非肽类促性腺激素释放激素拮抗剂在子宫肌瘤治疗中的应用研究进展.pdf
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1、子宫内膜异位症药物治疗最新研究进展摘要非肽类促性腺激素释放激素拮抗剂(go-nadotropin-releasing hormone antagonist,GnRH-antagonist)作为GnRH受体的一种高效、选择性拮抗剂,其口服制剂(Elagolix,Relugolix 及 Linzago-lix)已在国外获批上市,在用于子宫肌瘤缩小肌瘤体积、控制月经过多等方面展示了一定疗效,适当配伍反加治疗可以提高药物安全性与患者依从性,相比其他激素类制剂,口服GnRH拮抗剂在子宫肌瘤治疗中展示了良好的应用前景。关键词促性腺激素释放激素拮抗剂;子宫肌瘤;治疗;有效性;安全性中图分类号:R711.71
2、文献标志码:A文 章 编 号:1009-2501(2024)05-0482-06doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.001子宫肌瘤是育龄期女性常见的妇科良性疾病,约有25%的育龄期女性罹患此病,据尸体解剖统计的发病率甚至可高达50%以上1。尽管子宫肌瘤恶变率不足1%,但有25%50%的患者可出现临床症状,约25%的患者症状严重到需要干预2,包括月经过多、异常子宫出血、继发性贫血、疼痛,或可出现临近脏器压迫症状等,严重影响患者的生活质量,同时也增加了巨大的社会医疗支出。据2016年中国妇科疾病的负担研究报告显示,子宫肌瘤是中国疾病负担位列第二的妇科疾病,因
3、子宫肌瘤导致的健康损失占全球的19.28%3。手术(肌瘤剔除或全子宫切除)仍然是目前治疗子宫肌瘤最主要的手段,但对于有生育计划或对手术顾虑较大的患者,尚缺乏安全、经济、有效的长期管理方案4。作为一类雌激素敏感性疾病,已有包括口服避孕药、促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激动剂、左炔诺孕酮宫内缓释系统等尝试应用于临床,用以控制月经增多、缩小肌瘤体积等1。值得注意的是,GnRH激动剂用药后虽可显著缩小肌瘤体积,但因短暂的“点火效应”可能影响需要严格抑制雌激素的预期疗效。GnRH拮抗剂自20世纪80年代已有研究,但早期肽类拮抗剂诱导组胺释放等
4、副作用限制了其研发应用进展5。近年来,非肽类GnRH拮抗剂作为一类抑制雌激素水平的口服药,已克服了严重不良反应,在欧美国家批准上市,并用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤等疾病的治疗6。由于临床应用时间尚短,当前子宫肌瘤诊疗还未将其列入一线方案,还需要更多长期的循证医学证据提供支持,在更新的诊治指南中已开始强调GnRH拮抗剂的应用价值。本文将围绕GnRH拮抗剂在子宫肌瘤中的应用进行综述,全面评价现有的临床证据。1非肽类GnRH拮抗剂简介1.1GnRH/GnRH受体GnRH基因位于人类8号染色体短臂,由4个外显子和3个内含子组成7。GnRH受体(gnrh-receptor,GnRH-R)属于G蛋白偶联受
5、体家族,位于垂体前叶促性腺激素细胞表2023-09-05 收稿2023-11-29 修回国家重点研发计划“生育健康及妇女儿童健康保障”重点专项(2022YFC2704000)郑韵熹,女,博士,主治医师,研究方向:子宫内膜异位症诊治相关的临床研究。E-mail:yxi_徐丛剑,通信作者,男,博士,主任医师,研究方向:子宫内膜异位症,妇科肿瘤内分泌学,妇科肿瘤遗传学。E-mail:非肽类促性腺激素释放激素拮抗剂在子宫肌瘤治疗中的应用研究进展郑韵熹,易晓芳,徐丛剑复旦大学附属妇产科医院,上海 200011中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN 34-1206/R,ISSN 1009-2501ht
