基于FAERS数据库的秋水仙碱相关神经毒性风险分析.pdf
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1、中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3341DOI:10.19803/j.1672-8629.20230531 中图分类号:R994.11文献标志码:A 文章编号:1672-8629(2024)03-0341-05基金项目:北京市医院管理局临床医学发展专项扬帆计划(ZYLX201827);中国毒理学会临床毒理专项(CST2021CT205)。作者简介:吴汀溪,女,硕士,副主任药师,临床药学。*通信作者:朱斌,男,博士,副主任药师,临床药学。E-mail:秋水仙碱是一种临床常用的抗炎药物,早期在临床中被广泛用于治疗急性痛风发作、心
2、包炎等疾病。近年来多项结果提示,秋水仙碱独特的抗炎机制可有效减轻动脉粥样硬化斑块的炎性反应1,减少近期心肌梗死患者和慢性冠状动脉心脏病患者发生心血管事件的风险2-3。NIDORF 等4开展了1 项评价秋水仙碱对稳定冠心病患者二级预防基于 FAERS 数据库的秋水仙碱相关神经毒性风险分析吴汀溪1,赵志刚1,石延枫2,张杨3,张伊楠1,朱斌1*(1首都医科大学附属北京天坛医院药学部,北京 100070;2首都医科大学附属北京天坛医院,国家神经系统疾病临床医学研究中心卒中多组学创新中心,北京 100070;3首都医科大学附属北京友谊医院药学部,北京 100050)摘要:目的评价秋水仙碱相关神经系统不
3、良事件(nAEs)的风险及特征,为临床用药安全提供参考。方法基于美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS),检索 2004 年1月1日至 2022 年12月31日的秋水仙碱相关 nAEs 报告,采用比例失衡法和贝叶斯分析法对 nAEs 及缺血性、出血性中枢神经系统血管疾病不良事件进行信号挖掘,并分析事件发生时间及患者结局。结果共提取秋水仙碱相关 nAEs 906 例,报告例数排名前 3 位的不良事件分别是头痛(ROR025=1.09,IC025=0.30)、感觉减退(ROR025=1.79,IC025=1.09)、意识丧失(ROR025=1.62,IC025=0.99),在
4、缺血性和出血性中枢神经血管疾病中均不存在信号。秋水仙碱相关 nAEs 发生时间中位数为30 d,7.42%的患者死亡。结论秋水仙碱在缺血性和出血性中枢神经血管疾病中未检测到信号,但临床应警惕一些其他罕见神经毒性不良事件,加强监测。关键词:秋水仙碱;中枢神经系统;神经毒性;缺血性;出血性;美国食品药品监督管理局不良事件报告系统;不良事件;信号挖掘Risk assessment of colchicine-associated neurological adverse events based on FAERS databaseWU Tingxi1,ZHAO Zhigang1,SHI Yanfen
5、g2,ZHANG Yang3,ZHANG Yinan1,ZHU Bin1*(1 Department of Pharmacy,Beijing Tiantan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100070,China;2Center of Excellence for Omics Research,National Clinical Research Center for Neurological Diseases,Beijing Tiantan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100
6、070,China;3Department of Pharmacy,Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,China)Abstract:Objective To evaluate the neurological adverse events(nAEs)caused by colchicine and provide evidence for safe use of colchicine in stroke.Methods The nAEs related to colchicine that
7、 occurred between 2004 and 2022 were retrieved from the FDA Adverse Event Reporting System(FAERS)database to mine the signals via disproportionality analysis and Bayesian analysis.Results A total of 906 cases of colchicine-associated nAEs were collected,and the top three nAEs were headache(ROR025=1.
