基于不良反应监测大数据的中药药源性肝损伤风险信号新发现及易感因素初探.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.115DOI:10.19803/j.1672-8629.20230779 中图分类号：R979.1;R994.11文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）01-0015-05基金项目：国家自然科学基金资助项目(82230118)；国家中医药管理局项目（ZYYCXTD-C-202005）。作者简介：郭龙鑫，男，在读硕士，药学。*通信作者：赵旭，男，助理研究员，中药安全性与合理用药。E-mail:xuzhao080O#为共同通信作者。随着中医药产业的高速发展，中药在国内外应用领域不断拓宽，但中药致药物性肝损伤（DILI）等严重不良反应报道也不断增加1，特别是具有偶发性、隐匿性的特异质及间接型毒性风险报道，影响了公众对中药安全性的传统认知2，如何尽早发现基于不良反应监测大数据的中药药源性肝损伤风险信号新发现及易感因素初探郭龙鑫1,2，高云娟1，吴承钊1，龙敏娟1，祝胜凯1，宋海波3，赵旭1*，肖小河1#（1解放军总医院第五医学中心,全军中医药研究所，北京 100039；2大理大学药学院，云南 大理 671000；3国家药品监督管理局药品评价中心，国家药品监督管理局药物警戒研究与评价重点实验室，北京 100076）摘要：目的探索基于国家不良反应监测大数据发现中药肝损伤风险信号的方式，初步筛选风险品种，并基于“三因致毒”理论分析其肝损伤的易感因素。方法对 2012 年1月1日至 2016 年12月31日收集的中药相关药物性肝损伤（DILI）的药品不良反应（ADR）报告进行回顾性分析，发现相关可疑中药品种，并预测可疑中药品种的肝损伤易感因素。结果共收集中药导致 DILI 的ADR 报告1 901份（1 719 例患者），新发现可疑中药品种 237 种，用于抗肿瘤的中药DILI 发生率最高。给药途径以口服给药占比最大（71.70%），DILI的潜伏期的中位数为13.00 d，潜伏期以07 d（34.46%）最多。依据“三因致毒”理论分析发现可疑中药品种导致 DILI与机体状态、药物本身和用药环境有关。结论发现系列中药风险信号，需要进一步对风险的确证和成因机制解析。关键词：中药；药品不良反应；三因致毒；肝损伤；抗肿瘤；风险信号Exploring new risk signals and susceptibility factors of traditional Chinese medicine-induced hepatotoxicity based on big data from adverse reaction monitoringGUO Longxin1,2,GAO Yunjuan1,WU Chengzhao1,LONG Minjuan1,ZHU Shengkai1,SONG Haibo3,ZHAO Xu1*,XIAO Xiaohe1#(1China Military Institute of Chinese Materia,the Fifth Medical Centre,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100039,China;2College of Pharmacy,Dali University,Dali Yunnan 671000,China;3Center for Drug Reevaluation,NMPA/NMPA Key Laboratory for Research and Evaluation of Pharmacovigilance,Beijing 100076,China)Abstract:Objective To explore the method of discovering signals of hepatotoxicity risk in traditional Chinese medicine(TCM)based on national adverse reaction monitoring big data,preliminarily screen risky varieties,and analyze the susceptible factors of liver damage based on the“Trielement Injury Hypothesis”theory.Methods Retrospective analysis of