基于OpenFDA数据库的普拉格雷相关不良事件信号检测与分析.pdf
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1、中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit,Feb 2024,Vol.21,No.1 63 二磷酸腺苷受体P2Y12抑制剂是接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者的标准用药1。普拉格雷(Prasugrel)作为第三代噻吩吡啶类P2Y12拮抗剂,在体内代谢为活性代谢产物后发挥不可逆的阻断P2Y12的药理作用。普拉格雷相较于同类P2Y12拮抗剂存在着明显的临床优势2-4。自2009年上市后,普拉格
2、雷在全球的应用率不断上升,我国目前开展了数项盐酸普拉格雷片的生物等效性临床研究。在我国批准其上市前,普拉格雷在临床应用中所产生的不良事件应得到重视。本研究利用从美国不良事件报告系统(food and drug administration adverse event reporting system,FAERS)基于OpenFDA数据库的普拉格雷相关不良事件信号检测与分析侯梦雨,尹 航,李江硕,张美娟,吴竞轩,董瑞华首都医科大学附属北京友谊医院研究型病房,北京 100050通信作者:董瑞华,Email:Ruihua_Dong_RW摘要目的 分析普拉格雷上市后药品不良事件(ADE)信号,为其临床
3、安全合理用药提供依据。方法 收集美国食品药品监督管理局公共数据开放项目(OpenFDA)数据库中普拉格雷上市后(2009年1月1日2023年1月30日)的ADE报告,采用报告比数比法进行信号挖掘,根据 国际医学用语词典 将各信号映射得到其对应的系统器官分类(SOC),并与药品说明书做出对比与分析。结果 共提取普拉格雷相关ADE报告10 872例,挖掘到涉及11类SOC的44项有效信号,其中23项为未被药品说明书记录的潜在不良反应信号。结论 目前可认为普拉格雷的安全性较好,但需密切关注和评估普拉格雷临床使用过程中患者发生胃肠系统疾病、血管假性动脉瘤、心脏器官疾病与肾脏泌尿系统不良事件的风险。关键
4、词普拉格雷;药物不良事件;信号挖掘基金项目中国毒理学会临床毒理专项(CST2020CT301);北京市研究型病房建设示范单位项目(BCRW202010)DOI 10.3969/j.issn.1672-8157.2024.01.016Detection and analysis of adverse event signals of prasugrel based on the OpenFDA databaseHou Meng-yu,Yin Hang,Li Jiang-shuo,Zhang Mei-juan,Wu Jing-xuan,Dong Rui-huaDepartment of Resea
5、rch Ward,Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100050,ChinaCorrespongding author:Dong Rui-hua,Email:Ruihua_Dong_RWAbstractObjective To detect and analyze the adverse drug event(ADE)signals of prasugrel since its launch,and provide a basis for its clinical ratio
6、nal use.Methods ADE reports of prasugrel from January 1st,2009 to January 30th,2023 were collected from the OpenFDA database.The reporting odds ratio(ROR)method was used for signal detection.According to the Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA),each signal was mapped onto its corresp
7、onding system organ class(SOC),and compared and analyzed with adverse reactions in the prasugrel package insert.Results A total of 10 872 ADE reports of prasugrel were extracted,in which 44 effective signals involving 11 types of SOC were detected.There were 23 potential adverse reaction signals tha
8、t had been not recorded in the package insert.Conclusion At present,prasugrel was considered safe.However,it was necessary to pay close attention to and evaluate the risk of adverse events such as gastrointestinal disorders,vascular pseudoaneurysm,cardiac diseases,and renal and urinary disorders dur
