第五章注射剂与眼用制剂.doc
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1、个人收集整理 勿做商业用途第五章 注射剂与眼用制剂第一节 注射剂概述一、定义与分类注射剂(injection)系指供注入人体内的灭菌或无菌药物制剂,包括真溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末.按分散系统分类,可分四类:1. 溶液型注射剂: 水溶液:药物稳定、易溶于水,如氯化钠、葡萄糖注射液 非水溶液:油溶性药物可制成油或其他非水溶液型注射剂,如维生素E、黄体酮等 2。 乳剂型注射剂:药物难溶于水,如静脉注射脂肪乳3. 混悬型注射剂:难溶于水,需要延长药效的药物,如醋酸可的松注射液,仅供肌内注射4. 注射用无菌粉末: 粉针,药物遇水不稳定,如青霉素粉针剂。二、注射剂的特点优
2、点:1。 药效迅速,作用可靠:直接进入组织或血管,吸收快,不受消化液及食物影响,可靠易控。2。 适用于不宜口服的药物:口服不吸收、易被消化液破坏的药物,如青霉素、胰岛素3. 适用于不能口服的病人:昏迷、吞咽困难的患者4。 可产生局部定位作用:局麻药,疾病诊断药物缺点:1。 使用不便,注射疼痛,需专业医护人员2。 制造过程复杂,设备条件高,费用大,成本高三、注射剂的给药途径1. 静脉注射(intravenous, IV):药效最快,急救、补充体液、营养液,多为水溶液,油溶液和混悬液不 可.导致红细胞溶解、使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药 静脉推注:用量小,550ml静脉滴注:用量大,几百至数千毫
3、升2. 肌内注射(intramuscular, IM):剂量5ml,有水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液 3. 皮下注射(subcutaneous, SC):剂量12ml,注射于真皮和肌肉之间,吸收速度稍慢,多为水溶液4. 皮内注射(intradermal, ID):用量0.2ml, 注射于表皮与真皮之间,过敏性试验或疾病诊断5。 脊椎腔注射(vertebra caval):脑脊液量少,循环较慢、神经敏感,药物只能制成水溶液, 要求其pH及渗透压应与脑脊液相等,质量要求严格,用量10ml6. 动脉注射(intraarterial):抗肿瘤药物直接进入靶组织,提高疗效穴位注射、动脉内注射、心内注射、
4、关节腔内注射 4。 皮内注射(intradermal, ID):用量0.2ml, 注射于表皮与真皮之间,过敏性试验或疾病诊断5. 脊椎腔注射(vertebra caval):脑脊液量少,循环较慢、神经敏感,药物只能制成水溶液, 要求其pH及渗透压应与脑脊液相等,质量要求严格,用量10ml6。 动脉注射(intra-arterial):抗肿瘤药物直接进入靶组织,提高疗效穴位注射、动脉内注射、心内注射、关节腔内注射 四、注射剂的质量要求1. 无菌:不含任何活的微生物2。 无热原:静脉及脊椎腔注射剂,应热原检查合格3. 澄明度:不得有肉眼可见的混浊或异物4. 安全性:毒性、刺激性动物试验5. 渗透压
5、:应与血浆渗透压接近6。 pH: 应与血液(pH7。4)接近,pH=497。 稳定性:物理与化学和生物学的稳定性 8。 降压物质:应符合规定,如复方氨基酸输液 第二节 注射剂的溶剂与附加剂一、注射用水:药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水。制药用水:包括以下三种1。 纯化水:原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得不含任何附加剂的药用水,用作普通药物制剂的溶剂,洗瓶2。 注射用水:经蒸馏制得的无热原水,用作配制注射剂的溶剂,应于制备后12小时内使用.3。 灭菌注射用水: 注射用水经灭菌制得,用做注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂(一)注射用水的质量要求1. 蒸馏水检查:酸碱度