6、tp:/2024May;29(5):482-487482中国临床药理学与治疗学 2024 May;29(5)面。GnRH 以脉冲式释放的形式,与 GnRH-R 结合,刺激促性腺激素 包括卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)的合成和释放,进而作用于卵巢,刺激分泌雌孕激素。针对 GnRH 靶点,目前已开发的药物包括GnRH 激动剂与 GnRH 拮抗剂,前者通过迅速与GnRH-R结合,短期内可导致FSH、LH水平快速升高,引起雌激素的大量释放而出现“点火效应”,通过HPO轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)的负反馈抑制作用,降低内源性GnRH释放,同时下调GnRH-R,从而降低循环雌激素水平,不具有剂量依
7、耐性8。而GnRH拮抗剂可通过竞争性结合垂体中的GnRH受体直接抑制内源性GnRH信号转导,避免“点火效应”,通过剂量依赖性的抑制作用,减少FSH和LH的分泌,进而降低并控制血清雌二醇和孕激素的水平。多个大样本临床试验结果及相关公开数据表明,GnRH拮抗剂的作用效果呈现明确的剂量依赖性,即:随着给药浓度的增加,对促性腺激素及雌激素抑制效果越明显9-11。2药代动力学口服GnRH拮抗剂为一种选择性、非肽类药物,单次或多次口服给药后,可被迅速吸收,并在给药后1.52 h达到血药浓度峰值。三种GnRH拮抗剂的血浆蛋白结合率和半衰期差异较大。其中Elagolix(艾拉戈利)的半衰期最短(46 h),需
8、要一天两次服用,Relugolix(瑞卢戈利)和Linza-golix(林扎戈利)的半衰期分别为61.5、15 h,均可一天一次服用。其代谢主要经粪便和尿液排泄12-14。详见Tab.1。2.1药物相互作用GnRH拮抗剂均通过肝酶代谢,但参与的代谢酶、蛋白质等有所不同,相互作用的药物种类也有所差别,在临床联合用药时需要注意,避免影响药物疗效或损害患者安全。El-agolix和Relugolix主要经CYP3A4(细胞色素P4503A4酶)代谢12-13,与CYP3A抑制剂或诱导剂联用时,可能会削弱疗效或增加不良反应风险,OATP1B1(有机阴离子转运多肽1B1)抑制剂会升高Elagolix血药
9、浓度而被禁止联用,P-gp(P-糖蛋白)抑制剂会升高Relugolix血药浓度而应该避免联用;Linzagolix 主要经 CYP2C8、CYP2C9 代谢,不会与CYP3A相关的药物产生相互作用14,但应避免与CYP2C8底物且治疗窗较窄的药物联用,例如紫杉醇、索拉非尼和瑞格列奈。2.2用法与用量目前已在海外上市的口服GnRH-拮抗剂药物主要有 Elagolix、Relugolix 和Linzagolix,主要适应症为子宫肌瘤、子宫内膜异位症、前列腺癌等。已上市的Elagolix和Relugolix用于治疗子宫肌瘤时均为含有雌孕激素的复方制剂,即必须联合雌孕激素反向添加治疗(add-back
10、 therapy,ABT,即:1 mg雌二醇/0.5 mg醋酸炔诺酮),用药前需排除ABT相关禁忌(如血栓相关疾病史)。目前欧洲药品管理局(European Medi-cines Agency,EMA)批准的 Linzagolix 用法为每日100或200 mg,可单用或联合ABT治疗,有ABT相关禁忌的人群可以选择低剂量单药治疗,在用药上具有更好的灵活性,更适合个体化选择。口服GnRH拮抗剂均不受食物因素的影响。妊娠期、哺乳期、18岁以下儿童及青春期用药,尚无用药指征。表1目前已在国外上市的用于治疗子宫肌瘤的GnRH拮抗剂Tab.1GnRH antagonists currently mar
