家族性乳糜微粒血症综合征的研究进展.pdf
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1、综述家族性乳糜微粒血症综合征的研究进展梁芙萌 王方芳 唐熠达100191 北京大学第三医院心内科、血管医学研究所,血管稳态与重构全国重点实验室,国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室,心血管受体研究北京市重点实验室通信作者:王方芳,电子信箱:doctorfancy DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2024.01.015 【摘要】家族性乳糜微粒血症综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,主要由脂蛋白脂肪酶基因突变引起,导致血浆中乳糜微粒浓度和三酰甘油水平显著升高。目前国内尚无有关家族性乳糜微粒血症综合征的诊疗指南,因此本文重点回顾并总结其流行病学、发病机制及临
2、床诊疗进展。【关键词】家族性乳糜微粒血症综合征;多因素乳糜微粒血症综合征;脂蛋白脂肪酶;三酰甘油;胰腺炎基金项目:首都卫生发展科研专项(2022-2Z-40916)Research progress in familial chylomicronemia syndrome Liang Fumeng,Wang Fangfang,Tang YidaDepartment of Cardiology and Institute of Vascular Medicine,Peking University Third Hospital;State Key Laboratory of Vascular H
3、omeostasis and Remodeling,Peking University;NHC Key Laboratory of Cardiovascular Molecular Biology and Regulatory Peptides,Peking University;Beijing Key Laboratory of Cardiovascular Receptors Research,Beijing 100191,ChinaCorresponding author:Wang Fangfang,Email:doctorfancy 【Abstract】Familial chylomi
4、cronemia syndrome is a rare autosomal recessive disease,mainly caused by mutations in the lipoprotein lipase gene,leading to a significant increase of plasma chylomicrons and triglyceride levels.So far there is no guidelines on the diagnosis and treatment of familial chylomicronemia syndrome in Chin
5、a,this review summarized the epidemiology,pathogenesis,and clinical diagnosis and treatment progress of this disease.【Key words】Familial chylomicronemia syndrome;Multifactorial chylomicronemia syndrome;Lipoprotein lipase;Triglyceride;PancreatitisFund program:Capital Health Development Scientific Res
6、earch Project(2022-2Z-40916)家族性乳糜微粒血症综合征(familial chylomicronemia syndrome,FCS),也 被 称 为 型 原 发 性 高 脂 蛋 白 血 症(T1HLP)(OMIM#238600),或 脂 蛋 白 脂 肪 酶 缺 乏 症(lipoprotein lipase deficiency,LPLD),是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病1-2,最早于 1932 年由 Brger 和 Grtz 提出。1 流行病学特点随着人们对 FCS 的不断深入研究,很多学者认为其实际发病率高于 1/100 万。2018 年 Khavandi 等3分