9、ing the clinical use of prasugrel.Key WordsPrasugrel;Adverse drug event;Signal detection数据库的开放式接口OpenFDA中获取的数据进行分析与讨论,为普拉格雷临床安全合理用药提供参考。1资料与方法1.1数据来源 本研究利用FAERS数据库下的公共数据开放式接口OpenFDA,获取FAERS中普拉格雷相关不良事件(adverse drug event,ADE)的原始数据。以普拉格雷通用名“Prasugrel”和商品名“Effient”作为检索词进行检索,检索的时间范围为2009年1月1日2023年1月30日。
10、1.2数据整理 本研究对原始数据中患者的年龄分布、性别分布、ADE 报告时间等项目进行整理,剔除基本信息登记明显有误的数据。利用 国际医学用语词典(medical dictionary for regulatory activities,中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit,Feb 2024,Vol.21,No.1 64 MedDRA)处理原始数据中的 ADE信息:(1)采用MedDRA中首选语(preferred terms,PT)转译原始数据中的ADE信息,剔除无法判读的ADE、普拉格雷的适应证本身以及与药物无关的ADE等信息;
11、(2)按照MedDRA系统器官分类(system organ class,SOC)对PT信息进行映射。1.3信号挖掘与分析 本研究采用报告比数比法(reporting odds ratio,ROR)进行信号挖掘。ROR法是代表比例失衡的一种分析方法,具有灵敏度高且偏倚小的优点5,经常被用于分析药物与不良事件之间的潜在关系6。ROR法中,当满足目标药物的目标不良事件报告数 3,且ROR值的95%CI下限 1,则提示生成一个信号7。本研究根据普拉格雷ADE信号的报告频次、ROR值以及报告频次占比对真实世界中普拉格雷的ADE事件综合分析。以上数据采用Excel 2019处理。2结果2.1普拉格雷AD
12、E报告的基本情况 经过数据清洗,共从OpenFDA提取到普拉格雷ADE报告10 872例。其中,男性 6 672 例(61.37%),女性 3 541 例(32.57%),男性占比明显高于女性;患者年龄分布为:19 64 岁(3 280 例,30.17%),65 岁及以上(3 212例,29.54%),18岁及以下(44例,0.40%);报告的年份主要集中在2015年(2 822例,25.96%)。普拉格雷ADE报告基本信息见表1。2.2普拉格雷ADE信号检测结果共筛选出有效信号44项,涉及的SOC分别为胃肠系统疾病、各类损伤、中毒及操作并发症、各类神经系统疾病、血液及淋巴系统疾病、肾脏及泌尿
13、系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、心脏器官疾病、呼吸系统、胸及纵膈疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、皮肤及皮下组织类疾病及各类检查共11类。2.2.1普拉格雷ADE信号的分布普拉格雷ADE报告所涉及的SOC中,按照信号数排序,胃肠道系统疾病的信号数最多(9项),其次为各类损伤、中毒及操作并发症(6项)和各类神经系统疾病(6项),其分布情况见图1;按ADE报告例数排序,占比前三的分别为胃肠系统疾病(1 207例,17%)、各类损伤、中毒及操作并发症(1 063例,15%)、血液及淋巴系统疾病(1 014例,14%)与全身性疾病及给药部位各种反应(982例,14%),其统计情况见图2。各类检
14、查皮肤及皮下组织类疾病各种肌肉骨骼及结缔组织疾病呼吸系统、胸及纵隔疾病心脏器官疾病肾脏及泌尿系统疾病全身性疾病及给药部位各种反应血液及淋巴系统疾病各类神经系统疾病各类损伤、中毒及操作并发症胃肠系统疾病111344456690 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10信号数(项)图1普拉格雷ADE信号累及的SOC及信号数统计皮肤及皮下组织类疾病各类检查各种肌肉骨骼及结缔组织疾病心脏器官疾病肾脏及泌尿系统疾病呼吸系统、胸及纵隔疾病各类神经系统疾病全身性疾病及给药部位各种反应血液及淋巴系统疾病各类损伤、中毒及操作并发症胃肠系统疾病1%,1060 200 400 600 800 1000 1200 1
15、400ADE报告数(例)图2普拉格雷ADE信号报告例数分布统计2%,1292%,1465%,3906%,42911%,82713%,93214%,98214%,101415%,106317%,12072.2.2普拉格雷各SOC下ADE信号分布统计按各类SOC下信号发生的频次排序,得到统计结果见表2。普拉格雷说明书8中未提及的信号为腹部不适、消化不良、黑便、胃食管反流病、挫伤、跌倒、血管假性动脉瘤、脑血管意外、晕厥、短暂性脑缺血发作、潮红、慢性肾脏疾病、肾衰、急性肾损伤、血尿症、乏力、胸痛(非心源性胸痛除外)、胸部不适、冠状动脉疾病、心脏疾病、心脏停搏、肌痛以及荨麻疹共23项。报告频次排名前五的
16、信号为胃肠出血(520例,7.20%),胸痛(490例,6.78%),出血(488例,6.75%),呼吸困难(468例,6.48%)与挫伤(436例,6.03%)。表1普拉格雷不良事件报告基本信息项目分类报告数(例)构成比(%)性别男性6 67261.37女性3 54132.57未知6596.06年龄 65岁3 21229.5419 64岁3 28030.1718岁440.40未知4 33639.88报告年份2009600.55 20106195.69 20118337.66 20129118.38 20135835.36 20146285.78 20152 82225.96 20169578