adverse drug reaction(ADR)reports related to TCM-induced drug-induced liver injury(DILI)collected between 2012 and 2016.Identify suspicious TCM varieties and predict the susceptible factors for liver damage in these varieties.Results A total of 1 901 ADR reports（1 719 patients)of TCM-induced DILI were collected,and 237 suspicious TCM varieties were newly discovered.Traditional Chinese medicine used for anti-tumor purposes had the highest incidence of DILI.The oral route of administration accounted for the largest proportion(71.70%),with a median latency period of 13.00 days,and the majority of cases had a latency period of 0 to 7 days(34.46%).Analysis based on the“Trielement Injury Hypothesis”theory revealed that the TCM varieties suspected of causing DILI were related to the bodys state,the drugs themselves,and the medication environment.Conclusion Discovery of a series of TCM risk signals requires further confirmation of the risk and analysis of the causal mechanisms.Keywords:traditional Chinese medicine;adverse drug reactions;Trielement Injury Hypothesis;liver injury;anti-tumor;risk signals中药安全风险是临床合理用药的重要挑战。我国拥有世界范围内覆盖人口最多的药品不良反应（adverse drug reaction,ADR）监测数据库3，为开展中药安全性风险信号发现提供了数据保障，ADR 监测数据4可真实反映临床用药情况与安全风险，尤其适用于量毒关系不明确、风险因素不清晰的中药特异质、间接型毒性风险的发现，基于ADR 数据可“多、快、好、省”地发现识别中药风险信号，为实现中药安全风险早发现、早防控提供重要支撑。中药通常以复方形式用药，因其组方复杂，不中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.116同药味、不同成分之间存在相互作用，且常存在联合用药情况，不能仅根据药物本身判断 DILI 发生的因果关系5。本课题组提出的“三因致毒”理论（又称“柴-油-火星子”学说）：当机体免疫处于过度活化状态时（柴），中药免疫促进物质（油）能进一步加剧机体免疫反应，使肝脏对肝损伤易感物质（火星子）的敏感性增加，导致肝实质细胞损伤和炎症因子过表达，从而诱发免疫特异质型肝损伤6。该理论紧密结合中药 DILI 的特点和风险因素，将机体因素、药物因素及用药环境纳入 DILI 发生过程的考虑范畴，较全面地解释了中药致特异质及间接型肝损伤的发病特点和机制，为中药的特异质毒性和间接型毒性的评价和机制研究提供了新方法与思路。本研究通过筛选 ADR 数据，发现可疑中药品种，并通过“三因致毒”理论对代表性中药品种进行初步分析，旨在为临床上中药的安全合理用药提供警示。1 资料与方法1.1 资料来源与筛选标准资料来源：收集 2012 年 1 月1日至 2016 年 12月31日ADR自发呈报数据中，被判断为可能是药物诱发的肝损伤相关不良反应报告。筛选标准：排除不良反应案例数量小于 3且不存在再激发阳性的品种；排除判断为“药物性肝损伤”但根据世界卫生组织（WHO）乌普萨拉监测中心（UMC）的 ADR 因果评价7为“无法评价”“待评价”“可能无关”报告；排除在 2016 年12 月前药品说明书不良反应中明确提出“转氨酶异常”“肝功能异常”“肝生化异常”等与肝损伤相关的词条；重复上报的数据。