8、09,IC025=0.30),and hypoaesthesia(ROR025=1.79,IC025=1.09),and loss of consciousness(ROR025=1.62,IC025=0.99).Overall,no signal was detected in the ischaemic and haemorrhagic disorders of the central nervous system.The median onset-time of colchicine-associated nAEs was 30d while the fatality rate was
9、7.42%.Conclusion Although no association is found between colchicine and ischaemic and haemorrhagic disorders of the central nervous system,more attention should be paid to some other rare neurological AEs during clinical practice.Keywords:colchicine;central nervous system;neurotoxic;ischemic;hemorr
10、hagic;FDA Adverse Event Reporting System(FAERS);adverse event;data mining疗效的随机单盲临床试验,结果显示在标准治疗基础上,新增秋水仙碱 0.5 mgd-1可减少稳定型冠心病患者的心血管事件发生风险(HR=0.33,95%CI=0.180.59,P0.001),但对卒中事件发生率没有影响。另1 项关于秋水仙碱预防慢性冠心病患者卒中的 Meta 分析显示,与安慰剂组相比,每日服用秋水仙碱 0.5 mg 可减少卒中风险 52%5。尽管关于是否能减少脑卒中的风险仍未达成一致2-4,6,但由于脑卒中和冠状血管心脏病的风险之间存在显
11、著关联7,秋水仙碱作为候选药物在动脉粥样硬化性脑血管病方面的研究已成为新的研究热点。中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3342既往研究表明,除了少数(约 10%)患者存在早期不耐受的问题,多数患者长期低剂量应用秋水仙碱耐受性较好8,常见不良反应为腹泻、恶心、呕吐等胃肠道不良事件。1 项纳入 35 项随机对照双盲试验的系统评价也显示除胃肠道不良反应外,秋水仙碱不会增加肝脏、感觉、肌肉、感染或血液学不良事件或死亡的发生率9。但亦有报道秋水仙碱在与他汀类药物联用后,会增加肾功能不全患者发生肌痛、急性横纹肌溶解等风险10。目前,秋水仙
12、碱相关的神经系统不良事件(neurological adverse events,nAEs)的报道较少,且无关于中枢神经系统毒性的研究。本研究采用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system,FAERS)数据库,探索秋水仙碱相关 nAEs 风险,并对其在中枢神经系统不良事件进行信号分析,为临床安全使用该药提供参考依据。1 资料与方法1.1 数据来源本研究数据从 FAERS 数据库中提取 2004 年1月1日至 2022 年12 月31日共 76 个季度的数据。每季度文件中共包含 7 个子文件,主要包括人口统计学资料、药物信息(药物
13、、用法用量、用药起始时间等)、用药适应证、不良事件及不良事件对患者造成的影响、上报来源等信息。1.2 数据提取与清洗1.2.1 药物数据 以秋水仙碱通用名和商品名为检索词在原始数据中查询,通用名为:“Colchicine”,商品名根据美国 Micromedex 网站限定为:“Colcrys”“Mitigare”“Gloperba”和“Lodoco”进行检索,仅选取原始药物信息子文件中“ROLE_COD”中首要怀疑药物和次要怀疑药物为秋水仙碱单药的数据为目标药物。1.2.2 不良反应数据 本研究仅提取秋水仙碱相关 nAEs报告,根据监管活动医学词典(第 25.0 版)(简称“MedDRA”)中不
14、良事件首选术语(preferred term,PT)及其系统-器官分类(system organ class,SOC)进行整理,仅选取神经系统疾病 PT。此外,由于FAERS 数据库中部分不良事件存在相似表达,因此本研究选用标准化 MedDRA 查询(standardized MedDRA queries,SMQ)对秋水仙碱相关中枢神经系统血管疾病不良事件进行分析,分别从“与中枢神经系统出血和脑出血意外相关的病症”“缺血性中枢神经系统血管疾病”和“出血性中枢神经系统血管疾病”3个方面探索秋水仙碱与卒中的风险信号。1.2.3 数据清洗 原始 FAERS 数据库中存在错误、重复上报不良事件等情况,
15、参照既往文献11,本研究结合数据库中提供的删除文件对错误数据进行删除,对同一患者使用同一药物出现的不良事件报告,仅纳入日期为最新上报的报告进行分析。1.3 信号检测基于四格表,采用报告比值比(reporting odds ratio,ROR)法和贝叶斯置信度递进神经网络法的信息成分(information component,IC)评估秋水仙碱相关 nAEs 的信号。ROR 和 IC 是药物警戒中常用的信号检测方法,被应用于美国、英国等多个公开不良反应呈报监测系统12,计算公式如下:ROR=a/cb/d(公式 1)95%CI=eln(ROR)1.961a+1b+1c+1d+(公式 2)IC=l
16、og2a(a+b+c+d)/(a+c)(a+b)(公式 3)IC025=eln(IC)1.961a+1b+1c+1d+(公式 2)其中 a 为目标药物的目标不良事件数,b为目标药物的非目标不良事件数,c为非目标药物的目标不良事件数,d 为非目标药物的非目标不良事件数。本研究信号判断标准:当不良事件报告数3,ROR 95%置信区间(confidence interval,CI)下限(ROR025)1,且 IC下限 95%CI(IC025)0,则认为药物与目标不良事件间存在相关性。1.4 统计学方法采用 R 软件(版本 4.1.2)和 Microsoft Excel 软件(版本 2019)对原始数