17、.80 20177927.28 20186926.36 20196115.62 20204704.32 20213813.50 20225124.71 未知10.01中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit,Feb 2024,Vol.21,No.1 65 2.3 普拉格雷ADE信号强度及频次排序 分别以信号发生的强度和频次进行排序,各取排序前20位的信号,所得统计结果见表3。信号强度排序靠前的主要为血管假性动脉瘤、颅内出血、胃肠出血、血肿与出血,其中血管假性动脉瘤属于说明书中未提及的新信号。信号发生频次较高的主要为胃肠出血、胸痛、出血、
18、呼吸困难以及挫伤,其中挫伤属于说明书中未提到的新信号。3讨论3.1普拉格雷说明书中提及的ADE信号评价 普拉格雷说明书上列出的常见出血性不良事件为颅内出血、鼻出血、胃肠道出血、咯血、皮下血肿、手术后出血、腹膜后出血、心包积液/出血/填塞和视网膜出血等伴有明显血红蛋白下降的出血事件),以及血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)。现实观察到的报告与说明书上所列出的出血性不良事件基本一致:颅内出血、胃肠出血、血肿与未特指的出血在报告频次和信号强度上都排序靠前。其中,硬膜下血肿属于说明书中未特指的血肿不良事件,这可能与颅内出血引发的血液在硬脑
19、膜下腔积聚有关。值得注意的是目前未观察到与TTP有关的ADE报道,仅有报告血小板减少症的案例,但报告频次占比(1.1%)与信号强度(1.382)均不高。在说明书列出的非出血性不良事件中,高血压、高脂血症、头痛、背痛、恶心、咳嗽、低血压、疲劳、超敏反应与腹泻存在ADE报告。均不构成有效信号,推测上述信号与普拉格雷的直接相关性不大。同时,现实数据中未见到恶性肿瘤、肝功能异常、血管性水肿、心动过缓、白细胞减少症、外周性水肿与剧痛的ADE报告,这可能与总体数据量的不足与上报过程中存在漏报有关。3.2普拉格雷说明书中未提及的ADE信号分析3.2.1胃肠道系统疾病胃肠道系统疾病的ADE信号是普拉格雷ADE
20、信号中占比最大的一类,分析发现上腹痛、腹部不适、消化不良、黑便与胃食管反流病等信号未被说明书记录。其中,上腹痛、腹部不适与黑便是上消化道出血的典型症状9,普拉格雷导致的上消化道出血可能是这几种不良事件发生的原因。然而,阿司匹林联合P2Y12抑制剂的双重抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)需要尽量减少药物对胃肠道的不良影响,参考其他P2Y12抑制剂(氯吡格雷、替格瑞洛)的相关研究结果,临床上可考虑应用质子泵抑制剂预防DAPT中普拉格雷造成的胃食管反流病10或消化不良11。目前暂无文献报道普拉格雷引发胃肠道系统不表2普拉格雷ADE信号检测结果SOCPT例数占
21、比(%)ROR(95%CI)胃肠系统疾病 胃肠出血5207.20 11.006(10.075,12.023)上腹痛a1281.77 1.195(1.004,1.423)腹部不适a1141.58 1.330(1.106,1.600)直肠出血1021.41 4.324(3.557,5.256)消化不良a731.01 1.425(1.132,1.794)便血710.98 2.584(2.045,3.263)上消化道出血670.93 7.068(5.556,8.992)黑便a670.93 5.436(4.274,6.915)胃食管反流病a650.90 1.548(1.213,1.976)各类损伤、中毒
22、及操作并发症挫伤a4366.03 8.943(8.123,9.845)跌倒a2072.86 1.169(1.019,1.341)产品漏用问题1962.71 1.756(1.524,2.022)有意误用产品791.09 1.741(1.395,2.172)硬膜下血肿761.05 9.380(7.480,11.763)血管假性动脉瘤a690.96 75.863(59.518,96.698)各类神经系统疾病头晕3124.32 1.172(1.047,1.312)颅内出血1872.59 21.836(18.877,25.258)脑血管意外a1502.08 1.558(1.326,1.831)大脑出血1
23、341.85 6.887(5.806,8.170)晕厥a791.09 1.442(1.156,1.800)短暂性脑缺血发作a700.97 3.676(2.905,4.651)血液及淋巴系统疾病出血4886.75 9.386(8.569,10.281)贫血1712.37 1.655(1.423,1.925)血肿1411.95 9.648(8.167,11.398)潮红a1341.85 2.303(1.942,2.731)血小板减少症801.11 1.382(1.109,1.723)肾脏及泌尿系统疾病慢性肾脏疾病a1221.69 2.658(2.223,3.178)肾衰a1201.66 1.539
24、(1.285,1.842)急性肾损伤a1111.54 1.466(1.216,1.767)血尿症a761.05 3.921(3.128,4.915)全身性疾病及给药部位各种反应胸痛4906.78 4.952(4.523,5.423)乏力a2503.46 1.256(1.108,1.424)胸部不适a1251.73 2.379(1.994,2.838)药物相互作用1171.62 1.361(1.134,1.633)心脏器官疾病 冠状动脉疾病a1181.63 6.365(5.307,7.635)心脏疾病a961.33 1.851(1.514,2.264)房颤931.291.785(1.455,2.
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