达拉非尼联合曲美替尼致发热综合征1例并文献复习.pdf
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1、中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit,Feb 2024,Vol.21,No.1 94 1临床资料 患者,女性,69岁,于2019年4月因左足拇指根部红色肿物行“左足拇指根肿物切除术+左腹股沟淋巴结清扫术”。术后病理:黑色素瘤,淋巴结未见肿瘤转移(0/9)。诊断:左足黑色素瘤扩切术后(T4bN1M1 期)、左腹股沟淋巴结转移清扫术后(1/10)纵膈淋巴结转移。2019年6月3日行PD-1单抗辅助治疗(特瑞普利单抗240 mg,静脉滴注,每3周1次),2019年7月30日胸腹CT示肺内多发小结节较达拉非尼联合曲美替尼致发热综合征1例并文
2、献复习尹月,张艳华北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142通信作者:张艳华,Email:摘要1例69岁女性患者,因“左足恶性黑色素瘤”给予甲磺酸达拉非尼胶囊(150 mg,每天2次)联合曲美替尼片(2 mg,每天1次)。服药后第2天出现发热,体温最高达39,无畏寒、寒战等伴随症状,考虑为达拉非尼联合曲美替尼所致发热综合征。予患者布洛芬胶囊(400 mg,每6 h 1次)并暂停达拉非尼胶囊24 h,后体温降至正常;重启达拉非尼胶囊并减量(75 mg,每天2次)治疗后未出现明显发热。药师建议在患者可耐受的情况下,可将达拉非尼胶囊加量(1
3、50 mg,每天1次+75 mg,睡前),若体温超过40 或伴明显寒战,可通过中断给药或预防性使用类固醇(泼尼松7.5 25 mgd-1或地塞米松0.5 4 mgd-1)改善症状;若症状仍无法改善则需调整两药剂量,达拉非尼最终剂量不低于50 mg,每天2次,曲美替尼剂量不低于1.0 mg,每天1次。经院外随访,患者未再出现高热、寒战等发热综合征症状。关键词达拉非尼;曲美替尼;发热综合征;药品不良反应基金项目 2020年北京药学会临床药学研究项目(2020-04-28)DOI 10.3969/j.issn.1672-8157.2024.01.024A case report of pyrexia
4、 syndrome induced by darafenib combined with trametinib and literature reviewYin Yue,Zhang Yan-huaKey Laboratory of Pathogenesis and Transformation of Malignant Tumors,Ministry of Education,Peking University Cancer Hospital and Beijing Institute of Cancer Prevention and Treatment,Beijing 100142,Chin
5、aCorrespongding author:Zhang Yan-hua,Email:AbstractA 69-year-old female patient received dabrafenib mesylate capsule(150 mg,po,bid)and trametinib tablets(2 mg,qd)for malignant melanoma on the left foot.On the second day after administration,she got a fever up to 39 without chills,which was considere
6、d as fever syndrome caused by drugs.Her body temperature returned to normal after being given ibuprofen capsule (400 mg,q 6 h)and stopping dabrafenib capsules for 24 h.Dalafenil capsules(75 mg,bid)was restarted and no obvious fever appeared.It is recommended to increase the dosage of dalafinil capsu
7、les to(150 mg,qd+75 mg,qn)if tolerable.If the body temperature increases to more than 40 or is accompanied by obvious chills,it is recommended to stop drugs or prophylactically use steroids such as prednisone(7.5 25 mgd-1)or dexamethasone(0.5 4 mgd-1).If the fever does not improve,the dose of both d
8、rugs should be adjusted.It is usually recommended to reduce a dose gradient of the two drugs and the final dose of daberfenib and trametinib should not be less than(50 mg,bid)and(1.0 mg,qd),respectively.She didnt develop fever syndrome including high fever and chills again in the out-of-hospital fol
9、low up.Key WordsDalafenib;Trametinib;Pyrexia syndrome;ADR前增大,纵隔多发肿大淋巴结,考虑转移,改用特瑞普利单抗240 mg静脉滴注,每2周1次治疗。2019年9月基因检测示BRAF L579Q突变,2019年10月8日胸CT示纵隔多发肿大淋巴结较前增大、增多。2019年10月25日开始维莫非尼片(960 mg,每天2次)治疗,服药1周出现发热,体温最高40,经对症治疗并调整给药剂量后仍出现高热、皮疹不良反应,遂停药。2021年3月8日复查胸部CT:双肺多发转移灶部分密度增高,部分增大;颈背部皮下小结节较前增大。中国药物应用与监测 202
10、4 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit,Feb 2024,Vol.21,No.1 95 2021年3月10日给予达拉非尼胶囊(150 mg,每天2次)联合曲美替尼片(2 mg,每天1次)。3月11日患者发热,最高体温39,无畏寒、寒战等伴随症状,予以布洛芬胶囊(400 mg,每6 h 1次),未见明显皮疹形成,建议暂时停用达拉非尼;3月12日将达拉非尼减量至75 mg,每天2次,患者无明显发热、皮疹等不适,过程顺利,予以出院。若患者可耐受,建议将达拉非尼加量至150 mg,每天1次+75 mg,睡前,如体温超过40 或伴明显寒战,予停用达拉非尼,后续可考虑 7
11、5 mg,每天 2 次口服。经院外随访,患者将达拉非尼加量后未出现高热、头晕等不适症状。本研究项目符合 赫尔辛基宣言 的原则,患者知情同意。2讨论 达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案于2019年12月获国家食品药品监督管理局批准用于BRAFV600突变的黑色素瘤术后辅助或不可切除晚期黑色素瘤患者。随着该双靶治疗临床研究数据在2020 年ESMO大会上公布,患者客观缓解率、无进展生存期和总生存期均明显提高,从而肯定了达拉非尼联合曲美替尼对于中国黑色素瘤患者的疗效。随着双靶药物广泛应用于临床,其安全性管理引起关注,其中发热是双靶治疗中常见的不良反应,近50%患者会出现发热,也是导致给药中断(30%)
12、及减量(14%)的最主要原因。因目前两药说明书及临床研究数据对于发热处理方式存在差异,仍缺少标准化的治疗策略,无疑是对临床治疗的挑战。本文通过报道1例达拉非尼联合曲美替尼致发热综合征的病例并结合既往研究数据,对发热综合征管理流程进行归纳总结,以期为临床双靶治疗致发热的管理提供一定参考。2.1关联性评价 本患者为老年女性,临床药师结合病史及用药史,进行不良反应关联性评价:患者发热是达拉非尼及曲美替尼已知的不良反应;发热伴皮疹于用药后出现;减量/停药并对症治疗后,体温恢复正常水平;可以排除其他药物引起的发热、感染、肿瘤热等;再次使用2种药物又出现发热。因此判断患者发热与使用达拉非尼及曲美替尼“肯定
13、”相关。2.2达拉非尼联合曲美替尼致发热的可能机制 目前达拉非尼和曲美替尼联合治疗与发热相关的潜在机制尚不明确,有假说认为发热的发生可能与达拉非尼的治疗以及促炎细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)1b和IL-6的分泌有关1。在新辅助治疗患者的生物标志物分析中,治疗早期发现IL-1b、IL-6水平升高。值得注意的是,达拉非尼联合曲美替尼治疗中断后,循环中的IL-1b和IL-6水平下降到与未发热患者相似的水平2。IL-1b和IL-6都是促炎细胞因子,被认为是内源性致热原,导致下丘脑体温调节设定值的增加。此外,这些促炎细胞因子与寒战和不适等症状有关,这些症状通常伴随发热。2.3达拉非尼
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