冠状动脉微循环阻力指数的应用与进展.pdf

中国介入心脏病学杂志 2024 年2月第32 卷第2期 Chin J Intervent Cardiol,February 2024,Vol 32,No.2 96 冠状动脉微循环阻力指数的应用与进展任凌彤1，2 艾虎1，2【摘要】随着对冠状动脉相关疾病研究的深入，人们逐渐认识到冠状动脉微循环障碍对于心血管疾病的发生、发展、疗效及预后等具有重要影响，冠状动脉微循环疾病在缺血性心脏病中受到越来越多的重视。由于无法直接通过影像学观察到冠状动脉微血管，目前临床上出现了一些评价冠状动脉微循环功能的指标，其中微循环阻力指数被广泛用于冠状动脉微循环功能评价。基于计算流体力学的微循环阻力指数测定技术准确、安全、简单易行，应用前景广泛。本文就微循环阻力指数的建立、发展、临床应用、进展进行综述。【关键词】微循环阻力指数；冠状动脉微循环功能障碍；计算流体力学【中图分类号】R54 Applicat ion and progress of index of microcirculatory resistance REN Ling-tong 1，2，AI Hu 1，2.（1.Department of Cardiology，Beijing Hospital，National Center of Gerontology，Institute of Geriatric Medicine，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100730，China；2.Peking University Fifth School of Clinical Medicine，Beijing 100730，China）Corresponding author：AI Hu，Email：【Abstract】With the deepening of the research on coronary artery related diseases，people gradually realize that coronary microcirculation disorders have an important impact on the occurrence，development，curative effect and prognosis of cardiovascular diseases，and coronary microcirculation diseases have received more and more attention in ischemic heart disease.Since coronary microvessels cannot be directly observed through imaging，there are currently some indicators to evaluate coronary microcirculation function in clinical practice，among which the index of microcirculatory resistance（IMR）is widely used for the evaluation of coronary microcirculation function.Computational fluid dynamics derived IMR is accurate，easy to perform，and has a broad application prospect.This article provides a comprehensive review of the establishment，development，clinical applications，and progress of IMR.【Key words】Index of microcirculatory resistance；Coronary microcirculation dysfunction；Computational fluid dynamicsDOI：10.3969/j.issn.1004-8812.2024.02.006基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-C&T-A-019）；首都临床诊疗技术研究及转化应用项目（Z211100002921008）；中央高水平医院临床科研业务费资助项目（BJ-2019-193）作者单位：1.北京医院心内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730；2.北京大学医学部第五临床医学院，北京 100730通信作者：艾虎，Email： 综述 冠状动脉微循环是指直径为500 m的心脏小动脉构成的血液循环系统，主要包含前小动脉、小动脉、毛细血管，其可以调节心脏血流分布，满足心肌的代谢需求变化，在心肌灌注的生理调节中起着至关重要的作用。虽然微循环在冠状动脉循环中占比超过90%，但是由于其不可视性，长期缺少可靠、易行的检查手段。2003年，Fearon 等1 首次提出了一项崭新的冠状动脉微循环功能评价指标微循环阻力指数 （index of microcirculatory resistance，IMR）。