分泌粒蛋白Ⅲ在糖尿病性视网膜病变新生血管形成中的作用及意义.pdf

述综.93.中华实验眼科杂志2 0 2 4年1月第42 卷第1期Chin J Exp Ophthalmol,January 2024,Vol.42,No.1分泌粒蛋白在糖尿病性视网膜病变新生血管形成中的作用及意义王漫娇综述李筱荣审校天津医科大学眼科医院天津医科大学眼视光学院天津医科大学眼科研究所国家眼耳鼻喉疾病医学研究中心天津市分中心天津市视网膜功能与疾病重点实验室，天津30 0 38 4通信作者：李筱荣,Email：x ia o r li 16 3.c o m【摘要】分泌粒蛋白（SCG 3）是一种广泛分布于人体组织和细胞中的具有内分泌功能的蛋白颗粒。其作为粒蛋白家族（granin家族）中的一员，通常被认为参与内分泌和神经分泌的调节活动，同时也作为一种高度特异性的血管生成因子，在糖尿病性视网膜病变（DR）和早产儿视网膜病变动物模型中发挥减轻视网膜血管渗漏和新血管形成的作用。除此之外,SCG3还与炎症因子、抗脑源性神经营养因子等在神经细胞中共表达。本文综述了目前对SCG3作为分泌颗粒蛋白以及其粒蛋白家族的认识，分析了SCG3在体内的分布，讨论了其在血管新生方面的作用,认为SCG3与新生血管的形成存在相关性,同时重点探讨了SCG3在DR中可能存在的作用及意义,特别是与微血管病变、炎症因子及视网膜神经变性相关的作用；通过比较SCG3与血管内皮生长因子（VEGF）在信号通路与相关受体结合等方面的差异，对抗SCG3药物治疗DR的效果和优势进行展望。【关键词】分泌粒蛋白；糖尿病性视网膜病变；血管新生；血管生长因子；血管内皮生长因子基金项目：天津市临床重点学科（专科）建设项目团队创新项目（TJLCZDXKTO04）；国家自然科学基金（8 190 0 8 91)D0I:10.3760/115989-20201012-00688Effect and significance of secretogranin I in diabetic retinal neovascularizationWang Manqiao,Li XiaorongTianjin Key Laboratory Retinal Functions and Diseases,Tianjin Branch of National Clinical Research Center for OcularDisease,Eye Institute and School of Optometry,Tianjin Medical University Eye Hospital,Tianjin 300384,ChinaCorresponding author:Li Xiaorong,Email:Abstract Secretogranin II(SCG3)is a kind of secretory granule widely distributed in tissues and cells withendocrine functions in the human body.As a member of the granin family,it is generally considered to be involved inendocrine and neuroendocrine regulatory activities,and also as a highly disease-selective angiogenic factor that reducesvascular leakage and neovascularization in animal models of diabetic retinopathy and retinopathy of prematurity.Inaddition,SCC3 also co-expresses with inflammatory factors,anti-brain-derived neurotrophic factors in nerve cells.Thisarticle reviewed the current understanding of SCG3 as a secretory granular protein and its granulocyte family,analyzedthe distribution of SCG3 in vivo,discussed its role in angiogenesis,and considered the correlation between SCG3 andneovascularization.It focused