11、keted abroad for the treatment of uterine fibroids结构式相对分子质量血药浓度达峰时间半衰期血浆蛋白结合率主要代谢酶排泄途径C32H30F5N3O5631.6 g/mol11.5 h46 h80%CYP3A490%从粪便C29H27F2N7O5S623.63 g/mol2 h61.5 h68%71%CYP3A4、CYP2C881%从粪便C22H15F3N2O7S508.42 g/mol2 h15 h99%CYP2C8、CYP2C9主要从尿液,约1/3从粪便GnRH拮抗剂艾拉戈利(Elagolix)瑞卢戈利(Relugolix)林扎戈利(Linza
12、golix)483Chin J Clin Pharmacol Ther 2024 May;29(5)常规用法与用量FDA/EMA批准的用药时限每日晨间300mg+ABT口服1次;夜晚300 mg口服1次。FDA:疗程2年。每日40 mg+ABT口服1次。FDA:疗程2年,EMA:疗程无限制。每日 100 mg 或 200 mg 或100 mg+ABT或200 mg+ABT口服1次。EMA:200 mg 单用疗程6个月,其他剂量无限制。Continued from Tab.1GnRH拮抗剂艾拉戈利(Elagolix)瑞卢戈利(Relugolix)林扎戈利(Linzagolix)ABT:add-b
13、ack therapy,激素反向添加治疗。FDA:Food and Drug Administration,美国食品药品监督管理局。EMA:European Med-icines Agency,欧洲药品管理局。3GnRH拮抗剂在治疗子宫肌瘤中的应用子宫肌瘤的治疗,主要在于改善临床症状和提高生活质量,包括:改善月经量过多、对邻近脏器的压迫症状,以及因影响宫腔形态而导致不孕等。3.1改善子宫肌瘤相关月经过多的疗效评估既往临床上通常定义当月经出血量超过80mL则为月经过多15。目前公开的GnRH拮抗剂在子宫肌瘤治疗中的临床试验,均将治疗结束前最后一段时期的月经出血量80 mL,且出血量相较基线下降超
14、过50%以上定义为“有效”。一项针对 Linzagolix 的前瞻性、多中心 III 期随机对照临床试验(PRIMROSE 1),共纳入574名子宫肌瘤患者(黑人受试者占63%),按1 1 1 1 1的方式随机分别进入安慰剂、100 mg单独给药、100 mg联合ABT给药、200 mg单独给药、或200 mg联合ABT给药组,24周后,与安慰剂组的患者 应答率35.0%(25.8%45.0%)相比,接受 GnRH 拮抗剂的子宫肌瘤患者,其月经量增多症状改善的应答率分别为56.4%(45.8%66.6%)、66.4%(56.6%75.2%)、71.4%(61.8%79.8%)、75.5%(66
15、.0%83.5%),P均0.01。另一项人种比例不同(白人受试者占 95%)的 535 名患者重复试验(PRIM-ROSE2)有类似的结果,与安慰剂组的患者 应答率29.4%(20.8%39.3%)相比,其余治疗组的应答率分别为56.7%(46.3%66.7%)、77.2%(67.8%85.0%)、77.7%(68.4%85.3%)、93.9%(87.1%97.7%),P均0.01,再次证实GnRH拮抗剂对改善肌瘤相关月经量增多的症状有效11。不同给药剂量组别用药后28 d内,45%70%的患者其月经量可明显减少,给药8周后达到峰值(80%94%)。对于持续给药52周的患者,其有效性仍可维持在
16、 53%92%11。类似地,针对 Elagolix(Elaris 1/2)、Relugolix(LIBERTY 1/2)分别开展的两组平行、随机、安慰剂对照的III期临床试验,分别纳入412/378名、388/382名肌瘤患者,给药6个月后,联合ABT治疗组改善月经量增多症状的应答率分别为68.5%/77%、73%/71%9-10。随着用药时间的延长,患者可逐渐出现闭经(至少持续35 d无子宫出血),有利于改善继发性贫血。纳入433名肌瘤患者的Elagolix的III期多中心随机对照临床试验的延长试验(Elaris UF-EX-TEND)结果发现,Elagolix联合ABT用药12个月的闭经发
