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第八章第八章 中药稳定性研究中药稳定性研究 一、概述一、概述二、稳定性研究实验设计二、稳定性研究实验设计三、稳定性研究实验方法三、稳定性研究实验方法 （一）影响因素试验（一）影响因素试验 （二）加速试验（二）加速试验 （三）长期试验（三）长期试验 （四）药品上市后的稳定性研究（四）药品上市后的稳定性研究四、稳定性研究要求与结果评价四、稳定性研究要求与结果评价 （一）稳定性研究要求（一）稳定性研究要求 （二）稳定性研究结果评价（二）稳定性研究结果评价中药、天然药物稳定性研究技术指导原则中药、天然药物稳定性研究技术指导原则1.中药、天然药物的稳定性：是指中药、天然药物的化学、物理及生物学特性发生变化的程度。2.稳定性研究目的：通过稳定性试验，考察中药、天然药物在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势，为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。第一节第一节概概述述中药稳定性研究中药稳定性研究3.分类：根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为：影响因素试验 加速试验 长期试验 3.1影响因素试验：是在剧烈条件下探讨药物的稳定性、了解影响其稳定性的因素及所含成份的变化情况。为制剂处方设计、工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定、有关物质的控制提供依据。并为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供参考。3.2加速试验：是在加速条件下进行的稳定性试验，其目的是在较短的时间内，了解原料或制剂的化学、物理和生物学方面的变化，为制剂设计、质量评价和包装、运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测样品的稳定性。3.3长期试验：是在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定性试验，为制订药物的有效期提供依据。4.稳定性研究的特点：具有阶段性，不同阶段具有不同的目的。一般始于药品的临床前研究，贯穿药品研究与开发的全过程，在药品上市后还要继续进行稳定性研究。第二节 稳定性研究实验设计内容包括：内容包括：（一）样品的批次和规模（二）包装及放置条件（三）考察时间点（四）考察项目（五）分析方法（一）样品的批次和规模影响因素试验可采用一批小试规模样品进行；加速试验和长期试验应采用3批中试以上规模样品进行。（二）包装及放置条件加速试验和长期试验所用包装材料和封装条件应与拟上市包装一致。稳定性研究中所用控温、控湿、光照等设备应能较好地对试验要求的环境条件进行控制和监测，如应能控制温度2，相对湿度5，照度500lx等，并能对真实温度、湿度与照度进行监测。（三）考察时间点稳定性研究中需要设置多个时间点。考察时间点的设置应基于对药品理化性质的认识、稳定性变化趋势而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定特性和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。（四）考察项目 稳定性研究的考察项目（或指标）：一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。有效成份及其制剂应考察有关物质的变化。有效部位及其制剂应关注其同类成份中各成份的变化。（五）分析方法稳定性试验研究应采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法，并对方法进行验证，以保证稳定性检测结果的可靠性。第三节第三节 稳定性研究实验方法稳定性研究实验方法（一）影响因素试验 1、高温试验 2、高湿试验 3、光照试验（二）加速试验（三）长期试验（四）药品上市后的稳定性研究（一）影响因素试验影响因素试验：包括高温、高湿、强光照射试验。将原料置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚的薄层进行试验。对于固体制剂产品，采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。如试验结果不明确，应加试2个批号的样品。（一）影响因素试验1.高温试验：供试品置密封洁净容器中，在60条件下放置10天，于0、5、10天取样检测。与0天比较，若供试品发生显著变化，则在40下同法进行试验。如60无显著变化，则不必进行40试验。2.高湿试验供试品置恒湿设备中，于25、RH92.55条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重等。若吸湿增重在5%以上，则应在25、RH755下同法进行试验；若吸湿增重在5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。对水性的液体制剂，可不进行此项试验。2.高湿试验恒湿条件可以通过恒温恒湿箱或在密闭容器中放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5-60，RH751）或KNO3饱和溶液（25，RH92.5）。3.