。然而也有研究出现相反的结果，认为OSAS患者APTT大于对照组,且随着OSAS严重程度增加而升高 4。FIB是肝脏中合成的一种具有凝血功能的蛋白质,FIB增高主要见于血栓前状态,其在凝血酶的作用下可转变为纤维蛋白，而D-二聚体则是纤维蛋白降解的主要产物 10 。因而,FIB、D-二聚体增高是临床常用的预测血栓形成的生物标志物。目前,已有研究认为 OSAS患者FIB及 D-二聚体较正常对照组增高 4.6。AT-是肝脏合成的最重要的抗凝血酶，具有强大的抗凝活性，当AT-%降低时,提示血栓前状态或血栓性疾病。FMPV可反映纤维蛋白聚集的速度和效率,增高则提示血栓形成风险增大。但目前对于OSAS患者AT-I%及FMPV的研究较少见。血栓弹力图是对血样纤维蛋白的多聚反应测试，,近年来血栓弹力图也逐渐被用于血栓风险的预测，其可反映血液凝固的动态变化，甚至可能比凝血功能检查更早、更灵敏的反映血液高凝状态叫。血栓弹力图Angle值可以反映FIB功能，而MA指两侧曲线的最宽距离，表示血栓形成的最大幅度，一定程度上反映了血小板的功能。Angle值及MA增大,则说明血液处高凝状态。邹慧等 0 研究发现中重度老年OSAS患者的MA较对照组增大，而有关OSAS患者Angle值变化的研究尚罕见。鉴于本院近年来对入院患者血栓风险评估的重视,我科将凝血功能与血小板功能动态监测及血栓弹力图纳人术前常规检查。对此，本研究拟回顾性对OSAS患者术前凝血功能与血小板功能动态监测、血栓弹力图及血常规进行分析，重点观察PT、APTT、FIB、D-二聚体、FMPV、A T-II%、A n g l e、M A及PLT九项指标,探索OSAS 患者血栓形成的风险。资料与方法1一般资料对2 0 2 0 年1月1日 2 0 2 2 年2 月2 8 日于我院住院治疗的OSAS患者进行回顾性研究。OSAS组患者纳入标准：年龄16 周岁；症状及多导睡眠监测符合OSAS诊断和治疗指南。排除标准：近3月内有使用抗凝、止血、促纤溶等一切可能影响凝血功能结果的药物者;血液病患者;恶性肿瘤患者;突发性耳聋、脑血管病、动静脉血栓患者；女性月经期前后1周。对照组选择同期住院手术的声带息肉或头面部囊肿患者。对照组纳人标准：年龄16 周岁；既往病史及入院检查提示不合并其他疾病。排除标准：除OSAS组患者相同排除标准外，近3月内有鼻塞、睡眠打鼾、张口呼吸、憨气等任一 OSAS 症状者。2研究方法回顾性记录患者性别、年龄、AHI和术前PT、APTT、FIB、D-二聚体、FMPV、A T-%、A n g l e、M A及PLT。经纳入标准及排除标准筛选,共纳人6 4例OSAS患者，经年龄匹配共筛选出2 5例对照组患者。所有患者外周血均在清晨空腹状态下抽取。3统计学方法使用GraphpadPrism6统计软件对数据进行分析。所有数据均进行方差齐性检验和正态分布检验后再选择分析方式。方差齐则用平均数土标准差，不齐则采用中位数（四分位数）表示。两组数据均为正态分布用非配对t检验，有一组或两组数据均为非正态分布用MannWhitneyU检验。分别对两组各指标间的差异进行比较。以P1530次/h),重度为 41 例(AHI:30 次/h)。结果58中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志2 0 2 4年第32 卷第1期经方差齐性检验及正态分布检验，年龄、APTT、FIB、D-二聚体及Angle均为非正态分布，采用Mann Whitney U检验,PT、A T-I I%、FM PV、M A 及PLT均为正态分布,采用非配对t检验。OSAS 患者年龄分布在17 58 岁，平均年龄34.2 8 岁，中位年龄32.50岁。对照组年龄分布在2 6 50 岁，平均年龄36.32岁，中位年龄35.0 0 岁。经分析，两组年龄分布无统计学差异（P0.05，表1），两组患者具有可比性。经检验,PT、A PT T、D-二聚体及MA在两组间的差异均无统计学意义(P0.05,表 1)。