on the possible role and significance of SCG3 in diabetic retinopathy,especially inrelation to microangiopathy,inflammatory factors and retinal neurodegeneration.By comparing the differences betweenSCG3 and vascular endothelial growth factor(VEGF)in the binding of signaling pathways and related receptors,theeffects and advantages of anti-SCG3 drugs in the treatment of DR were prospected.Key words Secretogranin II;Diabetic retinopathy;Angiogenesis;Angiogenic factor;Vascular endothelialgrowth factorFund program:Tianjin Clinical Key Discipline Construction Project(TJLCZDXKTO04);National NaturalScience Foundation of China(81900891)D0I:10.3760/115989-20201012-00688.94.ChinJExpanla2024.Vol.42.No.1中华实验眼科杂志2 0 2 4年1月第42 卷第1期眼部血管性疾病主要发生在角膜、虹膜、视网膜和脉络膜等部位,其中视网膜血管疾病和视网膜下血管疾病是造成中重度视力丧失的主要原因1-2 。眼部新生血管性疾病的调控因子有很多，其中血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowthfactor，VECF）发挥着主要作用。目前抗VECF药物已成为辅助治疗或者治疗糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）的重要方法。同时抗VECF治疗仍面临一些问题，比如药物耐受性、继发视网膜增生性改变，潜在神经相关损伤等，因此寻找新的治疗靶点的研究仍在继续。目前有研究发现分泌粒蛋白（s e c r e t o g r a n i n,SCG 3）在眼部同样与血管新生有关，并且可以通过抑制SCG3的作用抑制血管新生，从而达到延缓DR进展的作用3。SCC3属于粒蛋白家族（graninfamily）中的分泌粒蛋白家族。本文将就SCG3的结构与性质、分布与作用以及与VECF的比较等方面对SCG3在DR中可能存在的作用、意义和作为治疗靶点的前景进行综述。1米粒蛋白家族粒蛋白家族是一类由单链糖蛋白组成的粒蛋白家族，在内分泌和神经分泌系统中发挥着重要的作用，参与机体内环境稳态的维持；其主要由嗜铬粒蛋白家族和分泌粒蛋白家族组成4。每种粒蛋白由不同的基因编码,但仍具有一定的共同特性4。用于分泌途径的蛋白质在粗面内质网中合成后，转运到高尔基体，然后被分类成致密核心分泌颗粒；而粒蛋白就是致密核心分泌颗粒中的主要蛋白质，可占总核心蛋白的8 0%，与激素、生长因子、神经肽、神经递质和酶一起通过高尔基体从内分泌和神经分泌细胞中分泌出来5。粒蛋白家族目前主要包括嗜铬粒蛋白A（c h r o mo g r a n i n A，CG A）、CG B和分泌粒蛋白I VI（SCC2-7）6-7 ，它们具有多种生物学功能，其中有些功能与粒蛋白切割所产生的小肽有关4分泌粒蛋白家族目前由至少6 种已知的糖蛋白组成，被命名为SCGI-VI（SC G 2 7）,其共同结构特点是缺乏N端疏水二硫键环8-9。分泌粒蛋白家族中的蛋白具有多种内分泌及神经分泌调节功能，包括调节进食与能量消耗、肠胃功能、前激素转化酶活性、激素、神经营养因子和神经递质的释放以及免疫系统、血压、血管生成和心血管系统6 。研究发现SCC3在DR中可能发挥着重要的作用3.10-11，而其余分泌粒蛋白还尚未发现有这种作用。2SCG32.1SCG3的结构和性质SCG3被认为是在下丘脑中食欲素、黑色素浓缩激素、神经肽Y和前阿片黑素细胞皮质激素作用下形成的分泌颗粒12 。人类SCC3基因是一个拥有140 4个核苷酸的开放阅读框，位于15号染色体上；其编码的蛋白质含46 8 个氨基酸和7 对碱性氨基酸，预测分子量为530 0 0,等电点为4.8 113。氨基酸序列分析表明SCG3有3个N-连接寡糖潜在位点（Asn-X-Ser/Thr），但未发现0-连接寡糖位点及其他位点13。