S100蛋白家族与牙周炎关系的研究进展.pdf
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1、317Chin J Geriatr Dent,September,2023,VOI.21.NO.5 中华老年口腔医学杂志 2023 年 9 月第 21 卷第 5 期 S100 蛋白家族与牙周炎关系的研究进展*廖露霞,谭汝桥,李泽键 摘要 牙周炎是一种导致牙齿支持组织渐进性破坏的炎症性疾病,它的发生与牙周致病菌导致宿主免疫受损有关。作为全球发病率第六的慢性炎症疾病,牙周炎的诊断仍然缺乏准确且非侵入性的技术,尤其是在早期阶段。S100 蛋白是一类钙结合蛋白,它在炎症与免疫反应中起着重要的作用。S100 蛋白通过发挥细胞内或细胞外功能参与包括牙周炎在内的多种疾病的分化、增殖和迁移等多种生物过程。近年
2、来发现 S100 蛋白可促进牙周组织炎症进程且抑制骨组织的形成;然而,S100 蛋白家族与牙周炎的具体关系尚未明确。本文主要从 S100 蛋白家族结构功能、分类、调控机制,及其与牙周炎的关系等几个方面针对 S100A8/A9、S100A4及 S100A12 蛋白进行阐述,探讨它们可能参与牙周炎及骨吸收的相关潜在机制。关键词 牙周炎;炎症;S100 蛋白 中国图书分类号 R781.4 文献标识码 ADOI:10.19749/.cjgd.1672-2973.2023.05.013Research Progress on the Relationship between S100 protein F
3、amily and Periodontitis LIAO Lu-xia,TAN Ru-qiao,LI Ze-jian(Baiyun Hospital of the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510470,China)AbstractPeriodontitis is an inflammatory disease that leads to the progressive destruction of dental supporting tissues.Its o
4、ccurrence is related to the impaired host immunity caused by periodontal pathogens.As the sixth most common chronic inflammatory disease worldwide,the diagnosis of periodontitis still lacks accurate and non-invasive techniques,especially in the early stages.S100 protein is a class of calcium-binding
5、 proteins that play an important role in inflammation and immune response.S100 protein is involved in many biological processes such as differentiation,proliferation and migration of various diseases including periodontitis through its intracellular or extracellular functions.However,the specific re
6、lationship between S100 protein family and periodontitis has not been clarified.In this paper,S100A8/A9,S100A12 and S100A4 proteins were discussed from the aspects of their structure,function,classification,regulatory mechanism,and relationship with periodontitis,and the potential mechanism of their
7、 involvement in periodontitis and bone resorption was discussed.Key wordsPeriodontitis;Inflammation;S100 protein 基金项目广东省基础与应用基础研究基金企业联合基金(公共卫生与医疗健康领域)项目(2022A1515220047);作者单位510470广州,广州中医药大学第一附属医院白云医院(廖露霞)510800广州,花都区人民医院(谭汝桥)510630 广州,暨南大学附属第一医院(李泽键)通信作者 李泽键,E-mail:综述 牙周炎是一种受多因素调控的炎症性疾病,据统计患病率高达 11
8、.2%,在人类常见疾病中排第六1。它是导致成年人牙齿缺失的首要原因,严重影响日常生活水平2。在临床上,这类患者一经发现往往已处于疾病的中晚期阶段。因此,牙周炎的早期诊断及干预显得尤为重要。菌斑生物膜是牙周炎发生的始动因子,其激发的宿主免疫反应被视为牙周组织破坏的关键所在。大量研究表明牙周致病菌可刺激机体产生大量炎症介质和细胞因子如白细胞介素(interleukin,IL)、肿 瘤 坏 死 因 子-(tumer necrosis factor-,TNF-)和 基 质 金 属 蛋 白 酶(matrix metalloproteinases,MMPs)、S100 蛋白等,都可通过牙槽骨的吸收和有机基