7、析了20082017 年纽约州 385 000 份电子病历记录,发现 FCS 的发病率约为 1/10 万。Pallazola 等4回顾性分析了 20132017 年在约翰霍普金斯医院就诊的 1 627 763 例患者,统计FCS 患 病 率 高 达 13/100 万。Shah 等5回 顾 性 分 析 了20062016 年在克利夫兰诊所脂质中心就诊的 70 201 例患者,发现 FCS 患病率至少为 1/5 000,比报告的发病率高出200 倍。目前我国尚无 FCS 发病率相关数据报道。FCS 多由脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)基因的双等位基因(纯合)变异引起6,
8、从而使 LPL 的活性下降或功能缺失,导致血浆中乳糜微粒(chylomicron,CM)浓度升高和高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia,HTG)。到目前为止,已知参与 CM 脂肪分解且与 FCS 相关的基因有 5 种,即LPL、载脂蛋白 C2(apolipoprotein C-,APOC2)、载脂蛋白 A5(apolipoprotein A-,APOA5)、脂肪酶成熟因子 1(lipase maturation factor 1,LMF1)和甘油磷酸肌醇锚定高密度脂蛋白 结 合 蛋 白 1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high
9、-density lipoprotein binding protein 1,GPIHBP1),其中 LPL 基因突变率在欧美 FCS 人群中高达 80%以上7-8。大多数导致家族性 LPL 功能缺陷的基因突变位于 LPL 基因的外显子4、5 和 6 上9。2 发病机制CM 是在摄入高脂肪食物后,由肠壁细胞合成的富含三08中国心血管杂志 2024 年 2 月第 29 卷第 1 期 Chin J Cardiovasc Med,February 2024,Vol.29,No.1酰甘油(triglyceride,TG)的巨大脂蛋白,是循环血液中外源性 TG 及胆固醇的主要运输形式。在外周血中成熟的
10、CM 借助 APOC2 激活 LPL,TG 在 LPL 的作用下水解为甘油一酯和脂肪酸,然后被肌肉、脂肪组织、心肌组织等摄取或利用。CM 中的载脂蛋白和磷脂转移到高密度脂蛋白中,而剩下的CM 残粒,分别被肝脏低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)受体和清道夫受体识别后摄取10。健康人血浆中的CM 在空腹 12 h 后会被完全清除,因此健康人血浆中几乎无CM。但在 FCS 患者中,由于缺乏功能性的 LPL(如 LPL 基因突变),或其他相关基因编码的蛋白质与 LPL 相互作用等,使血浆中 CM 的清除能力受损,导致 TG 堆积在血浆中而使血浆呈乳糜状8,11。20
11、18 年 Hegele 等12对 52 例 FCS 患者的临床研究发现,41 例(79%)患者携带 LPL 双等位基因突变;在 11 例(21%)非 LPL 基因突变 FCS 患者中,1 例携带 APOC2 基因突变,5 例发生 GPIHBP1 基因突变,1 例包含 LMF1 基因突变,2 例发生 APOA5 基因突变,2 例携带双杂合子突变。2020 年葡萄牙一所医学研究中心对 26 例 FCS 患者进行研究,其中 7 例患者进行的基因检测结果显示,3 例为 LPL 纯合子突变,3 例为 LPL 复合杂合子突变,1 例为 APOC2 纯合子突变13。2018 年法裔加拿大人一项队列研究显示,
12、在 25例 FCS 患者中,8 例携带 LPL207(P234L)纯合突变,7 例包含 LPL188(G215E)纯合突变,6 例患者为 LPL 杂合子携带者(LPL207+LPL188),1 例发生 GPIHBP1 移码纯合突变14。总之,对欧美人群 FCS 患者的基因突变检测分析表明,LPL基因相关的纯合或双重杂合突变是最常见的患病机制。2018 年中国医学科学院阜外医院报道了其血脂门诊既往 7 年来就诊的 45 例极高 TG 血症(11.3 mmol/L)患者的基因检测结果,包括 11.1%的 LPL 变异和 17.8%的 LPL调控基因(APOA5、APOC2、GPIHBP1 和 LM