同时SCC3具有3个功能结构域：胆固醇结合结构域（1-16 4）、CGA结合结构域（192-351）和膜相关的羧肽酶E（c a r b o x y p e p t i d a s e E，CPE）结合结构域（352-449）。因此，SCC3可能同时拥有胆固醇、CGA和CPE这3种物质的生理功能2.2SSCG3的分布及在血管新生中的作用SCG3广泛存在于具有内分泌和神经分泌功能的组织和细胞中。有研究发现,SCG3在小肠、结肠、胎盘组织、胰腺和乳腺中均有不同程度的表达，同时在脑、心脏、骨骼肌、肾脏、肝脏及肾上腺中表达丰富，在血小板和肥大细胞等非内分泌细胞或神经分泌细胞中也有表达4。配体组学研究发现,SCC3在糖尿病小鼠视网膜中高表达，而在正常小鼠中不表达5.1。另有研究证实代谢综合征人群血清中SCC3含量明显升高15。研究发现粒蛋白家族中的一些蛋白可以作为血管生成调节剂或前体调节剂,其中SCG3属于一种高度特异性的血管生成因子16 。据文献报道，SCC3仅在糖尿病小鼠等非正常小鼠中呈现出明显的高表达，诱导角膜血管生成11.17 。有研究发现,糖尿病患者玻璃体液中 SCC3含量较非糖尿病患者明显升高【18 。同时经配体组学研究发现,SCC3与糖尿病血管的结合率最高，而与健康血管的结合率最低,说明SCC3受体可能在DR血管被明显诱导。有研究证明,玻璃体内注射SCC3中和抗体可显著减少激光诱导的脉络膜新生血管的渗漏、缩小病变范围及降低新生血管密度。此外，皮下注射SCC3中和抗体还可以显著预防基质胶（Matrigel)诱导的脉络膜新生血管19由于湿性年龄相关性黄斑病变对视网膜色素上皮的损害与病理性新生血管有关，因此认为SCG3存在辅助治疗湿性年龄相关性黄斑病变的可能性2 0 。由此推断，SCC3与眼部病理性新生血管的形成存在一定的相关性。2.3SCG3在DR中的作用近年来，人们对于DR的认识逐渐加深，认为微血管改变、炎症因子作用以及视网膜神经变性是3种造成DR早期视网膜损害的重要方式2 1。目前根据SCC3在组织和细胞中分布所进行的相关研究显示，在DR中SCG3可能起以下作用：（1）在糖尿病视网膜血管渗漏中起重要作用，可以促进新生血管的生成)。（2)SCC3可能影响人体代谢水平，其玻璃体液和血清浓度与空腹血糖水平、游离脂肪酸水平、体质量指数和腰围均与呈正相关1518 SCC3可能成为控制血糖水平的新靶点。(3)SCC3可能参与了视网膜神经变性的过程，有研究表明SCG3在神经元通讯和神经递质释放中起着重要作用，与抗脑源性神经营养因子共表达2 2 ，可作为Caspase的底物参与细胞调亡信号转导，导致其生物学功能丧失，进而发生神经细胞损伤2 3。（4)SCC3可能与DR中炎症反应相关,在神经细胞的信息交换、损伤细胞清除及损伤修复过程中发挥着存储与运输大量生长因子、细胞活素类等一系列分泌肽类物质的作用2 4】，有研究证明在星形胶状细胞中炎症因子白细胞介素6 与SCC3存在共表达2 2 O由于血管生成因子是DR中明确的致病因素,因此SCC3也可能成为减轻DR中血管渗漏的重要靶点之一。目前DR的治疗主要在于控制微血管并发症，治疗手段包括玻璃体内药物注射、激光光凝和玻璃体切割手术。玻璃体内注射抗VEGF药95.ChinJExpOphthalmoJanuary.2024,Vol.42,No.1中华实验眼科杂志2 0 2 4年1月第42 卷第1期物是目前早期和晚期DR的重要治疗方法及辅助治疗手段，可以有效改善患者视力，减少眼部不良作用；传统的激光治疗只能稳定患者视力2 1。然而，长期应用抗VECF药物也会增加不良反应发生的风险2 5有研究将SCG3中和抗体注射到链脲佐菌素诱导的糖尿病模型小鼠眼内，发现视网膜血管的渗漏明显减轻。还有研究将SCG3中和抗体注射到氧诱导的视网膜新生血管模型小鼠眼内,发现视网膜中病理性新生血管明显减少2 6-2 7 。由此可以推断抗SCC3抗体对于DR有一定的治疗效果。有研究发现2 8 SCG3中和抗体腹膜内注射与抗VECF药物阿柏西普玻璃体腔注射均能有效减少视网膜缺血小鼠病理性视网膜新生血管形成，且二者抗血管新生作用无显著差异2 6 ；同时未检测到SCG3中和抗体对视网膜功能和视网膜血管发育产生不良影响，且抗SCC3抗体全身应用不会导致新生小鼠肾小管损伤或肾血管发育异常或体质量增加异常，但是玻璃体腔注射阿柏西普新生小鼠出现视网膜发育异常，进而造成视网膜功能异常，证明SCG3中和抗体在治疗ROP时在保证有效性的同时具有较高的安全性2 9。鉴于抗SCC3抗体的有效性和安全性，研究抗SCC3抗体对于DR的治疗作用具有重要的意义。