OSAS 组患者FIB较对照组明显增高,差异有统计学意义(9 5%相关指标OSAS 组(单位）均值土标准差年龄（岁）PT(s)APTT(s)FIB(g/L)D-D(mg/L)AT-II(%)FMPV(g/min)Angle(o)MA(mm)PLT(*109 个/L)注:PT:凝血酶原时间;APTT:活化部分凝血活酶时间;FIB:纤维蛋白原;D-D:D-二聚体;AT-II%:血浆抗凝血酶II活性；FMPV：纤维蛋白聚合速率；Angle：血栓弹力图切线与水平夹角；MA：血栓弹力图两侧曲线的最宽距离；PLT：血小板计数；:P0.05;*:P0.01;*:P0.001。可信区间(2.8 0 6-3.0 7 8)VS(2.347-2.665),P=0.0002,表1、图 1A)。O SA S 组患者 AT-%较对照组降低,差异有统计学意义（9 5%可信区间（9 6.34-10 3.5）VS(101.5-113.9),P=0.0260,表1、图1B)。0 SA S组患者FMPV较对照组明显增高，差异有统计学意义(95%可信区间（19.8 4-2 2.9 7)VS(15.68-20.00),P=0.0128,表1、图1C)。O SA S组患者Angle较对照组小，差异有统计学意义（9 5%可信区间（56.6 7-6 4.2 3）VS(64.58-72.95),P=0.0106,表1、图1D)。0 SA S组患者PLT较对照组增高,差异有统计学意义(9 5%可信区间(2 2 5.7-2 50.0)VS(187.5-226.2),P=0.0077,表1、图1E)。表1各观察指标在两组间的差异对照组OSAS组均值土标准差中位数（四分位数）32.50(28.25,39.00)11.050.07811.050.143一一99.921.787107.72.99421.400.78017.841.03660.63 0.92362.231.382237.86.092206.89.362A4-*3-2-10对照组中位数（四分位数）35.00(32.00,41.00)32.60(31.33,33.95)32.20(29.50,34.00)2.885(2.603,3.285)2.480(2.255,2.805)0.170(0.130,0.228)0.150(0.110,0.210)63.15(57.45,66.80)66.45(64.30,75.25)一B150100%I-1V500P值0.09200.97340.25080.0002*0.21250.0260*0.0128*0.0106*0.38910.0077*OSAScontrolgroupC30120100D80*6040-200E400*3002001000SOOSASroupcontrol group注:OSAS:OSAS组;controlgroup：对照组;FIB:纤维蛋白原(单位：g/L);AT-%：血浆抗凝血酶II活性;FMPV:纤维蛋白聚合速率（单位：g/min）;A n g l e：血栓弹力图切线与水平夹角（单位：0）；PLT：血小板计数（单位：*10 9 个/L）；：P 0.0 5；*：P 0.0 0 1。control groucontrol group图1FIB、A T-I I%、FM PV、A n g l e 及PLT在两组间的差异Chin J Otorhinolaryngol Integ Med 2024.Vol.32.No.1睡眠打鼾在生活中常常被忽视，然而越来越多的证据表明长期的睡眠打鼾、缺氧所继发的系统性病理损害不容小。OSAS之所以称为“综合征”,便与之所继发的高血压、心脏病、糖尿病等多器官疾病相关。近年来,学者们开始关注OSAS患者血流动力学及凝血功能状态的改变。血流动力受血液粘度的影响，而粘度主要取决于红细胞。已有研究显示OSAS患者RDW增高 7.8 ,而本组数据显示 OSAS组患者红细胞比积(HCT)与RDW并无统计学意义的升高（数据未显示）。凝血功能指机体在血管受损时所具有使FIB变成纤维蛋白而促使血液凝固的能力，在这过程中凝血因子及凝血酶发挥了重要作用。