基团保护与活化在药物合成中的作用ppt课件.ppt
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1、下一页下一页首页首页全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部“十一五十一五”规划教材规划教材 供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用 药物合成技术药物合成技术(配套光盘)(配套光盘)第十一章第十一章 基基团保保护与活化在与活化在药物合成中的作用物合成中的作用 学习目标第一节 概述第二节 基团保护在药物合成中的应用第三节 活化技术在药物合成中的应用学习小结目标检测2024/5/26 周日.学习目的 通过学习在药物合成中常用的一些基团保护与活化技术和方法,初步达到能运用所学的理论知识在具体的药物合成路线中选择所需要的基团保护方法或活化方法的能力,并具备分析和解决在生产实践中遇到的
2、关于基团保护与活化技术实际问题的能力。学习目标2024/5/26 周日2 2.知识要求1掌握醇、酚羟基、氨基、羧酸的O-H键、硫醇的S-H键、以及醛、酮羰基常见的保护方法和脱保护方法2熟悉醇、酚羟基、氨基、羧酸的O-H键、硫醇的S-H键、和醛、酮羰基的保护在药物合成中的应用3了解理想保护基的要求;活化技术在药物合成中的应用学习目标返回本节2024/5/26 周日3 3.下一页下一页首页首页全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部“十一五十一五”规划教材规划教材 供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用 药物合成技术药物合成技术(配套光盘)(配套光盘)第十一章第十一章 基基团保保
3、护与活化在与活化在药物物合成中的作用合成中的作用 一、一、基基团保保护与活化的意与活化的意义 二、二、常常见保保护基的特点基的特点 第一第一第一第一节节 概概概概 述述述述 2024/5/26 周日.一、基团保护与活化的意义 在药物合成技术中,导向基的应用非常广泛。导向基包括保护基、活化基、钝化基、阻断基等。基团保护的含义是:当一个化合物有不止一个官能团时,想在官能团A处进行转换反应,而又不希望影响分子中其他官能团B、C时,常先使官能团B、C与某些试剂反应,生成其相应的衍生物,待达到目的之后再恢复为原来的官能团B和C,此衍生物在下一步官能团A的转换时是稳定的。2024/5/26 周日5 5.这
4、些引入的基团就叫保护基,可在下一步官能团A的转换反应中对B、C基团起保护作用。基团保护在解决复杂有机药物的合成上具有重要作用。活化导向基的含义是:在反应物的分子中引入导向基后,使其分子的某一部位变得比其他部位更容易发生反应,当在这一部位上引入所需的基团后,再脱去导向基。除了活化导向技术外,还有催化活化技术、活性中间体应用技术、基团活化试剂应用技术等,这些都广泛应用于各单元反应之中。一、基团保护与活化的意义返回本节2024/5/26 周日6 6.二、常见保护基的特点1.引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒2.保护基不带有或不引入手性中心3.保护基在整个反应过程中是稳定的4.保护基的引入与脱去收率是
5、定量的5.脱保护后保护基部分与产物容易分离返回本节2024/5/26 周日7 7.下一页下一页首页首页全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部“十一五十一五”规划教材规划教材 供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用 药物合成技术药物合成技术(配套光盘)(配套光盘)第十一章第十一章 基基团保保护与活化与活化在在药物合成中的物合成中的作用作用一、一、醇、酚醇、酚羟基的保基的保护二、二、氨基的保氨基的保护三、三、羧酸的酸的O-H键及硫及硫醇的醇的S-H键的保的保护四、四、醛、酮羰基的保基的保护第二第二节 基基团保保护在在药物合成中的物合成中的应用用2024/5/26 周日.一、醇、
6、酚羟基的保护(一)(一)醚类衍生物衍生物1甲醚保护基(1)甲醚的制备:(2)脱保护的方法:简单的甲醚衍生物可以用Lewis酸脱保护 2024/5/26 周日9 9.一、醇、酚羟基的保护2叔丁叔丁醚保保护基基(1)叔丁醚的制备:(2)脱保护的方法:要用中强度的酸如无水三氟乙酸等3烯丙丙醚保保护基基式中,t-BuOK为叔丁醇钾;Rh(1)=RhCl(PPh3)3;DABO为二氮杂双环2.2.2辛烷。2024/5/26 周日1010.4苄醚保保护基基(1)苄醚的制备与脱除:(2)应用实例:一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日1111.5三苯基甲三苯基甲醚保保护基基(1)三苯基甲醚的制备与脱除
7、:(2)应用实例:一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日1212.6三甲基硅三甲基硅烷醚保保护基基(1)三甲基硅烷醚的制备:(2)应用实例与脱除保护:一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日1313.7.其他其他醚类保保护基基 除了上述醚类衍生物外,还可形成甲氧基甲醚保护基,多应用于酚羟基的保护;甲氧乙氧基甲醚保护基,适用于伯、仲和叔醇羟基的保护;四氢吡喃醚保护基,是最常用的醇羟基保护方法之一;以及叔丁基二甲基硅烷醚保护基比三甲基硅烷基稳定,为近年来常用的硅烷醚类之一等等。一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日1414.(二)(二)羧酸酸酯衍生物衍生物1乙酸酯保护基(1)乙酸酯