1.2 统计指标采集主要信息包括：患者的基本信息（性别、年龄、原患疾病等）、用药信息（药品名称、给药途径、用药时长等）以及 ADR 发生时间、ADR 严重程度等。1.3 统计方法采用回顾性研究方法，使用 Excel 2019 软件提取、清洗、整理汇总数据。统计分析使用 SPSS26.0软件，服从正态分布的计量资料采用 x-s 表示，非正态分布的连续性资料采用 M（P25，P75）表示。2 结果2.1 中药 DILI ADR 基本情况涉及 1 719 例患者，其中男性 853 例，女性 863例，性别不详 3 例，男女比例 11.01；患者年龄最小1月龄，最大 113 岁，中位数为 50（37，63）岁，平均年龄（49.0020.00）岁，其中 4159 岁年龄组例数最多（654，38.05%），其次分别是 6079 岁（474，27.57%），1840 岁（385，22.40%），017 岁（114，6.63%），80 岁（86，5.00%），6 例年龄不详；关于报告类型，一般和严重分别为 896 例（52.12%）和823 例（47.88%），总体预后情况良好，其中 64.34%的患者好转，20.19%的患者痊愈，其余为不详和未好转，因为部分患者涉及联合用药，因此中药相关DILI 的 ADR 总报告数有 1 901例次。2.2 引起 DILI 的药物种类对怀疑药品进行药品名称规范化处理后，得到共 237 个品种，其中有再激发阳性的药物品种有67 种，列出引起 DILI ADR 报告数量前 20 位的药品（表1）。2.3 发生 DILI 药物的分类和潜伏时间237 种怀疑药物的适应证以治疗心血管系统疾病的药物品种最多（39 种，16.46%），用于抗肿瘤的中药的 DILI 发生率最高（表 2）。DILI 的潜伏期的中位数为13.00 d（5.00，35.00）d，潜伏期以 07 d（655例次，34.46%）最常见（表 3），最长用药时间为 11年。其中给药途径以口服给药占比最大 1 363 例次（71.70%），其次是静脉给药 508 例次（26.72%）。表 1 引起 DILI 的 ADR 报告数前 20 位的药品Table 1 Top 20 medicines with reported ADR causing DILI序号药品名称例数是否存在再激发阳性病例序号药品名称例数 是否存在再激发阳性病例1注射用血塞通（冻干）83是11精乌胶囊25否2仙灵骨葆胶囊63否12苦碟子注射液23否3何首乌61否13蒲地蓝消炎口服液23是4银杏达莫注射液50是14参芪扶正注射液21是5痰热清注射液41是15心元胶囊21否6鸦胆子油乳注射液41是16复方丹参片20否7天麻素注射液39是17康艾注射液20是8复方血栓通胶囊30否18润燥止痒胶囊20是9丹参注射液29是19双黄连口服液20是10注射用红花黄色素27否20银杏叶提取物19否中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.1173 基于“三因致毒”的代表性品种风险因素的初步分析与以单一成分为主的化学药相比，中成药具有多成分、多靶点、多效应等特点，复方用药是中药取效的关键因素之一，但也使中成药致 DILI 的风险因素更加复杂多样。本课题组基于何首乌、补骨脂、淫羊藿等中药及其相关肝损伤的客观性及成因机制研究，提出“三因致毒”理论，从易感人群、免疫促进物质和毒性物质 3 个因素分析中药免疫特异质肝损伤成因机制6。基于“三因致毒”理论，本研究解释了部分可疑中成药引发 DILI 的机制。何首乌导致 DILI 的病例数排名很高，本课题组在近年对何首乌导致 DILI 的发病机制，已做了具体的探究，使用何首乌导致 DILI的患者，常存在免疫异常活化的状态，在免疫促进物质反式二苯乙烯苷（trans-SG）的作用下，机体免疫反应进一步加剧，导致肝对免疫肝损伤的主要易感成分顺式二苯乙烯苷（cis-SG）的敏感度增加，导致DILI 的产生8。以仙灵骨葆胶囊为例，该药的主要组成为淫羊藿、续断、丹参、知母、补骨脂、地黄。此药物主要用于治疗骨质疏松和骨质疏松症、骨折、骨关节炎、骨无菌性坏死等疾病的中成药，具有滋补肝肾，活血通络，强筋壮骨的作用9。本研究数据显示，共发生了63 例 DILI 事件，说明康仙灵骨葆胶囊对少数人群具有肝损伤风险。从“三因致毒”理论角度，本研究初步分析了仙灵骨葆胶囊致 DILI 的机制。骨折、骨关节炎的患者机体通常处于免疫应激的状态10，而淫羊藿中的淫羊藿次苷、淫羊藿次苷都具有免疫促进的作用11，能与补骨脂中肝损伤的易感成分如补骨脂素等发挥作用12，从而诱发 DILI。