近年来，关于冠状动脉微循环功能障碍的研究逐步成为热点，越来越多的研究证实IMR具有较好的临床应用价值。本文将着重对IMR的发展过程、临床应用价值和进展进行综述。1 1 IMR 的理论依据 参照欧姆定律（通过导体的电流与电位差成正比，与阻202402正文.indd 96202402正文.indd 962024/3/21 13:24:402024/3/21 13:24:40 97 中国介入心脏病学杂志 2024 年 2月第32 卷第 2 期 Chin J Intervent Cardiol,February 2024,Vol 32,No.2力成反比），微循环阻力可定义为血流通过微循环的压力阶差 （PdPv）与此时通过微循环的血流量（Q）之比。其中Pd为最大充血状态下狭窄远端冠状动脉内平均压力，Pv为中心静脉压，当冠状动脉达到最大扩张态时Pv近似0，而一定时间内通过冠状动脉微循环的血流量与血流通过时间（Tmn）成反比。通过压力导丝可以测定Pd，再在冠状动脉内注入室温生理盐水，依据热稀释法可以测定Tmn，两者相乘即可得到IMR值（公式一）。IMR=PdTmn=QPdPv1/TmnPdPv （公式一）2003年Fearon等1在动物实验中证实，采用压力导丝测定冠状动脉远端 压力，多普勒超声测定冠状动脉远端 体积血流速度，两者比值定义为真实微循环阻力（ture microcirculatory resistance，TMR）作为参考标准，证实IMR与TMR有较好的相关性（r=0.54 ，P0.0001）。而且不论是否存在心外膜冠状动脉狭窄，导丝IMR与TMR变化幅度一致（147 66）%比（159105）%，P0.05。当心外膜冠状动脉存在严重狭窄时，心肌接受原位冠状动脉和侧支循环的双重血供，随着狭窄程度加重，侧支循环供血的比重逐渐上升，对冠状动脉远端灌注压力产生影响，容易高估IMR，因此计算IMR时应该排除侧支循环的影响。当心外膜血管狭窄较重时，IMR需根据平均冠状动脉楔压（Pw）校正 2，Pw定义为冠状动脉近端完全阻断时远端所测得的动脉压力，与侧支循环血供相关（公式二）。但是，测定Pw并不方便，Yong等3推算出无需测定Pw的IMR计算公式，可以在心外膜冠状动脉存在严重狭窄时应用（公式三）。然而，IMR测定多应用在没有严重心外膜冠状动脉狭窄的患者中，校正及计算IMR测定方法应用并不广泛。IMR校正=PaTmnPaPwPdPw （公式二）IMR计算=PaTmn（1.35 0.32）PaPd （公式三）2 2 导丝 IMR 正常值的建立冠状动脉微循环功能障碍的诊断缺乏明确金标准，导丝IMR测定技术操作比较困难，关于探索IMR正常值的研究相对较少。2010年Melikian等4对143支冠状动脉进行了IMR测定，其中包括22支正常冠状动脉和121支存在动脉粥样硬化或多种心血管疾病危险因素的冠状动脉，研究发现正常冠状动脉组的IMR数值是（195）U，而动脉粥样硬化组的IMR数值是（2513）U。2014年中国学者以运动平板试验阳性并且经导管冠状动脉造影未见狭窄做为X综合征的诊断标准，对18例 X综合征及18例年龄性别匹配的对照组进行IMR测定，研究发现X综合征患者的IMR数值明显高于对照组（33.1 7.9）U比（18.85.6）U，P0.001 5。韩国学者分析了1 452支冠状动脉血管的IMR值，并以超过研究人群的75区间值定义为IMR的异常范围，发现左前降支IMR的正常最高界限值为22 U，左回旋支IMR的正常最高界限值为24 U，右冠状动脉IMR的正常最高界限值为28 U 6。虽然关于导丝IMR正常值的研究尚有欠缺，但根据已有的研究结果，2020年欧州非阻塞性冠状动脉导致心肌缺血专家共识 7、2022年缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病诊断及管理中国专家共识 8均采纳IMR正常值为25 U，推荐IMR25 U作为诊断冠状动脉微循环功能障碍的标准。欧洲心脏病学会关于慢性冠心病的诊疗指南中 9，IMR被推荐用于冠状动脉微循环功能评价（A类推荐），其诊断界值也被确定为25 U。3 3 IMR 的临床应用价值3.13.1 IMR在ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）中的应用价值IMR可以反映冠状动脉微循环阻力及血流动力学受限的程度，研究已经证实其在STEMI介入术后判断微循环阻塞、预后判断、指导微循环保护等方面具有重要价值。在直接经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后的STEMI患者中，有部分患者术后仍存在心肌再灌注不足，这可能与STEMI患者的冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）有关10。Fearon等11纳入253例STEMI患者，所有患者在PCI术后即刻测量罪犯血管的IMR值，平均随访2.8年，研究发现介入术后IMR40 U较IMR40 U的患者有更高的死亡率和心力衰竭再入院率 （HR 2.2，P=0.026），而且差异在随访1年时已经出现（17.1%比6.6%，P=0.027）。