13、F1)变异15。另外,最近研究报道,载脂蛋白 C3(apolipoprotein C-,APOC3)和 血 管 生 成 素 样 3(angiopoietin-like proteins 3,ANGPTL3)在脂质代谢中也发挥重要作用,可作为 FCS 患者的药物治疗靶点16-21。FCS 相关基因及各基因作用机制见表 1。3 临床表现和诊断FCS 是一种罕见的常染色体隐性遗传病,通常由多种单基因突 变 引 起,区 别 于 多 因 素 乳 糜 微 粒 血 症 综 合 征(multifactorial chylomicronemia syndrome,MCS),后者是一种多基因疾病,通常与危险因素或
14、合并疾病有关,如饮酒、富含碳水化合物(果糖)的饮食、控制不佳的糖尿病、甲状腺功能减退、胆道疾病、肾脏疾病、妊娠和某些药物等22-23。所以相比之下,MCS 比 FCS 要多见一些。FCS 多始于儿童期、青少年期或成年早期,其特征是空腹血浆 TG 水平非常高(未治疗情况下11.3 mmol/L),这个 TG 阈值水平(11.3 mmol/L)既是血浆中 CM 血症存在的水平,也是急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)发作的高风险阈值水平。FCS 主要临床特征包括急性发作性腹痛、乏力、皮肤黄色瘤、肝脾肿大、视网膜脂质症、反复发作 AP 及神经症状,如易怒、记忆丧失和抑郁,严重者影
15、响患者的生活质量10-11,24。国外 研 究 报 道,高 三 酰 甘 油 血 症 性 急 性 胰 腺 炎(hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis,HTG-AP)占所有胰腺炎发作的 10%,是继饮酒和胆石症引起 AP 后最常见的原因,而 TG 水平高于 11.3 mmol/L 也被认为是导致胰腺炎发作的必要诱因25-27。早期识别并诊断 FCS 患者非常关键,因为这些患者发生严重 AP 的风险很高,而且更有可能出现严重的不可逆的胰腺坏死和器官衰竭。随着 CM 浓度升高,血液黏度增加及血管内皮受损,导致胰腺内的缺血性损伤和酸中毒,加上游离脂
16、肪酸对于胰腺的直接毒性,进一步增加了 AP 的发作风险。AP 除了是一种可能危及生命的紧急疾病外,还可能导致一些临床并发症,如慢性胰腺炎、胰腺功能不全、2 型糖尿病等28-29。欧洲专家小组研究认为,诊断 FCS 的标准包括:(1)严重的原发性 HTG(多次空腹 TG 水平10 mmol/L),对传统降低 TG 药物治疗无效或无反应;(2)发病起始年龄小,有早发(幼儿、青少年时期)AP 史、不明原因腹痛史;(3)排除其他影响因素如妊娠、药物、酒精中毒、胆石症等30-31。基因检测也是支持诊断的方法之一,当临床表现强烈提示患者可能表 1 FCS 相关基因及作用机制FCS 相关基因作用机制LPL促
17、进分解 TG,FCS 大多数因 LPL 基因突变引起,缺乏会导致血浆中清除 CM 能力受损、TG 分解受阻GPIHBP1在毛细血管内皮细胞上表达的蛋白质之一,可与 LPL 结合并将其转运至毛细血管腔的作用部位,缺乏会导致 LPL 与其毛细血管腔上的结合位点的结合缺陷及血管内脂肪分解缺陷,被认为是 FCS 的第二大常见原因APOA5促进 CM 和 VLDL 与毛细血管内皮细胞表面 LDL 的相互作用,缺乏会导致 LPL 功能下降APOC2激活骨骼肌组织、脂肪组织、心肌组织等毛细血管内皮细胞表面 LPLLMF1LPL 胞内正确折叠和激活所需的胞内蛋白质,缺乏可导致 LPL 分泌明显减少ANGPTL
18、3调节 LPL 活性的重要因子,尤其是肝源性脂蛋白代谢的关键调节因子,可以抑制 LPL 活性,从而减少肌肉和脂肪组织中TG 水解APOC3LPL 的关键抑制剂,通过促进 VLDL 的组装和生成,从而抑制 LPL 的活性 注:FCS:家族性乳糜微粒血症综合征;LPL:脂蛋白脂肪酶;TG:三酰甘油;CM:乳糜微粒;GPIHBP1:甘油磷酸肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1;APOA5:载脂蛋白 A5;VLDL:极低密度脂蛋白;APOC2:载脂蛋白 C2;LMF1:脂肪酶成熟因子1;ANGPTL3:血管生成素样3;APOC3:载脂蛋白 C318中国心血管杂志 2024 年 2 月第 29 卷第 1 期
19、Chin J Cardiovasc Med,February 2024,Vol.29,No.1患有 FCS 时,可以进行基因检测,但其也并不能百分之百确诊,如在没有临床症状的情况下可能携带基因突变,或临床症状可能提示 FCS,而致病基因突变在当前检测技术下仍无法确定。O Dea 等32研究报道称,对基因确诊的 FCS 和MCS 患者进行比较,空腹低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、体质指数(body mass index,BMI)和胰腺炎病史对疾病的鉴别准确率高达 91.0%,因此提出将低 BMI(26.1 kg/m2)和低