强光照射试验供试品置装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度为4500lx500lx条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。试验中应注意控制温度，与室温保持一致,并注意观察供试品的外观变化。此外，根据药物的性质必要时应设计其他试验，探讨pH值、氧及其他条件（如冷冻等）对药物稳定性的影响。（二）加速试验加速试验一般应在402、RH755条件下进行，在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测若供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件下，即在302、RH655条件下（可用Na2CrO4饱和溶液，30，RH64.8）进行试验。（二）加速试验对采用不可透过性包装的液体制剂，如合剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。对采用半通透性的容器包装的液体制剂，如多层共挤PVC软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等，加速试验应在402、RH205的条件下进行。对膏药、胶剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂等制剂可直接采用302、RH655的条件进行试验。对温度敏感药物（需在4-8冷藏保存）的加速试验可在252、RH605条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。不同包装、不同剂型的试验条件和要求不同不同包装、不同剂型的试验条件和要求不同（三）长期试验长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定性试验，建议在252、RH6010条件下，分别于0、3、6、9、12、18个月取样检测，也可在常温条件下进行。对温度特别敏感药物的长期试验可在62条件下进行试验，取样时间点同上。（四）药品上市后的稳定性考察药品注册申请单位应在药品获准生产上市后，采用实际生产规模的药品进行留样观察，以考察上市药品的稳定性。根据考察结果，对包装、贮存条件进行进一步的确认或改进，并进一步确定有效期。第四节第四节 稳定性研究要求与结果评价稳定性研究要求与结果评价（一）稳定性研究要求1.新药对于申报临床研究的新药，应提供符合临床研究要求的稳定性研究资料，一般情况下，应提供至少6个月的长期试验考察资料和6个月的加速试验资料。有效成份及其制剂还需提供影响因素试验资料。对于申请生产的新药，应提供全部已完成的长期试验数据，一般情况下，应包括加速试验6个月和长期试验18个月以上的研究数据，以确定申报注册药品的实际有效期。2.已有国家标准药品已有国家标准品种的注册申请，一般情况下，应提供6个月的加速试验和长期试验资料。有关研究可参考“申请生产已有国家标准中药、天然药物质量控制研究的指导原则”。3.其他药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请改变制备工艺、处方组成、规格、包装材料等，原则上应进行相应的稳定性研究，以考察变更后药品的稳定性趋势。必要时应与变更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性，确认变更后药品的包装、贮存条件和有效期。部分补充申请及其相应稳定性资料的要求：部分补充申请及其相应稳定性资料的要求：(1)改变生产工艺应提供6个月加速试验及长期试验资料。(2)变更药品处方中已有药用要求的辅料应提供6个月加速试验及长期试验资料。(3)变更药品规格一般情况下，应提供6个月的加速试验及长期试验资料，并与原规格药品的稳定性资料进行对比。如果仅为装量规格的改变，不变更处方工艺、包装材料，应进行稳定性分析，酌情进行稳定性研究。一般的，有效期可参照原装量规格药品有效期执行。部分补充申请及其相应稳定性资料的要求：部分补充申请及其相应稳定性资料的要求：(4)变更直接接触药品的包装材料或者容器一般情况下，应提供变更前后两种包装材料或者容器中药品的在不同包装条件下的6个月加速试验及长期试验资料，以考察包装材料的改变对药品质量的影响。(5)其他内容的补充申请对于其他内容的补充申请，如申请进行的变更可能会影响药品质量，并影响药品的稳定性，应提供稳定性研究资料，根据研究结果分析变更对药品稳定性的影响。（二）稳定性研究结果评价药品稳定性的评价是对有关试验（如影响因素、加速试验、长期试验）的结果进行的系统分析和判断。其相关检测结果不应有明显变化。1.贮存条件的确定2.包装材料/容器的确定3.有效期的确定1.贮存条件的确定新药应综合加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定的贮存条件应按照规范术语描述。已有国家标准药品的贮存条件，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已上市同品种的国家标准确定。2.包装材料包装材料/容器的确定容器的确定一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料或容器，结合稳定性研究结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。3.有效期的确定药品的有效期应根据加速试验和长期试验的结果分析确定，一般情况下，以长期试验的结果为依据，取长期试验中与0月数据相比无明显改变的最长时间点为有效期。