微循环阻塞（microvascular obstruction，MVO）是STEMI患者微循环功能受损的组织学表现，可以通过磁共振成像识别，既往研究发现PCI术后IMR41 U强烈提示存在MVO，而IMR32 U可以除外存在MVO12。一项纳入283例STEMI患者的前瞻性研究提示 ，PCI术后IMR40 U的患者在术后6个月磁共振成像下的左心室容积更大、左心室射血分数更低，这部份患者有更高的死亡率和心力衰竭再入院 率13。PCI术后IMR升高，预示心肌梗死面积更大，Maria等14研究发现，以磁共振成像评价心肌梗死面积，STEMI患者PCI术后IMR40的患者在术后6个月心肌梗死面积超过左心室面积25%的风险增加11.9倍。3.23.2 IMR在心绞痛中的应用价值多项稳定型心绞痛相关研究表明，IMR是反映疾病预后发展的有效指标。一项由4个国家，8家医疗中心参与的前瞻性研究，共入选572例稳定型心绞痛患者，平均随访4年。研究发现，PCI术后IMR25 U的入选者发生围术期心肌梗死、靶血管再血管化及死亡的风险明显升高15。稳定性冠心病发生介入相关心肌梗死与微循环损伤有关，Mangiacapra等16研究发现，入组研究对象的基础及术后IMR水平在介入相关心肌梗死组明显升高，而且术后IMR38 U的患者更易发生介入相关心肌梗死（66.8%比4.9%，P0.0001）。在冠状动脉中度狭窄（FFR0.8）的患者中，仍然有部分患者预后不佳，在纳入313例冠状动脉中度狭窄患者的研究中，平均随访658 d，发现高IMR（23 U）可以预测由死亡、心肌梗死和血运重建组成的复合终点事件（HR 5.623，P=0.026），证实高IMR是冠状动脉中度202402正文.indd 97202402正文.indd 972024/3/21 13:24:402024/3/21 13:24:40中国介入心脏病学杂志 2024 年2月第32 卷第2期 Chin J Intervent Cardiol,February 2024,Vol 32,No.2 98 狭窄患者预后不佳的重要危险因素 17。3.33.3 IMR在心肌病中的应用价值目前认为应激性心肌病、肥厚型心肌病可能存在冠状动脉微循环功能障碍。个案报道在应激性心肌病患者中，IMR明显升高，表明冠状动脉微循环功能障碍可能是应激性心肌病的致病原因18-20。一项纳入101例应激性心肌病的研究发现，造影下冠状动脉慢血流与长期临床结局不佳有关，提示IMR可用于应激性心肌病的危险分层 21。肥厚型心肌病主要病理表现心脏肥大、心壁不规则增厚、心腔狭小，组织病理可见心肌纤维排列紊乱及形态异常，提示肥厚型心肌病患者可能存在冠状动脉微循环紊乱。2015年，在一项家族性肥厚型心肌病的个案报道中，IMR首次被用于评价肥厚型心肌病患者的冠状动脉微循环功能，研究 对象是1例65岁男性患者，心肌核素灌注显像提示存在心肌缺血表现，随后的 冠状动脉造影未发现冠状动脉狭窄，但该患者左前降支IMR为39 U，冠状动脉微循环功能障碍可能是导致肥厚型心肌病患者心肌缺血的原因 22。另外一项纳入14例肥厚型心肌病患者的研究，4例（29%）患者IMR超过22 U，IMR升高的患者在心脏磁共振 成像（cardiacmagnetic resonance imaging，CMR）下有更明显的组织结构异常 23。4 4 基于计算流体力学的 IMR 测定技术进展近年来，基于计算流体力学的血流储备分数测定已被证实和导丝血流储备分数测定有极佳的诊断一致性 24-25。IMR与血流储备分数测定的理论基础、操作流程存在高度相似性，但IMR可以通过冠状动脉造影影像完成计算。2020年，北京医院联合北京大学人民医院、中国人民解放军总医院开发了基于冠状动脉造影的IMR（coronary angiography-derived IMR，caIMR）测量技术 26，该方法不需要压力导丝，也无需冠状动脉内注入血管扩张药物及生理盐水。caIMR根据采集的冠状动脉口压力（Pa），通过计算流体力学计算出冠状动脉远端压力（Pd），并依据记帧法测得冠状动脉血流速度（V），不同角度冠状动脉造影图像完成冠状动脉三维重建来获取冠状动脉长度（L），从而计算出血流通过目标冠状动脉的时间（Tmn），即可以计算出caIMR（公式四）。caIMR=PdTmn=PacaFFR KVL （公式四）研究证实，以导丝IMR（临界值25 U）作为参考标准，caIMR的诊断微循环功能障碍的准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为84.2%、86.1%、81.0%、88.6%和77.3%，受试者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线下面积（area under ROC curve，AUC）为0.919，导丝IMR与caIMR相关系数为0.74626。此后的前瞻性研究也证实caIMR与导丝IMR有相似的诊断价值，caIMR的诊断微循环功能障碍准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为93.8%、95.1%、93.1%、88.6%和97.1%，AUC 0.963，导丝IMR与caIMR相关系数为0.66227。