20、 LDL-C(1.01 mmol/L)两项指标也纳入诊断 FCS 标准中。4 治疗FCS 治疗目的包括降低发生胰腺炎的风险、减轻因血浆TG 水平升高相关的短期临床症状。血浆 TG 水平是评估治疗效果最合适的标志物,2002 年美国国家胆固醇教育计划(national cholesterol education program,NCEP)提出降低 TG水平并维持在 5.65 mmol/L 以下,可改善患者的炎症反应程度,促进胰腺组织修复、改善预后,并有效预防胰腺炎复发。Gallo 等16提出,FCS 患者 TG 目标值应11.3 mmol/L,或较治疗前降低 50%水平,当然首先需要根据临床实际
21、情况来判断。极低脂肪(每日不高于 20 g)饮食是目前治疗 FCS 的主要方法,但多数人很难长期坚持。对于患有 FCS 的成年人,建议将饮食中的脂肪能量限制在摄入总能量的15%以内,但不建议儿童将其水平降低到 20%以下1-2,10,16,33,需综合考虑年龄增长及身体发育等具体情况来调整能量摄入量,以确保摄入相对较平衡的营养物质如维生素、微量元素等。相较于长链 TG,中链 TG 因与 CM 的结合少,适量摄入可能对疾病预后有益34。虽然 CM 的水平取决于饮食中的脂肪含量,但仍建议限制酒精摄入量,限制摄入过量的糖,避免服用已知会升高 TG 水平的药物如大剂量噻嗪类药物、受体阻滞剂和外源性雌激
22、素等35。但对于 FCS 患者,长期坚持极低脂肪饮食显著影响其生活质量。FCS 患者因缺乏分解代谢脂肪的能力,与绝大多数严重高三酰甘油血症(severe hypertriglyceridemia,SHTG)患者不同,对标准降脂药物反应不佳。Chaudhry 等36研究发现,贝特类(纤维酸衍生物类)或-3 脂肪酸制剂等药物治疗对MCS 患者可能有益,但对 FCS 患者基本无效。曾有研究提出高剂量(46 g/d)的-3 脂肪酸类药物可降低 SHTG 患者的 TG 和 APOC3 水平37,但目前未提示对 FCS 患者有效,可能是因为 FCS 患者中 TG 水平与脂肪摄入量增加相关,FCS 患者应严
23、格控制脂肪摄入量,应避免摄入高剂量的-3脂肪酸。血浆置换术多用于 TG 非常高(如妊娠期间)的患者,以避免 AP 发生或降低 AP 并发症的风险。Lu 等38研究认为,在病程早期,将 TG 控制到 5.65 mmol/L 以下可能会减少胰腺炎带来的持续性器官衰竭的风险。萨格勒布大学曾报道1 例患 FCS 的妊娠女性采用血浆置换来预防胰腺炎及母婴潜在并发症的治疗成功案例39。阿根廷也有一项对 20022019 年 4 个中心 21 例儿童 FCS 患者进行的回顾性综合研究,结果提示限制脂肪饮食及血浆置换治疗有效40。Alipogene tiparvovec(Glybera)基因替代疗法是使用腺病
24、毒相关病毒(adeno-associated virus,AAV)作为载体将 LPL 基因传递到 LPL 缺乏(功能缺失突变)的 FCS 患者中,从而表达功能正常的 LPL 基因。该药通过多次肌肉注射达到治疗效果,包括降低胰腺炎发生率,但因治疗效果短暂且非常昂贵,已于 2017 年被公司召回36,41。微粒 体 三 酰 甘 油 转 移 蛋 白(microsomal triglyceride transfer protein,MTTP)主要存在于肝细胞和肠上皮细胞,其生理功能是将 TG 转移到肝细胞中的载脂蛋白 B100(ApoB-100)和肠上皮细胞中的载脂蛋白 B48(ApoB-48),是极
25、低密度脂蛋白和 CM 合成与分泌不可缺少的脂质转运蛋白。MTTP 抑制剂洛米他滨(lomitapide)通过抑制富含 TG 的脂蛋白合成和分泌来降低血浆中的 TG 浓度。Cefalu 等42研究认为,lomitapide 可有效降低 FCS 患者的 TG 水平,预防 AP复发,但 lomitapide 对 FCS 患者的长期疗效仍需进一步试验研究来评估。目前多项研究发现,长期口服 lomitapide 可能导致肝脏脂肪变性和肝硬化42-44,因此尚未获得批准用于治疗 FCS 患者。Pradigastat(LCQ908)是一种二酰甘油-O-酰基转移酶同源物 1(diacylglycerol ac
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