同样骨科用药丹鹿通督片，具有活血通督、益肾通络等功效，常用于腰椎管狭窄症属瘀阻督脉型所致的间歇性跛行、腰腿疼痛、活动受限、下肢酸胀疼痛等，主要组成是丹参、鹿角胶、黄芪、延胡索和杜仲13。本研究数据中共发生 17 例 DILI。腰椎管狭窄症的患者通常具有局部炎症状态14，同时长期使用丹鹿通督片可能导致药物在肝脏中积累，增加肝损伤风险15。肝脏一旦应激受损，丹鹿通督片中含有的杜仲、鹿角胶等物质可能进一步加剧免疫反应激活16，与延胡索中的肝损伤易感物质延胡索乙素17等协同增强，导致DILI 的发生。4 讨论本研究通过分析1 901例中药 DILI 的 ADR 报告，显示女性患者数量超过男性，这与其他研究结果一致18。此外，研究19-20表明在男性患者中，有吸烟史和饮酒史者共 158 例（18.52%），此类患者占有既往史患者的 73.15%。据报道，吸烟和饮酒可能增加 DILI 风险。烟酒习惯可能导致肝功能受损，从而增加 DILI 风险。因此，除药物本身可能致肝损伤外，吸烟和饮酒等生活习惯也是重要风险因素。未来研究应深入探究这些因素对 DILI 风险的影响，并在临床实践中加强对这些风险因素的管理，以减少 DILI的发生。LIU 等20报道，随着年龄的增长，DILI 的易感风险也会增加，这与本研究结果一致，以 4059 岁的中老年占比最多，且60 岁以上的患者也占据较大部分。这可能是因为年龄的增长导致疾病发生率和用药机会增多21。同时，老年人药物代谢功能减缓，肝脏再生速度降低，可能增加 ADR 发生率20。因此，表 2 引起 DILI 药物的适应证Table 2 Indications for DILI-causing drugs适应证药物数量 构成比/%例数 肝损伤发生率/%心血管系统疾病3916.464990.12神经系统疾病2510.552050.79解热、镇痛、抗炎229.281921.00抗感染218.861150.39泌尿系统疾病187.591081.90皮肤科疾病187.591240.04呼吸系统疾病166.75821.40内分泌系统疾病166.751280.25血液系统疾病166.75901.53抗肿瘤145.911438.11消化系统疾病114.64530.06抗风湿104.22556.59其他114.64107合计237100.001 901注：肝损伤发生率是以使用该类药物后发生肝损伤的人数除以用药人群总数所得，并以用于解热镇痛抗炎的药物导致 DILI 的发生率（0.000 24%），进行归一化处理Note:The incidence of liver injury is obtained by dividing the number of people who developed liver injury after using the drug class by the total number of people who used the drug,and is normalised by the incidence of drugs used for antipyretic and anti-inflammatory purposes that cause DILI(0.000 24%)表 3 DILI 潜伏期分布Table 3 Distribution of DILI latency潜伏期时间/d例数构成比/%0765534.4681437719.83153033117.41316024512.8961901397.3191180814.26 180733.84合计1 901100.00中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.118对于中老年用药管理应充分考虑患者年龄、疾病状态和身体功能变化。在明确用药指征下，应选用安全性高、副作用小的药物，降低 DILI 风险，提高用药安全性和生活质量。此外，相关 DILI 研究显示，发病人群年龄主要集中在 4060 岁22，与本研究结果相符，提示该年龄段可能是 DILI 的重点关注年龄段，应成为 DILI 研究的重点。本研究数据时间截至2016 年，随着近年来对DILI研究的不断深入，许多可疑药物品种导致肝损伤的ADR 已被证实，相关药品说明书也已更新。在本研究发现的排名前 20 位的可疑药品中，2016 年之后，已有12种相关药品的说明书增加了相关ADR信息。如仙灵骨葆胶囊、何首乌及其制剂都已在国家不良反应监测中心进行相关信息通报与警示，并且已在相关说明书上警示23-24；2018 年国家药品监督管理局对精乌胶囊、心元胶囊等药物进行修订，添加了ADR 信息以警示公众25。