9、质的降解,参与到牙周病的发生与发展过程中3-4。S100 蛋白是炎症发生的关键介质5,可能对骨修复具有消极作用。近年来研究发现,S100 蛋白与包括牙周炎在内的骨质破坏疾病关系密切。然而,S100 蛋白在牙周炎发生发展机制的作用尚不甚明确。本文就 S100 蛋白与牙周炎的关系作一综述,以期为将来 S100 蛋白在牙周炎中的研究与应用提供参考和开发新思路。1 S100 蛋白的结构、分类、功能及活性调节 S100 蛋白是一类分子量为 10-12 kda 的钙结合蛋白,主要由成纤维细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等合成和分泌。迄今为止,研究报道S100 蛋白家族包含 25 个成员。该蛋白特征是由
10、两个 EF 手型结构组成,并通过一个柔性铰链连接6。S100蛋白包括单体、二聚体和多聚体等多种构象,318 中华老年口腔医学杂志 2023 年 9 月第 21 卷第 5 期 Chin J Geriatr Dent,September,2023,VOI.21.NO.5 大多数形成同源二聚体和异源二聚体,但形成二聚体的偏好差异大,异质二聚体的形成可能会导致 S100 蛋白功能进一步多样化7。S100 蛋白可通过调节钙平衡来调控细胞的凋亡、迁移、增殖、分化、能量代谢和炎症等。它具有广泛的胞内和胞外功能。其中胞内功能包括与胞内受体的相互作用、膜蛋白的募集/运输、转录调控、和酶或核酸的整合以及 DNA
11、修复。胞外功能是指组织受到损伤或应激的诱导下,S100 蛋白被释放到细胞外空间,进一步发挥级联反应。胞外 S100 蛋白在调节免疫稳态、创伤后损伤和炎症中至关重要。一些正常情况下不表达 S100 蛋白的细胞,在受到疾病的刺激后,也可以分泌出特定的 S100 蛋白。因此,它也被认为是一些特定疾病的生物标志物。2 S100 蛋白介导的炎症反应调节机制 S100 蛋白被归类为一组被称为警报素或损伤相关分子模式的分子,在身体的炎症反应中具有关键功能8。它不具有酶活性,主要通过与其他蛋白质相互作用并调节其活性来发挥作用9。该蛋白由金属离子(如钙、锌和铜)调节蛋白质的折叠程度和低聚化,通过 Ca2+与 E
12、F 手型基元结合诱导构象变化和疏水袋的形成,这对靶蛋白的结合至关重要10。2.1 S100 蛋白胞内功能炎症反应调节机制 研究显示,S100 蛋白胞内功能主要是通过与靶蛋白如肌动蛋白、P53 蛋白等相互作用,促进微管和微丝的重塑,从而增强细胞的运动性和趋化性。它们在细胞内发挥钙稳态调节、蛋白磷酸化、细胞骨架重排、转录活性调控以及诱发炎性反应的功能。2.2 S100 蛋白胞外功能炎症反应调节机制 在非正常生理状态下,包括淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞在内的许多免疫细胞以质膜衍生的大囊泡的形式上调细胞外空间 S100 蛋白的表达,以响应炎症和细胞应激的产生11。它们通过一系列细胞表面受体发出信号,
13、激活几种炎症信号通路,进而促进炎症因子如 TNF-,IL-1,IL-6和 IL-8 等的表达。而晏等12研究发现这些促炎因子可以参与骨代谢的调节,促进破骨细胞的形成来介导牙槽骨的吸收。晚期糖基化终末产物受体(the receptor of advanced glycation endproducts,RAGE)、Toll 样受体 4(toll like receptor 4,TLR4)是 S100 蛋白家族最具特征的两种受体。S100 蛋白与RAGE和TLR4的结合会触发核因子B(nuclear factor kappa-B,NF-B)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated
14、protein kinase,MAPK)等炎症相关信号通路的级联反应,从而调控细胞的增殖、分化、凋亡,血管生成及其相关的上下游基因表达等过程。并在这期间触发白细胞的迁移和募集,形成局部致炎环境,从而介导炎症疾病的发生。3 S100 蛋白家族与牙周炎的关系 与 炎 症 相 关 的 S100 蛋 白 家 族 成 员 包 括S100A4、S100A7、S100A13 和 S100A15 等,但目前的研究结果表明,与牙周炎相关的 S100 蛋白主要是 S100A8/A9、S100A4、S100A12。这些 S100蛋白在牙周炎中异常表达,并参与牙周炎的发生和进展。3.1 S100A8/S100A9 与
15、牙周炎 S100A8 和S100A9 是免疫应答和炎症调节的关键因子,它们通常共同表达并作为 S100A8/A9 异二聚体发挥作用。Westerlund 等13报道,在牙周炎中,S100A8/A9 的表达主要由中性粒细胞和口腔上皮细胞分泌,这一结果得到了 Gorr 等14及 Gao 等15研究的支持。有研究发现,牙周病原菌的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)以剂量依赖性方式增加中性粒细胞中 S100A8/A9 的释放16,这一过程依赖于 NF-B 或 MAPK 通路的激活17-18。它们可能参与了牙周炎相关的骨吸收19,因为有证据表明S100A8/A9 可以通过放大细菌产物
16、内毒素或 LPS的作用来上调促炎介质的表达,并调控破骨细胞的形成和活性,从而导致过度炎症和骨破坏20-21。据 Zhou 等22的研究报告,实验性龈炎唾液中的S100A8/A9 水平随着菌斑积累逐渐升高。在牙周炎的临床及动物研究中23-29检测到唾液、龈沟液、牙龈组织及血清中的 S100A8/A9 表达均发生显著改变。它们的表达水平与附着丧失程度、牙龈出血指数等牙周临床指标及牙周治疗的效果密切相关。这些研究22提示,S100A8/A9 水平一定程度上反映了牙龈炎症程度,可能是牙周炎的重要炎症标志物。然而,有研究30认为 S100A8/A9 在牙周炎中主要充当保护性抗菌蛋白,而不是促炎剂。在体外
