药物制剂处方设计--周建平.ppt

药药物制物制剂处剂处方方设计设计中国中国药药科大学科大学药剂药剂学教研室学教研室周建平周建平.一、一、药药物制物制剂处剂处方方设计设计前工作前工作1.处处方前工作方前工作（简简称）称）1）资料收集（化学、物理和生物学性质等）2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等）意意义义：1）为选择最佳剂剂型、型、处处方工方工艺艺和和质质量控制量控制提供依据2）是开发安全、有效、安全、有效、稳稳定定的药物制剂的基础.2.主要方法主要方法文献检索：光盘、网络、期刊、专利等（关键词（Keyword Search）检索）（特征编号（Rxlist-ID）检索）分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、HPLC-MS等理化性质的测定（主要对全新化合物）.3.网网络络文献和光文献和光盘检盘检索索IPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出，收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息Medline由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊，范围广、信息量大中国生物医学文献光盘数据库Rxlist-The internet Drug Index（hett:/，免费网，收录大量新上市或即将上市的药物、产品）.4.分析方法研究分析方法研究（与稳定性同步，省时）定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法）定量分析：容量、仪器分析（常用）有关物质：TLC、HPLC、GC等晶型（X-衍射、热分析、IR等）.5.药药物理化性物理化性质质的的测测定定1）溶解度和）溶解度和pKa（不同溶剂中）在pH17范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）.对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子与离子比例（药物吸收一般以分子型为主）Handerson-Hasselbach公式：pH=pKa+logA-/HA（弱酸性药物）pH=pKa+logB/BH+（弱碱性药物）令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S0则：pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性药物）pH=pKa+log S0/(S-S0)（弱碱性药物）从方程中可大致认为，pH每改变1 个单位，药物溶解度将有10倍的改变。.药物溶液沉淀pH的计算：如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4 mol/L，小针浓度为20%（g/ml），通常稀释成1%（即4.010-2 mol/L）后静脉滴注，输液pH应保持在多少才能保持输液澄明？pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上）因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如口味）等应同时考虑.增加溶解度的方法增加溶解度的方法调节pH（成盐）复合溶剂（潜溶性）助溶（形成络合、复合物）增溶（小分子和聚合物胶束）固体分散物和包合物（环糊精即CD）等.2）分配系数）分配系数（P，亲水亲油特征值）1（最易透过生物膜吸收）P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（常见辛醇/水）最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量）但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待.3）熔点和多晶型）熔点和多晶型熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）对一般（有机）药物而言：若mp，溶解性，但有利于药物的加工和稳定性 若mp，溶解性和透过性，加工和稳定性多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。如L型长链分子至少存在两种排列 晶癖晶癖（或晶形）：外观形态.基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形 能态：从低高；稳定性：高低 溶解度：从低高；吸收性：从低高假晶型假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之溶解性次序：有机溶有机溶剂剂化化药药物物无水物无水物水合物水合物晶型的转变（在一定条件下）鉴于自然界的能量最低原理：高能态低能态物质且在一定条件下：低能态高能态物质 多晶型药物的转变存在：单变单变性和互性和互变变性性.无味无味氯氯霉素多晶型霉素多晶型转换转换示意示意图图.制制备备多晶型的常用方法多晶型的常用方法：1）药物用不同溶剂溶解结晶（温度、浓度有影响）如：如：吲哚吲哚美辛在乙醇、苯和乙美辛在乙醇、苯和乙醚醚中形成不同晶型中形成不同晶型2）加热熔融后，控制冷却速度如：可可豆脂有如：可可豆脂有4种晶型，栓种晶型，栓剂剂制制备时应备时应特特别别注意注意3）加入晶种总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。为为什么什么药药物合成追求物合成追求稳稳定晶型，而定晶型，而药剂药剂制制剂剂却常追求高能却常追求高能态态晶型？晶型？.多晶型多晶型药药物的理化性物的理化性质质晶格能差异晶格能差异熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化 西米替丁不同晶型理化性西米替丁不同晶型理化性质质.表面自由能表面自由能结晶间颗粒的结合力不同流动性、可压性差异（见下表）.多晶型多晶型对药对药物制物制剂剂可能可能产产生一系列生一系列问题问题，可能，可能导导致致药药物制物制剂剂的外的外观观、稳稳定性、有效性等定性、有效性等发发生改生改变变。如：。