2021年，韩国学者在STEMI患者的研究中发现在平均7.3年的随访期中，caIMR40 U与因心原性死亡和心力衰竭再入院联合终点事件的增加以及因全因死亡、心原性死亡和心力衰竭再入院的单一终点事件的增加有关28。另外一项研究发现，在STEMI急诊介入治疗患者中，caIMR与CMR 下的心肌梗死面积、MVO的范围和危险面积显著相关，caIMR升高（40 U）对MVO具有较好预测价值 29。冠状动脉内旋磨治疗虽然是处理冠状动脉钙化病变的有效手段，但旋磨所导致的微栓塞可能会造成微血管阻塞。一项纳入192例接受冠状动脉内旋磨治疗患者的研究，以caIMR作为微循环功能评价方法。研究发现，旋磨术后患者caIMR较术前明显升高（16.07.0）U比（14.57.5）U，P=0.029，而且旋磨术后caIMR25 U的患者心肌损伤的发生率明显低于术后caIMR25 U的患者（20.5%比50.0%，P=0.022）30。另外一项中国多中心的研究，在冠心病介入术后的患者中，平均随访28个月，发现caIMR25 U是心原性死亡和心力衰竭再入院的独立危险因素（HR 11.15，P=0.010）31。探讨caIMR在评估扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）患者预后中作用的研究发现，较高的caIMR与DCM患者的不良预后显著相关32。左前降支-caIMR29.8 U是DCM患者终点事件的独立危险因素（HR 1.11，95%CI 1.061.16）。对接受直接PCI（primary PCI，PPCI）的STEMI患者研究发现，PPCI后即刻caIMR与心肌梗死病理的程度和演变有显著相关性33。与caIMR40 U的患者相比，caIMR40 U表明微血管损伤广泛，梗死面积消退较小，随访时铁元素存在时间更持久，caIMR40 U的患者MVO患病率较高且严重程度较重，最终梗死面积25%的风险增加3倍（校正OR 3.00，95%CI1.237.32，P=0.016）。另一项纳入137例射血分数保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者的研究，以caIMR作为CMD评价方法。研究发现，与caIMR25 U的患者相比，caIMR25 U的患者复合事件发生率明显更高（16.3%比42.0%，P=0.002）。而且在复合事件中，与caIMR25 U的患者相比，caIMR25 U的患者预后更差（P=0.006）34。caIMR的测定并不复杂，多个与之类似的计算软件的准确度已经得到验证，造影IMR（IMR angio）也是基于计算流体力学的IMR测定方法35。既往研究证实IMRangio与导丝IMR具有良好的相关性 （r=0.78，P0.001）36。以非充血态IMR （NH-IMRangio）25 U作为冠状动脉微循环功能障碍诊断标准，纳入181例应激性心肌病患者的研究发现，所有患者NH-IMRangio均超 过25 U，而且NH-IMRangio水平升高与患者心功能受损程度密切相关 37。采用单独冠状动脉造影图像的计算冠状动脉IMR测定方法（angiographic microvascular resistance，AMR）也得到了验证38，在纳入163例患者（257支血管）的回顾性研究中，证实AMR与导丝IMR具有良好的相关性（r=0.83，P0.001）。基于计算流体力学的微循环阻力测定技术简化了IMR202402正文.indd 98202402正文.indd 982024/3/21 13:24:402024/3/21 13:24:40 99 中国介入心脏病学杂志 2024 年 2月第32 卷第 2 期 Chin J Intervent Cardiol,February 2024,Vol 32,No.2测定流程，应用前景广泛，是冠状动脉微循环功能评价领域开创性的进展。5 5 总结冠状动脉微循环功能障碍并不少见，是多种心血管疾病的病因或受累表现，但由于其不可视性，基础研究匮乏，诊断手段十分有限。导丝IMR 是目前循证医学证据最充分的诊断手段，被认为是诊断冠状动脉微循环功能障碍的最佳方法，而且有极佳的临床预测价值。基于计算流体力学的IMR测定方法，无需压力导丝，无需冠状动脉内注射药物，应用简单安全，且越来越多的研究表明基于计算流体力学的IMR与导丝IMR有非常好的相关性、基本一致的诊断准确度与预测价值。随着临床证据的积累，基于计算流体力学的IMR测定有望替代导丝IMR成为评价冠状动脉微循环功能的常规手段。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献 1 Fearon WF，Balsam LB，Farouque HM，et al.Novel index for invasively assessing the coronary microcirculation：J.Circulation，2003，107（25）：3129-3132.DOI：10.1161/01.CIR.0000080700.98607.D1.2 Aarnoudse W，Fearon WF，Manoharan G，et al.Epicardial 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