17、据进行提取并整理,在描述性统计分析中,将患者年龄分为 3 组,包括 018 岁、1860 岁及60 岁,计数资料以例数(构成比)表示。采用 Excel 绘制药物年份上报趋势图和秋水仙碱相关中枢神经系统 SMQ 层级不良事件信号图。2 结果2.1 不良事件报告数2004 年1月1日至 2022 年12月31日中,FAERS数据库中共提取秋水仙碱相关不良事件 31 587例,其中神经系统不良事件 906 例。20042007 年,秋水仙碱相关 nAEs 报告仅有 30 例,从 2016 年开始,不良事件报道例数增长迅速,仅 20202022 年就上报了451例。2.2 不良事件报告基本情况在秋水仙
18、碱相关 nAEs 中,女性患者占比较高(52.10%),多发于18 岁以上人群(71.74%)。从上报人职业分布上,患者和其他医务人员是主要上报人中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3343(67.32%),其次是医生(25.50%)。主要适应证为银屑病关节病、类风湿性关节炎和痛风(表 1)。IC025=1.09)和意识丧失(ROR025=1.62,IC025=0.99),共计占全部秋水仙碱相关 nAEs 的 53.97%。按照信号强度排序,排名前 20 位的不良事件有所不同,其中血管性认知功能损害的信号强度最(ROR025=2
19、251.59,IC025=7.41),神经肌病次之(ROR025=66.77,IC025=6.12)(表 2)。2.4 秋水仙碱相关中枢神经系统 SMQ 的信号分析对缺血性和出血性中枢神经系统血管疾病进一步分析后发现,秋水仙碱相关缺血性中枢神经系统血管疾病的不良事件报告共有 25 例,尚未发现信号(ROR=0.26,95%CI=0.180.39);秋水仙碱相关出血性中枢神经系统血管疾病的不良事件报告共有31例,也未提示出现信号(ROR=0.34,95%CI=0.240.49)(图1)。2.5 秋水仙碱相关 nAEs 的发生时间、结局及再激发情况秋水仙碱相关 nAEs发生时间中位数为 30 d(
20、四分位数:1149 d),75.76%患者使用秋水仙碱 3 个月内出现神经不良反应。在 809 例有结局报道的不良事件中,60 例(7.42%)患者死亡,230 例(28.43%)患者需要住院治疗或延长住院时间。906 例不良事件中仅有4 例患者在出现秋水仙碱相关 nAEs 后再次启用秋水仙碱治疗。其中 1 例患者因颞下颌关节综合征,静脉使用秋水仙碱每周 2 mg 后出现了神经毒性;3 例患者分别因痛风和心包炎口服秋水仙碱后了表 2 秋水仙碱神经系统不良事件的信号分析Table 2 Disproportionality analysis of colchicine-related advers
21、e events排名报告例数排名前 20 位信号强度排名前 20 位 PTNROR025IC025PTNROR025IC0251头痛2311.090.30血管性认知功能损害132 251.597.412头晕1550.900.07神经肌病3166.776.123感觉减退1031.791.09低血钠性脑病316.582.924意识丧失821.620.99壳核出血39.912.555异常感觉761.250.63渗透性脱髓鞘综合征47.602.656困倦753.482.05嗜眠症86.542.897血清素综合征450.57-外周运动神经元病65.702.648周围神经病401.080.53感觉过敏28
22、7.143.139神经肌病3166.776.12四肢轻瘫54.092.2210感觉过敏287.143.13脱髓鞘性多发性神经病32.721.5911嗜睡250.53-神经代偿失调42.321.6112癫痫241.851.34阵挛41.831.4013震颤240.31-困倦753.482.0514脑血管意外220.24-神经病学症状71.991.5615昏迷210.940.48局部麻痹31.261.0216意识水平下降201.030.62脱髓鞘51.451.2217味觉倒错170.47-大脑疾病71.531.2718起立困难171.140.77瘫痪131.621.2719烧灼感160.47-癫痫
23、241.851.3420失忆症140.39-血清素综合征121.341.04注:PT.首选术语;N.目标药物目标不良事件例数;ROR025.ROR的 95%置信区间下限;IC025.IC 的 95%置信区间下限;“-”表示未能计算出数值Note:PT.preferred term,N.number of target drug-related the target adverse events;ROR025.lower limit of reporting odds ratio 95%confidence interval;IC025.lower limit of information co
24、mponent 95%confidence interval;-.no signal was detected项目 例数(构成比)性别男性360(39.74)女性472(52.10)缺失74(8.16)年龄分组 1843(4.75)18-60351(38.74)=60299(33.00)缺失213(23.51)报告人医生231(25.50)药师24(2.65)消费者264(29.14)其他医务人员346(38.19)其他41(4.53)排名前 3 位用药适应证银屑病关节病371(6.64)类风湿性关节炎369(6.60)痛风289(5.17)表1 秋水仙碱相关神经系统不良事件的基本信息Tabl
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