已有研究显示，OSAS患者APTT及PT较正常对照组明显缩短,而FIB与D-二聚体则明显升高 4-6.9 。不仅如此，OSAS 患者外周血 D-二聚体、PT及 APTT与 AHI及血氧饱和度有一定的相关性,经呼吸机治疗还可逆转这些改变 6.9 。然而，本组数据分析并未发现OSAS患者组 PT、A PT T 及 D-二聚体有统计学意义的改变，但FIB有统计学意义的增高，且差异十分显著。这提示 FIB 相较于 PT、A PT T 及 D-二聚体在凝血-纤溶系统中更早的发生变化，对于判断OSAS患者早期凝血功能改变更加灵敏。荟萃分析结果显示OSAS 患者的AT-III%较对照组明显降低3。本组研究结果与之相符，进一步证实了抗凝血酶活性的降低在OSAS患者凝血功能状态改变中的重要意义。本研究还显示OSAS组FMPV较对照组明显增高，结合FIB的显著增高，我们认为FIB、FM PV 在OSAS患者凝血功能改变方面也具有重要价值。但目前此方面研究尚不足，还需进一步论证。血小板具有粘附、聚集、释放和促凝几方面功能,广义的凝血功能包括了血小板功能。有研究发现OSAS患者MPV及血小板分布宽度(PDW)较对照组升高，经呼吸机治疗后则与健康对照组间的差异消失I0。本组研究显示OSAS组患者MPV、PD W及MA与对照组间并无统计学差异（MPV及PDW数据文章未显示），而PLT较对照组却显著增高。综合以上结果推测在氧化应激刺激下，机体首先改变的是血小板数目的增多,继而才可能发生形态及功能的改变。血栓弹力图是反映凝血功能及血小板功能的较新方法,可以协助判断血栓形成风险。林新的研究显示，OSAS患者较正常对照组的Angle值高12 。59讨论然而，本组数据显示OSAS组Angel值降低，提示存在潜在的纤溶亢进。分析原因可能有以下几点：本组数据对照组样本量偏小，存在一定偏倚。本组数据仅对年龄做了匹配，对照组女性占比略高，性别可能对结果造成了一定偏倚。机体在血栓前状态下通过纤溶亢进方式以减轻高凝状态从而维持血流动力学的稳定，具体机制还有待进一步探索。本组研究显示MA在两组间并无统计学差异，与邹慧等人的研究结论不符 。原因可能是本组OSAS患者多为年轻人，而邹慧等人的研究对象是老年OSAS患者,高龄本身对血小板功能有一定的影响。鉴于目前有关OSAS患者血栓弹力图改变的研究尚少见，还需进一步的研究证实。本项研究结果尽管许多指标在两组间存在统计学差异，但多在正常值范围内，这也提示OSAS患者存在的是高凝倾向、血栓前状态，并非已有现实的血栓形成。但国外有研究通过超声检查发现重度OSAS患者深静脉血栓发生率确实较轻中度患者明显增高，且D-二聚体阳性的重度 OSAS患者中有26.6%伴有深静脉血栓 3。而反观日常临床工作,我们耳鼻咽喉科医师往往焦点放在手术方式的选择上，而忽视了患者全身情况的评估，很少会对重度OSAS患者进行深静脉血栓的多普勒超声检查,更鲜有措施对其进行围手术期血栓预防。目前对OSAS患者凝血功能状态及血栓风险相关的研究尚不充分，现有研究主要集中在研究生论文中，还需大样本多中心的临床研究证据支持。本组研究样本量有限，尤其是轻中度OSAS患者样本量较小，未能按AHI对OSAS严重程度进行分组分析。但本研究结果仍能够说明OSAS患者血栓形成风险增高,OSAS是血栓的危险因素,值得临床工作者重视、加强科普宣教并积极干预治疗。参考文献1】中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会咽喉学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断和外科治疗指南 J.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2 0 0 9,44(2)：9 5-9 6.2 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