8、的制备与脱除:(2)选择性的乙酰化保护:一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日1515.(3)选择性脱保护实例:(4)应用实例:一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日1616.2苯甲酸酯类保护基(1)常见的保护基:主要包括苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等保护基。(2)制备与脱保护:该类保护基的制备可采用相应的酰氯与醇类的吡啶中作用即可,脱去苯甲酸酯类保护基则需要较激烈的皂化条件。一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日1717.(3)选择性的苯甲酰化:一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日1818.(4)脱保护
9、应用实例:一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日1919.(5)取代苯甲酸酯保护基应用实例:3.其他羧酸酯类保护基 甲酸酯(HCOOR)保护基、-卤代羧酸酯(RCOOR:R=ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CF3-等)保护基、-烷氧基乙酸酯(R-O-CH2COOR:R=甲基、三苯甲基、苯基、对氯苯基、2,6-二氯-4-甲基苯基等)保护基、碳酸酯(R-O-COOR:R=甲基、乙基、三氯乙基、异丁基、对硝基苯基等)保护基、氨基甲酸酯(RNH-COOR)保护基及新戊酸酯(t-BuCOOR)保护基等。一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日2020.(三三)缩醛和和缩酮衍生物衍生物1
10、环缩醛(酮)保护基 1,2-或1,3-二羟基化合物的环缩醛(酮)保护基的一般制备方法与脱保护方法:一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日2121.(1)苯)苯亚甲基甲基缩醛(2)亚乙基乙基缩醛 一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日2222.(3)异)异亚丙基丙基缩酮 一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日2323.2环状原甲酸酯保护基 核糖核苷在酸催化下,可与原甲酸三甲酯或三乙酯进行原酸酯交换生成相应的2,3-O-烷氧次甲基衍生物。一、醇、酚羟基的保护2024/5/26 周日2424.3环状碳酸状碳酸酯保保护基基(1)D-呋喃葡萄糖-1,2,5,6-二碳酸酯(2)D-赤藓糖
11、的制备:一、醇、酚羟基的保护返回本节2024/5/26 周日2525.二、氨基的保护(一)形成(一)形成酰胺衍生物胺衍生物1形成单酰胺保护基(1)甲酰化的制备与脱除:2024/5/26 周日2626.(2)乙酰化的制备与脱除:(3)卤代乙酰化的制备与脱除:二、氨基的保护2024/5/26 周日2727.(4)苯甲酰化的制备与脱除:胺可与苯甲酰氯、苯甲酰腈、苯甲酸对硝基苯酯等作用形成苯甲酰胺。脱苯甲酰基可在酸、碱条件下进行。二、氨基的保护2024/5/26 周日2828.2形成邻苯二甲酰亚胺及其他二酰亚胺保护基(1)邻苯二甲酰化的制备与脱除:(2)其他二酰化有1,2-二苯基-顺丁烯二酰化的环状亚
12、胺衍生物 和二硫代丁二酰化的环状亚胺衍生物等 二、氨基的保护2024/5/26 周日2929.(二)形成氨基甲酸(二)形成氨基甲酸酯类衍生物衍生物1苄氧羰基化保护基(1)苄氧羰基化保护基的制备:(2)苄氧羰基化保护基的脱除:二、氨基的保护2024/5/26 周日3030.2叔丁氧叔丁氧羰基化保基化保护基基二、氨基的保护2024/5/26 周日3131.39-芴甲氧芴甲氧羰基化保基化保护基基二、氨基的保护2024/5/26 周日3232.(三)氨基的其他保(三)氨基的其他保护方法方法1.N-烃基衍生物 用于保护氨基的保护基主要有苄基保护基和三苯甲基保护基,其空间位阻提供了较好的保护,且二者都容易
13、脱除。2.质子化作用 是最简单的办法,就是将胺完全质子化,用去氮原子上的未共用电子对,以削弱其亲核性能。3.螯合作用 是使氨基氮原子上的未共用电子对与金属离子形成配位键,适合于-或-氨基酸的合成,它们可与金属离子形成较稳定的过渡螯合物。4.磺酰基衍生物 氨基还可以被磺酰化,利用磺酰基来保护氨基等。二、氨基的保护返回本节2024/5/26 周日3333.三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护(一)(一)羧酸衍生物酸衍生物1取代乙酯保护基 主要有:,-三氯乙酯、对甲苯磺酰乙酯、甲硫乙酯、对硝基苯硫乙酯 2024/5/26 周日3434.三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护2024/5/26