尽管多种药品的说明书已更新，医疗界仍需警惕尚未报告的可疑药品，如 LIU等26提出蒲地蓝消炎口服液可能存在肝损伤风险，但其说明书中并未明确说明。此外，许多中成药的说明书缺少ADR 的详细描述，这可能影响临床判断。因此，对于其余可疑药品的ADR 应继续保持高度关注。本研究发现，中药注射剂ADR占较大比例（26.72%）。这些注射剂可能含有未完全去除的杂质，可能引起机体过敏反应，甚至对全身多个器官造成累积性损伤27。因此难以断定这些反应是否完全由药物本身引发的 DILI。同时，许多中药注射剂在临床上作为辅助用药治疗，如注射用血塞通（冻干）、银杏达莫注射液和天麻素注射液。这些药物的安全性在临床应用中容易被忽视，可能导致超说明书推荐用量或与其他具有相同成分或类似药理作用的药物过度联合使用21，增加了判断是否为药物本身导致 DILI 的难度。因此，对于中药注射剂导致 DILI 的监测还需进一步探究。同时，由于中药具有多成分、多靶点、多效应等特点，并且在临床上常采用复方用药或与西药联合使用，导致不同成分之间产生影响，对中药在临床应用中的安全性带来挑战性，且在临床上对药物导致 DILI 的判断造成困扰。因此，对于中药联合用药或复方用药引起的 DILI 的判断，需要进一步的探讨。本研究还深入分析了怀疑药品的适应证及其导致 DILI 的潜伏时间。其中心血管系统用药种类居首，其次是抗感染药物，与 2022 年国家药品不良反应监测年度报告一致28。同时，用于治疗肿瘤的中药引发的 DILI 发生率最高。这一现象或与肿瘤本身的特性、众多并发症以及复杂的用药情况相关。这提示临床医务人员应特别关注这类药物的临床应用29。DILI 的潜伏期中位数为13 d，2 周内发生的案例占54.29%，与 SU 等30研究相符，提示医务人员在用药后 2 周内需密切监测 DILI 风险。本研究对发现可疑药物致 DILI 的机制进行了初步的探讨。基于本课题前期提出的“三因致毒”理论6，对发现可疑药物品种中的代表性药物（如何首乌、仙灵骨葆胶囊和丹鹿通督片）导致 DILI 机制进行初步探究，提示了中药致 DILI 的成因不仅与药物毒性成分相关，还与环境和机体其他因素有关。然而，本研究只是对相关药物致肝损伤的机制初探，未来还需要进一步的研究加以验证。本研究还存在一些局限性：缺少关于患者详细的肝药酶水平数据，无法进一步评估这些药品对肝损伤的确切风险；相关 ADR 报告样本量不足，研究的广度和可靠性受到限制；本研究资料时间相对久远，许多相关中药的说明书已经更新，也可能出现新的可疑中药品种，也会对研究结果产生影响；目前关于中药 ADR 数据的报告模式还是偏向于西药的 ADR 数据的报告模式进行上报，导致药物适应证及分类方面偏向于西药的分类，未来需要进一步对中药 ADR 规范化报告程序进行探究。参考文献1 LI X,TANG J,MAO Y.Incidence and risk factors of drug-induced liver injuryJ.Liver International,2022,42(9):1999-2014.2 PAN X,ZHOU J,CHEN Y,et al.Classification,hepatotoxic mechanisms,and targets of the risk ingredients in traditional Chinese medicine-induced liver injuryJ.Toxicology Letters,2020,323:48-56.3 HUANG LT,LU SJ,LU CP.Current state and development trend of pharmacovigilance in ChinaJ.Pharmaceutical and Clinical Research(药学与临床研究),2014,22(1):96-99.4 XIE TT,GUO DH.Research and progress of drug evaluation at home and abroadJ.Chinese Journal of Drug Application and Monitoring(中国药物应用与监测),2019,16(4):191-195.5 WANG JB,ZHU Y,BAI ZF,et al.Branch committee of hepatobiliary diseases and branch 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