17、环境中,它们通过与细菌酶相关的金属辅因子如锌螯合作用,隔离和限制细菌的生物学特性,从而表现出抗炎活性31。这与 Johnstone等30的实验性牙周炎模型的研究结果相符合。总体而言,仍然缺乏 S100A8/A9 在牙周炎中的确切319Chin J Geriatr Dent,September,2023,VOI.21.NO.5 中华老年口腔医学杂志 2023 年 9 月第 21 卷第 5 期 作用的研究,其生物学特性和调控机制值得进一步探讨。3.2 S100A4 与牙周炎 S100A4 是 S100 蛋白家族的重要成员之一,以其在诱导和促进肿瘤转移方面的重要作用而闻名。除此之外,S00A4 也被
18、证实参与各种非肿瘤性疾病的发生和发展32。它作为一种成纤维细胞的特异性蛋白33-34,通常用于表征成纤维细胞,特别是在牙周韧带中35。先前的研究36发现,牙周韧带细胞能够合成并分泌S100A4,这可能是牙周膜间隙保持不矿化的一个主要因素。基于S100A4拥有负向调控矿化的能力,S100A4 表达的上调被推断可能是触发牙槽骨吸收的潜在机制之一。多项研究表明,S100A4 可以抑制成骨基因的表达,并诱导基质降解基因的表达37。这些发现在 Zhou 等37的实验性牙周炎模型中得到了验证。据 Mah 等38报道,牙周病原菌可通过激活 NF-B 信号通路,刺激人牙周韧带细胞分泌和表达 S100A4,以增
19、强破骨细胞的生成。此外,S100A4 在牙周的研究基本仅停留在动物实验模型或体外模型,对人类牙周组织的研究仍然有所欠缺,包括在龈沟液唾液中的含量测定、基因组学研究、致病机制和临床价值的研究。3.3 S100A12 与牙周炎 S100A12 可诱导促炎先天免疫反应,也是慢性炎症疾病的潜在生物标志物。已有多项研究报道,与非牙周炎患者相比,牙周炎患者的龈沟液、血清和唾液中 S100A12 水平显著更高39-41。研究数据表明,S100A12 的表达水平与牙龈炎症的程度和牙周临床参数成正相关,提示人 S100A12 可能可以作为牙周炎病发的相关标志物。在 2020 年,Li 等42 采用 Sherlo
20、ck贝叶斯统计框架,将近 5 年牙周炎全基因组关联研究和血液 eQTL 数据进行了系统性整理,通过基因共表达分析鉴定出 10 个可能与牙周炎易感性相关的基因,其中就包括 S100A12 基因rs6680386。结合之前 Holmstrm 和 Pradeep 等人的研究39-41,Wang 等43通过孟德尔随机化分析发现与牙周炎相关性最高的基因中包括 S100A12基因,进一步强调了 Sherlock 技术在识别疾病易感基因方面的可靠性。除此之外,Pradeep 等39发现龈沟液中 S100A12 的浓度略高于血清,这可能是由于 S100A12 在病变牙周组织中局部产生,提示S100A12的表达
21、可能是局部疾病活动的标志。然而,Ersin 等44的研究却得出了相反的结果。他们发现唾液 S100A12 水平与牙周临床参数呈负相关。这可能由于唾液 S100A12 在牙周病患者中发挥的是抗炎作用而不是促炎作用。根据上述研究,虽然已经明确了 S10012 在牙周炎中起到一定的作用,但是对其在牙周炎中具体的作用和机制仍然存在争议,S10012 是否能够作为判断牙周炎症程度的指标以及是否有预测未来牙周组织破坏严重程度的能力仍然需要进一步的研究去验证。4 总结展望 S100 蛋白家族与牙周炎相关指标被证实存在一定的相关性,其在牙周炎发现和治疗过程中存在潜在的应用前景,但目前的相关研究尚不能清晰阐明二
22、者之间的联系,S100 蛋白与牙周炎之间的关联机制仍需大量的研究来进一步证实。相信随着生物分子技术的进步,对 S100 蛋白家族的不断探索和各成员之间蛋白质网络的构建,有利于学者们对S100 蛋白在牙周炎中的研究获得更大进展。参考文献1 Kassebaum NJ,Smith AG,Bernab E,et al.Global,regional,and national prevalence,incidence,and disability-adjusted life years for oral conditions for 195 countries,19902015:a systematic
23、 analysis for the global burden of diseases,injuries,and risk factors J.J Dent Res,2017,96(4):380-3872 Orlandi M,Muoz Aguilera E,Marletta D,et al.Impact of the treatment of periodontitis on systemic health and quality of life:A systematic reviewJ.J Clin Periodontol,2022,49:314-3273 刘晨,毕良佳.肿瘤坏死因子-在慢性
24、牙周炎中的研究进展J.中华老年口腔医学杂志,2019,17(5):308-313 Liu C,Bi LJ.Research progress of tumor necrosis factor-a in chronic periodontitisJ.Chin J Geriatr Dent,2019,17(5):308-3134 谢潇,欧龙.牙周炎及糖尿病相互关系中炎症因子的研究进展 J.中华老年口腔医学杂志,2013,11(6):360-364 Xie X,Ou L.Research progress of the inflammatory factors in the relationship
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