17、生率高于用药 6 个月 64.6%(95%CI:58.071.1)vs.50.4%(95%CI:45.255.6)16。PRIM-ROSE1、2 的研究显示,每天给予 100 mg/200 mgLinzagolix 24 周后,闭经的发生率分别为 38%/60%、34%/71%11,提示闭经的发生率与剂量相关,全部受试者在停药后12周时月经恢复的比例为87%/90%17。3.2缩小子宫及肌瘤体积的疗效评价既往研究报道,GnRH激动剂治疗3个月时子宫及肌瘤体积较前平均缩小约50%,平均停止治疗的39月后,肌瘤体积即可恢复至用药前状态18。Elagolix治疗子宫肌瘤的临床试验(Elaris UF
18、-EXTEND)报告,Elagolix联合ABT治疗6个月后,子宫体积在B超和磁共振测量下分别可平均缩小 57.3 cm3和30.0 cm3 16。PRIMROSE1、2临床试验发现在给予100 mg/200 mg Linzagolix 24周后,子宫肌瘤瘤体体积与基线相比分别缩小 11.38 mL/41.57 mL(25.2%/43.5%)、16.16 mL/46.47 mL(15.5%/49.2%)11。流行病学调查显示,有15%57%的子宫肌瘤患者合并子宫腺肌症,Elagolix的III期临床试续表1484中国临床药理学与治疗学 2024 May;29(5)验中对这一人群进行了亚组分析,
19、与基线测量的子宫体积相比,联合ABT用药6个月后,子宫体积平均缩小48.9 cm3,而安慰剂组子宫体积平均增大65.7 cm3(P0.05)19。3.3提高生活质量的其他效果评价3.3.1减轻贫血客观地,通过测定血红蛋白水平来评估GnRH拮抗剂对改善子宫肌瘤相关月经出血增多症状的有效性。每天给予单药Linzago-lix 100 mg/200 mg治疗24周后,贫血受试者的血红蛋白浓度较安慰剂组可提升0.71 g/dL(95%CI:0.121.30)及 1.58 g/dL(95%CI:1.022.14)(P=0.019;P0.001)11。两项针对Relugolix的双盲III期临床试验同样表
20、明,用药6月后,基线检查合并贫血的子宫肌瘤患者中,超过50%的血红蛋白可上升2 g/dL10。在日本34家中心开展的,纳入281名子宫肌瘤患者的临床3期研究中,比较了Relu-golix 40 mg 每日口服1次与亮丙瑞林3.75 mg 每月注射1次的疗效,给药12周后,两类药物均能明显控制因肌瘤引起的月经量增大的症状(月经出血量评分小于 10 的比例,82.2%vs.83.1%,P=0.001),改善贫血20。3.3.2缓解疼痛子宫肌瘤相关的疼痛可表现为经期疼痛、慢性盆腔痛、或腰骶部疼痛,严重影响患者的生活质量。目前已公开的关于GnRH拮抗剂对子宫肌瘤相关疼痛影响的数据显示,数字评分疼痛量表
21、(NRS)4分的患者,每天接受Relu-golix 40 mg 12周后,从中重度疼痛缓解为无疼痛或轻度疼痛的患者比例明显高于安慰剂组(76%vs.15%,P0.05)。尽管两者整体疗效相近,但GnRH拮抗剂起效更快(治疗26周时月经出血量评分小于10的比例,拮抗剂已达到64.2%,而激动剂仅有31.7%),停药后月经恢复中位时间也更短(37 dvs.65 d,P0.05)20。3.4ABT 对用药的影响根据“雌激素阈值理论”,当雌激素水平20 pg/mL时,可出现明显的“低雌”效应,包括:潮热、盗汗、骨量丢失等22。El-agolix的期临床试验中表明,与单药组相比,联合ABT组可以减少潮热
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