6、、氯化物、硫酸盐、钙盐、CO2、重金属等2。 热原检查:(二)热原(pyrogens):热原是微生物的代谢产物,注射后引起人体特殊致热反应.1、组成:微生物细胞壁外层内毒素磷脂+脂多糖+蛋白质2、性质:耐热性; 滤过性; 水溶性; 不挥发性; 对强酸、碱、氧化剂,超声波敏感3、污染途径:溶剂; 原料; 用具; 制备过程4、消除方法:高温法:250加热30分钟以上 ; 酸碱法:用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理 ; 吸附法:活性炭0.10。5,白陶土与活性炭合用 ; 离子交换法凝胶过滤法反渗透法:三醋酸纤维膜或聚酰胺膜超滤法:超滤薄膜过滤 5、热原检查法(1)家兔发热试验法: 药典法定方法。家
7、兔对热原的反应表现及敏感度与人相似。将供试品由静脉注入家兔体内,在规定时间内观察家兔体温升高情况,超过规定限度,即认为有热原反应。国产ZRY1型智能热原仪,可用于热原检查。(2)细菌内毒素检查法: 鲎试验法:利用鲎的变形细胞溶解物与细菌内毒素产生凝集反应。 鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原,凝固酶原经内毒素激活而转化为具有活性的凝固酶,可使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶.操作简单、灵敏度高,但对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏,不能代替家兔法。二、注射用油常用油:芝麻油、大豆油、茶油质量要求:气味:无异臭、无酸败味;色泽:不得深于黄色6号标准比色液;澄明:在10时应保持澄明;酸值:游
8、离脂肪酸酸败程度碘值:不饱和键易氧化程度皂化值:游离脂肪酸结合成酯的脂肪酸总量油种类、纯度过氧化物:氧化产生三、其他注射用溶剂1。 乙醇:100万。cm优点:化学纯度高、设备简单、节约能源,成本低缺点:去热原作用不及蒸馏法(2)电渗析法原理:在电场作用下离子定向迁移,透过具有不同选择性的离子交换膜,而达到去盐的目的。得到水的比电阻为510万。cm。(3)反渗透法二 、注射液的过滤(一) 过滤的机理及影响因素1过滤的机理(1)表面过滤 大于滤器孔隙的微粒被截留在过滤介质的表面,过滤介质起筛网作用,称为表面过滤或筛过滤。如滤纸和微孔滤膜的过滤作用。(2)深层过滤 颗粒被截留在滤器的深层,如砂滤棒、
9、垂熔玻璃漏斗等深层滤器,深层滤器所截留的颗粒往往小于介质空隙的平均大小。例如砂滤棒最大孔径为2.5m,但能除去直径1m的细菌.深层过滤的机理:过滤介质表面存在范德华力或静电引力,颗粒被吸附于孔隙内部;滤器具有不规则的多孔结构,孔隙错综迂回,小的微生物被截留而不易通过.颗粒沉积在滤过介质的孔隙上而形成“架桥现象 2影响过滤的因素药液过滤一定时间后,由于架桥作用而形成致密滤层,液体由间隙滤过。将滤层中的间隙假定为均匀的毛细管束,那么液体的流动可用泊稷叶(poiseuilles)公式表示:V= pr4t / (8l)V为液体滤过容量,P为滤过压力差,r为毛细管半径,l为滤层厚度,为滤液粘度,t为滤过
10、时间 滤过的影响因素:操作压力: 压力越大则滤速越快,加压或减压滤过。滤液的粘度: 粘度越小,滤过速度越快,趁热滤过;毛细管半径: 毛细管越细,阻力越大,不易滤过;滤层厚度(毛细管长度): 滤速与毛细管长度成反比,故沉积滤饼的量越多,阻力越大,滤速越慢。 可进行预过滤,减少滤层厚度(二) 过滤器 根据过滤介质分类:砂滤棒、垂熔玻璃滤器、 板框过滤器 粗滤常用过滤介质:滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布 精滤:垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜、微孔滤芯1、砂滤棒:对药液吸附性强,滤速快,适用于大生产粗滤 硅藻土滤棒(苏州):成分SiO2Al2O3,质地松散适用:粘度高、浓度大的液体过滤 多孔素瓷滤