14、周日3535.2叔丁叔丁酯保保护基基 特点是:若在分子中同时存在酰胺基团,羧酸的叔丁酯可用氯化氢酸解脱去保护而不致影响酰氨基。3苄酯、取代、取代苄酯及二苯甲及二苯甲酯、取代二苯甲、取代二苯甲酯保保护基基(1)苄酯:三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护2024/5/26 周日3636.(2)取代苄酯:(3)二苯甲酯:(4)取代二苯甲酯:三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护2024/5/26 周日3737.4其他其他酯类保保护基基(1)取代酚酯保护基:三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护2024/5/26 周日3838.(2)二甲基硅)二甲基硅酯保保护基:基:三、羧酸的O-H键及硫醇的
15、S-H键的保护2024/5/26 周日3939.(二)硫醇衍生物(二)硫醇衍生物1硫醚保护基(1)硫醚保护基的制备:(2)常用的硫醚保护基:苄基硫醚、取代苄基硫醚、三苯甲基硫醚及叔丁基硫醚等 三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护2024/5/26 周日4040.如半胱氨酸的如半胱氨酸的S-苄醚及及S-叔丁叔丁醚衍生物:衍生物:三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护2024/5/26 周日4141.(3)硫醚保护基的脱保护:用银盐可以只脱去半胱氨酸中的S-三苯甲基,而用80乙酸则仅脱去半胱氨酸中的N-三苯甲基。三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护2024/5/26 周日4242.2半硫
16、缩醛、硫缩醛保护基(1)半硫缩醛保护基:(2)硫缩醛保护基:三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护2024/5/26 周日4343.3硫醇酯保护基(1)常用的硫醇酯保护基:巯基可以生成S-脂肪酸酯(RCOSR)、S-芳香酸酯(ArCOSR)、S-烷氧羧酸酯(ROCOSR)、S-烷基氨基甲酸酯(RNHCOSR)及二硫碳酸酯(RSCOSR)等衍生物来保护。(2)脱保护的方法:硫醇酯对酸较稳定,可以通过氨解法迅速脱保护。S-乙氨基甲酰衍生物还可以用氯化高汞断开。三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护返回本节2024/5/26 周日4444.四、四、醛、酮羰基的保基的保护(一)(一)缩醛和和缩酮衍
17、生物衍生物1二甲基和二乙基缩醛(酮)保护基(1)二甲基和二乙基缩醛(酮)保护基的制备:2024/5/26 周日4545.(2)应用用实例:例:四、四、醛、酮羰基的保基的保护2024/5/26 周日4646.2环缩醛和环缩酮保护基(1)环缩醛和环缩酮保护基的制备与脱保护:(2)应用实例:四、四、醛、酮羰基的保基的保护2024/5/26 周日4747.(二)半硫和硫代(二)半硫和硫代缩醛(酮)衍生物)衍生物1半硫缩酮保护基(1)半硫缩酮保护基的制备:(2)半硫缩酮保护基的脱除:四、四、醛、酮羰基的保基的保护2024/5/26 周日4848.2硫硫缩醛(酮)保)保护基基四、四、醛、酮羰基的保基的保护
18、2024/5/26 周日4949.(三)(三)烯醇和醇和烯胺衍生物胺衍生物1烯醚和硫代烯醚保护基四、四、醛、酮羰基的保基的保护2024/5/26 周日5050.2烯胺保护基四、四、醛、酮羰基的保基的保护2024/5/26 周日5151.(四)(四)缩氨氨脲和和肟衍生物衍生物1.缩氨脲保护基的制备与脱除2.肟保护基的制备与脱除四、四、醛、酮羰基的保基的保护返回本节2024/5/26 周日5252.下一页下一页首页首页全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部“十一五十一五”规划教材规划教材 供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用 药物合成技术药物合成技术(配套光盘)(配套光盘)第
19、十一章第十一章 基基团保保护与活化与活化在在药物合成中的物合成中的作用作用一、一、催化活化技催化活化技术的的应用用二、二、活性中活性中间体、基体、基团活化活化试剂的的应用用三、三、活化活化导向基的向基的应用用第三第三节 活化技活化技术在在药物合成物合成中的中的应用用2024/5/26 周日.1.催化催化剂催化催化 正催化剂的应用就是使反应物活化的一种技术。最常用的为酸碱催化剂,适用于水合反应、水解反应、酯化反应、芳烃烷基化反应、脱水反应、胺化反应、加氢反应、不饱和化合物的双键转移反应、氧化还原反应等。例如傅-克反应:一、催化活化技一、催化活化技术的的应用用2024/5/26 周日5454.2.
20、酶催化催化 酶被称为“生物催化剂”,不仅在生物体内有特殊的催化功能,现也广泛用于药物合成的氧化、还原、水解、酯化、缩合等反应中。特点是反应条件温和,副反应少,具有优异的立体或区域选择性。例如维生素C的合成:一、催化活化技一、催化活化技术的的应用用2024/5/26 周日5555.(3)相)相转移催化移催化 相转移催化反应是20世纪70年代发展起来的合成新技术。通过相转移催化剂(PTC)在两相之间不断来回运输,把反应物从一相转移到另一相(通常以离子对的形式),使原来分别处于两相的反应物能够频繁地碰撞而发生反应。例如邻苯二酚在相转移条件下可以发生氧烷基化:一、催化活化技一、催化活化技术的的应用用返
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