有研究者利用人脐静脉内皮细胞探究SCG3在抗新生血管作用中的机制，发现SCG3可以诱导丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinases，M EK）/细胞外信号调节激酶（extracellularregulatedproteinkinase,ERK）的磷酸化，MEK抑制剂和ERK抑制剂可以阻断 SCG3诱导的人脐静脉内皮细胞的增生和迁移,证明SCG3可以通过MEK/ERK信号传导通路促进血管生成【2 3，也为后续研究SCG3在人体内的作用机制提供了一定的参考价值。2.4SSCG3与VEGF的差异VECF主要通过改变血管通透性和促进新生血管生诱导DR的发生和发展。在代谢缺氧条件下，视网膜神经节细胞释放生长因子，如碱性成纤维细胞生长因子和血小板衍生生长因子,这些因子反馈调节视网膜小胶质细胞和Miller细胞中VEGF的分泌,从而刺激血管新生，以满足代谢组织的需要30 。VEGF的受体包括VECF受体-1（VECFreceptor1,VECFR1）和VECFR2,前者为高亲和力受体31,后者为低亲和力且是VECF的主要信号受体【30 。研究表明，SCC3不与VECFR1或VEGFR2结合，目前尚未有找到任何相关的SCG3受体。因此推断SCC3与VEGF的作用途径和激活的细胞内信号通路不同，且目前尚未有研究表明二者存在相互作用。VEGF可诱导MEK、ERK1/2、蛋白激酶B（p r o t e i n k i n a s e B,A k t 31）、S-位点半胱氨酸富集蛋白（S-locuscysteinerichprotein，Sr c）和信号传导及转录激活蛋白 3（signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）途径的磷酸化，而SCG3可激活MEK、ER K 1/2 和Src激酶，但不能激活Akt或STAT31.30。而Akt和STAT3介导的信号通路通常与增生相关，参与到各种疾病的组织纤维化和成纤维细胞转化中32 。在PDR中,VECF相关的新生血管形成与结缔组织生长因子（connective tissue growthfactor，CT CF）相关的纤维化相互平衡，当使用抗VECF药物时，该平衡偏向CTGF，即促进细胞调亡，加速纤维化，并在底层视网膜上产生牵引力，最终造成牵拉性视网膜脱离33。而SCG3不激活Akt和STAT3通路，可能与CTCF不存在相互关系，减少了发生牵拉性视网膜脱离的风险。既往研究证明SCC3仅在糖尿病小鼠等非正常小鼠中诱导血管生成,而VEGF在糖尿病和正常小鼠中均有促进血管新生的作用。推测SCC3受体在正常内皮细胞上以最低限度表达，但当机体在糖尿病等病理状态下，受体表达显著上调,使SCG3与糖尿病视网膜血管结合显著增加的现象5.1,说明抗SCG3药物对于疾病的治疗一定程度上比抗VECF药物更具有特异性和针对性。SCG3中和抗体长期应用于氧诱导视网膜新生血管模型小鼠的安全性优于VECF抑制剂2 9。因此，SCC3可能成为DR研究领域的新突破。3SSCG3治疗DR的展望SCC3作为一种多功能蛋白质，不仅可作为一种囊泡蛋白来调节分泌颗粒，还可作为一种血管生成因子，并且是一种与DR相关的高度特异性血管生成因子。随着比较配体组学技术的出现，系统地鉴定更多疾病高特异性因子的内皮配体成为热门研究方向。鉴于SCC3的高度特异性以及与神经损伤和炎症作用的相关性,其抑制剂可能引领一类新型特异性血管生成阻滞剂开发的新时代，为DR提供新的治疗靶点。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突志谢感谢邵彦医生、焦明菲医生对本篇综述的帮助和指导参考文献1 Basavarajappa HD,Sulaiman RS,Qi X,et al.Ferrochelatase is atherapeutic target for ocular neovascularization J.EMBO Mol Med,2017,9(6):786-801.D0I:10.15252/emmm.201606561.2 Campochiaro PA.Ocular neovascularization J.J Mol Med(Berl),2013,91(3):311-321.D0I:10.1007/s00109-013-0993-5.3 Ji L,Tian H,Webster KA,et al.Neurovascular regulation in diabeticretinopathy and emerging therapies 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