11、棒(唐山):白陶土烧结而成,质地致密适用:低粘度液体过滤2、垂熔玻璃过滤器:硬质玻璃细粉烧结而成,有漏斗、滤球、滤棒适用于精滤或膜滤前的预滤优点:i)化学稳定性强,强碱和氢氟酸除外,对药液pH无影响 ii)无渣脱离现象,对药物无吸附作用 iii)易清洗,可热压灭菌缺点:价格昂贵,质脆易破裂,后处理较麻烦 3、微孔滤膜过滤器微孔滤膜由高分子材料制成,孔径0.2514um滤膜:醋酸纤维素膜、硝酸纤维素膜、醋酸与硝酸纤维混合酯膜、聚酰胺膜、聚四氟乙烯膜、耐溶剂专用微孔膜、聚偏氟乙烯膜、聚碳酸酯膜优点:i) 孔径小而均匀,截留能力强; ii) 质地轻而薄,阻力小、滤速快; iii) 吸附性小,不滞留药
12、液; iv) 用后弃去,不会产生交叉污染 缺点:易堵塞,有些滤膜稳定性不理想过滤器:密封性要好、支撑板能够耐受灭菌和压力微孔滤膜性能测定:孔径大小、分布、流速孔径大小测定:气泡点压力法气泡点压力:是滤膜孔径额定值的函数,是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力.使气泡冒出的最小压力称为气泡点。P气泡点压力; 液体表面张力; 液固间接触角;d微孔直径;k微孔形状校正系数4、板框压滤器: 滤板 、滤框、 滤布特点:过滤面积大、截留固体多,经济耐用,滤材可任意选择,适用于大生产;清洁麻烦5、钛滤器:是新发展的滤器,用钛粉末烧结而成特点:耐热耐腐蚀,滤速快,不易破碎,用来代替砂滤棒或垂熔玻璃滤器,可
13、用于预滤 (三) 过滤装置粗滤与精滤相结合过滤装置:高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置等。1高位静压滤过装置特点:压力稳定、质量好,滤速较慢。适用于小量生产或在楼上配液通过管道到楼下滤过灌封。2减压滤过装置特点:用真空泵抽真空形成的负压进行滤过,适用于各种滤器。压力不稳定,操作不当易使滤层松动,影响质量。一般可先经滤棒和垂熔滤球预滤,再经膜滤器精滤,整个系统在密闭状态,药液不易污染.进入滤过系统中的空气必须经过滤过。3加压滤过装置借离心泵或齿轮泵加压,使药液通过滤器进行过滤。特点:压力大而稳定,滤速快,并可使全部装置处于正压,密闭性好,空气中杂质、微生物等不易进入滤过系统,药液可反复
14、连续滤过,滤过质量好,适用于大量生产。注射液先经砂滤棒与滤球预滤后,再经微孔滤膜精滤 第四节 注射剂的制备一、注射剂的容器和处理方法(一)容器种类 硬质中性玻璃(或含钡、含锆)制成的安瓿 其他式样容器(如青霉素小瓶、输液瓶等) 无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等塑料制成的容器 单剂量的一次性的注射器 安瓿玻璃的组成硬质中性玻璃:。硼硅酸盐玻璃。化学稳定性好,玻璃浸提出来的成分少,适用于盛装中性或弱酸性的注射液,如各种输液、注射用水、葡萄糖注射液等含钡玻璃:耐碱性能较好,适用于盛装碱性较强的注射液,如磺胺嘧啶钠注射液.但脆性较大、熔点较高,熔封困难。含锆玻璃:含有氧化锆的硬质中性玻璃,具有更高的化学
15、及热稳定性,耐酸、耐碱性强,不易受药液的浸蚀,应用广泛。如乳酸钙、葡萄糖酸钙、碘化钠、水杨酸纳、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液多采用含钡玻璃安瓿 (二)安瓿质量要求1。 无色透明:以便澄明度、杂质、变质检查2。 热膨胀系数低:防冷爆破裂3。 足够的物理强度:耐受热压灭菌4. 化学稳定:不改变溶液pH5. 熔点较低:易封熔6。 不得有气泡、麻点、沙粒(三)安瓿的检查:物理检查:外观、尺寸、内应力、折断力 化学检查:耐酸性、耐碱性检查和中性检查 装药试验:(四)安瓿切割与圆口:切割要求:颈口应整齐、无缺口、裂口、双线,且长短符合要求大生产时一般采用安瓿自动割圆机(五)安瓿的洗涤:先蒸煮,再洗涤 安
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