如：a）软膏剂中的结晶的变化和形成b）混悬剂结晶的长大和转型c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）无味氯霉素湿颗粒在80以上干燥形成无效型（A型）胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）速效和长效氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）无定型青霉素G稳定性较结晶型差那格列奈不同那格列奈不同结结晶晶粉体粘性、流粉体粘性、流动动性差异性差异粘冲、可粘冲、可压压性性崩解、溶崩解、溶出出.多晶型多晶型测测定方法定方法a）溶出速度法：亚稳态稳态b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）根据吸（放）根据吸（放）热热峰大小、位置的差异分析峰大小、位置的差异分析热热重法：以加重法：以加热过热过程中的重量程中的重量变变化情况分析化情况分析c）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）d）IR光谱法：晶格能差异造成e）热台显微观察法：外观、折射的变化.4）吸湿性）吸湿性（与（与环环境湿度有关）境湿度有关）大多数易吸湿性药物，在3045%RH条件下贮藏，其含水量较稳定，对极易吸湿的药物或制剂可采用包装包装或包包衣衣等方法加以解决临界相对湿度（CRH）5）粉体学性）粉体学性质质主要包括：外观形状、粒度及其分布、密度、流动性润、湿性和可压性等.6.药药物物稳稳定性研究定性研究药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需），影响稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。常采用加速试验方法（中国药典规定）固体制剂稳定性液体制剂干法制粒湿法制粒工艺包衣制剂未包衣制剂可采用包装改善环境因素的影响（双铝铝塑包装）.7.药药物配伍研究物配伍研究辅料对药物的配伍变化应考虑：物理、化学和物理、化学和疗疗效等方面效等方面固体制剂常采用：混合放置于恶劣环境中（高湿、高温、强光等）一段时间后测定（DAT、DSC、IR）液体制剂（含不同附加剂）常采用：不同pH、含氧和无氧、金属离子、热等条件下加速试验.8.药药物的生物学特征与物的生物学特征与处处方前工作方前工作1）药药物的吸收、分布、代物的吸收、分布、代谢谢与排泄与排泄大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力学模型；主动吸收药物的口服缓控释如何设计（胃内滞留）药物的“首过效应”（肝脏、胃肠道等）溶解度大吸收较快，分子型离子型，油水分配系数1（最好）.2）药药物的物的药动药动学参数学参数（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）T1/2（对缓控释制剂的设计有指导意义）生物学影响因素（特别是年龄及不同人群，生理及病理等）3）制）制剂剂的初步的初步评评价价体外溶出（介质等条件的选择、质控标准的合理性等）动物试验（体外、体内等）体内外相关性初步评价等.二、二、优优化化设计设计1.最佳化程序：最佳化程序：一般采用：适当预试优化技术优化设计2.特点：特点：1）省时、降低成本2）提高最佳产品设计的可靠性3）提高和保证最终产品的质量.3.主要方法：主要方法：1）优化参数（限制和非限制性）如：崩解（15min，处方）和硬度（3kgf，工艺）优优化化设计设计目的：目的：相互制约特性的有效协调，既能获得最佳 处方设计要求又能在一定的限制条件下制成制剂。2）正交设计（多因素、多水平）3）均匀设计（次数少、数据少）4）单纯形优化法（多因素优化法）.注意事注意事项项处处方和工方和工艺艺的重的重现现性（小性（小试试中中试试大生大生产产）GMP原原则则：研究：研究处处方方生生产处产处方方应应完全一致完全一致1）研究处方应及时中试放大（一般10000个单位剂量）2）稳定性试验和生物利用度应采用中试放大样品3）若处方需微调（辅料种类不变），原则上应备案可能原因：可能原因：辅料批号差异；辅料厂家变更；生产机械、种类不同；环境条件差异等。.三、新三、新药审评药审评中易出中易出现现的的问题问题1.立立项项依据依据剂型依据（口服、注射、外用等）剂量依据（缓控释、透皮贴剂、靶向等）处方依据（包衣、溶出度、释放度等）工艺依据（湿法、干法制粒、直接压片等）.2.资资料的整理与撰写料的整理与撰写格式化要求：处方工艺、成分分析、典型处方筛选、辅料来源、参考文献等工艺参数：温度、时间、得率、冻干曲线等配伍试验：水针和粉针（根据临床使用要求）活性炭用量、灭菌前后质量评价等.3.原始原始资资料料（无适量、应定量、数据应齐全如角）试验方案的总体设计思路原辅料来源、批号、数量及有关证明材料时间分析、稳定性、重复工艺操作、称量、签名等.4.稳稳 定定 性性一旦一旦处处方及工方及工艺艺基本确定，基本确定，应应先行先行抢时间抢时间多晶型（那格列奈等新药）处方、工艺指纹图谱（中药注射剂等）技术壁垒、工艺溶出度、释放度（固体分散体老化，HPMC吸水等）物理性状（外观色泽，沉淀、沉降和破乳，片剂起泡，胶囊吸水或失水等）有关物质（中间体、降解产物、特殊物质等）.5.辅辅 料料非非药药用用（应少量、常规）：SLS、防腐剂、色素等型号型号：MCC、PVP、HPMC等质量量：不同厂家、分子量分布、批间和批内稳定性、贮存时间、含水量、干扰吸收等（包括如：胶囊壳等）相互作用相互作用：药物-辅料、辅料-辅料、辅料与制备条件等.6.体内和体内和临临床床试验试验生物利用度：药物入血的速度和程度生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等参数体内外相关性（吸收速率和释药速率）等动物与人体无绝对相关性（特别是DDS）口服较严格；注射剂仿制不需要；内源性物质可免做.四、四、缓缓控控释释制制剂质剂质量控制量控制（1 1）释释放度研究放度研究（2 2）体内外相关性研究）体内外相关性研究（3 3）生）生产产重重现现性控制性控制（4 4）缓缓控控释药释药品的仿制品的仿制.药药用新用新辅辅料料纤纤微素衍生物微素衍生物：HPMC、HPMCP、HPMCAS、CCNa、l-HPC等。淀粉衍生物淀粉衍生物：预胶化淀粉、CMS-Na、HPS、CD及其衍生物等。表面活性表面活性剂剂：Poloxamer(Poluronic)、磷脂等其它其它：Carbopol、PVPP、PEG、果胶钙、海藻酸盐等生物降解材料：生物降解材料：壳聚糖、PLA、聚碳酯、聚AA等.新机械及新新机械及新设备设备1.固体制固体制剂剂：1）气流粉碎设备；2）流化干燥、制粒、包衣设备；3）三维混合设备；4）挤出、切割、造粒设备 5）胶囊分次充填和粉末直接压片设备等2.液体制液体制剂剂：1）喷雾干燥、冷冻设备；2）旋转灭菌设备；3）高压均质、探头超声分散设备；4）微波干燥、封口设备等3.其他其他设备设备：1）在线检测设备（如计算机程控设备等）2）联动化、自动化生产线等.