一期临床试验设计方案.ppt
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1、I期期临床床试验的的设计与与实施施李李 金金 恒恒 国家国家药品品临床研究基地床研究基地南京南京军区南京区南京总医院医院临床床药理科理科2024/5/26 周日1.药品注册管理品注册管理办法法(2002.12.1起施行起施行)中中药、天然、天然药物注册分物注册分类 化学化学药品注册分品注册分类 生物制品注册分生物制品注册分类化学化学药品注册分品注册分类1.未在国内外上市销售的药品2.改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素),但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型,但
2、不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂 注册分注册分类15的品种的品种为新新药 注册分注册分类6的品种的品种为已有国家已有国家标准的准的药品品2024/5/26 周日2.药物物临床研究分床研究分类 临床床试验 生物等效性生物等效性试验 药物物临床研究要求床研究要求 注册分注册分类1、2的新的新药:临床床试验 注册分注册分类3、4的新的新药:人体:人体药代代动力学研究力学研究+随机随机对照照临床床试验(至少(至少100对)注册分注册分类5的新的新药:口服固体制剂:生物等效性(BE)试验(1824例)其他非口服固体制剂:临床试验(至少100对)速释、缓释、控释制剂:单次、多次给药
3、的药代动力学+临床试验(至少100对)注册分注册分类6的的药品:品:口服固体制剂:生物等效性(BE)试验(1824例)其他非口服固体制剂:可免临床研究2024/5/26 周日3.临床床试验分期分期n I期:初步的期:初步的临床床药理学及人体安全性理学及人体安全性评价价阶段段 耐受性程度、耐受性程度、药代代动力学力学n II期:治期:治疗作用初步作用初步评价价阶段段 随机盲法随机盲法对照,照,评价安全性、有效性价安全性、有效性n III期:治期:治疗作用确作用确证阶段段 在在较大范大范围内考察内考察疗效、安全性,效、安全性,评价利益与价利益与风险关系关系n IV期:期:新新药上市后申上市后申请人
4、自主人自主应用研究用研究阶段段 广广泛泛条条件件下下考考察察疗效效、ADR,评价价利利益益与与风险关关系系,改改进给药剂量等量等2024/5/26 周日4.I期期临床床试验 初步的初步的临床床药理学及人体安全性理学及人体安全性评价价阶段,新段,新药人体人体试验的起始期的起始期n 研究内容:研究内容:(1)耐受性耐受性试验 是安全性,不是有效性是安全性,不是有效性!(2)药代代动力学研究力学研究n 研究目的:研究目的:(1)人体人体对药物的耐受程度物的耐受程度 (2)药物物在在人人体体内内的的吸吸收收、分分布布、消消除除的的规律律,为制制定定II期期给药方案提供依据。方案提供依据。2024/5/
5、26 周日5.临床床试验前的研究前的研究资料料n 临床前床前动物物实验已已证明明安全性安全性、有效性有效性n 报请省省、国国家家食食品品药品品监督督管管理理局局(SFDA),经批批准准后后方方可可进行行临床床试验n I、II、III期期临床床试验的的批批准准件件常常一一同同下下达达,但但不不可可同同时开开始始,应严格格执行行I期在先的原期在先的原则2024/5/26 周日6.一、耐受性试验2024/5/26 周日7.试 验 程程 序序n国家国家SFDA批件批件n临床研究方案床研究方案设计,记录表表编制,制,SOP制定制定n伦理委理委员会会审定定临床研究方案、知情同意床研究方案、知情同意书n研究
6、人研究人员培培训,I期病房的准期病房的准备n体体检初初选自愿受自愿受试者,合格者入者,合格者入选n合格入合格入选者:知情同意、志愿受者:知情同意、志愿受试,签署知情同意署知情同意书n单次耐受性次耐受性试验 累累积性耐受性性耐受性试验n数据数据录入与入与统计分析分析n总结报告告2024/5/26 周日8.入入 选 标 准准n健康志愿者(必要健康志愿者(必要时为轻型患者如抗型患者如抗肿瘤瘤药物,尤物,尤为细胞毒胞毒药物)物)n年年龄在在 1850岁,男女各半(男科和,男女各半(男科和妇科用科用药除外)除外)n体重:体重:标准体重的准体重的10%范范围内,或体重指数内,或体重指数为2427;同一批同
7、一批试验受受试者体重者体重应相近相近 标准体重准体重(kg)=0.7 (身高身高cm-80)例:身高例:身高180cm者,者,标准体重准体重为70.0kg,入,入选范范围为63.077.0kg 体重指数体重指数(BMI)=体重体重kg/(身高身高m)2n血液生化血液生化检验,肝,肝肾功能,血、尿常功能,血、尿常规,心,心电图等等检查指指标:均在:均在正常范正常范围2024/5/26 周日9.排排 除除 标 准准n妊娠期、哺乳期妊娠期、哺乳期妇女(月女(月经期期视具体具体药物情况而定)物情况而定)n有重要的原有重要的原发性疾病性疾病n精神或躯体上的残疾患者精神或躯体上的残疾患者n怀疑或确有酒精、
8、疑或确有酒精、药物物滥用病史用病史n具有具有较低入低入组可能性情况(如体弱等)可能性情况(如体弱等)n过敏体敏体质(两种以上两种以上药物、食物、花粉物、食物、花粉)n患有可使依从性降低的疾病(如患有可使依从性降低的疾病(如ED患者参加西地那非患者参加西地那非类药物物试验)n研究者研究者认为不能入不能入组的其他受的其他受试者者2024/5/26 周日10.退退 出出 标 准准n受受试者依从性差,不能按者依从性差,不能按时按量用按量用药n使用其他影响耐受性判断的使用其他影响耐受性判断的药物或食物物或食物n受受试者不愿意者不愿意继续进行行临床床试验,主,主动提出退出者提出退出者n失失访2024/5/
9、26 周日11.剔剔 除除 标 准准n不符合入不符合入选标准者准者n符合排除符合排除标准者准者n未未药用者用者n无任何无任何记录者者2024/5/26 周日12.单次次给药耐受性耐受性试验设计n总数数 20-40 人,每人只用人,每人只用1个个剂量量n预先确定先确定起始起始剂量量、最大耐受量最大耐受量(MTD)n在在起始起始剂量量 最大耐受量最大耐受量范范围内,内,预设68个个剂量量组n每个每个剂量量组人数人数 低低剂量:量:2 3人人/组;接近治;接近治疗量:量:6 8人人/组n给药途径:推荐用于途径:推荐用于临床的床的给药途径途径n起起始始剂量量应用用后后如如无无ADRs,可可逐逐步步递增
10、增剂量量(低低剂量量高高剂量量),以找出以找出MTDn第一个第一个剂量量组试验完完毕后,方可后,方可进行下一个行下一个剂量量组试验2024/5/26 周日13.确定最大耐受量确定最大耐受量试验终止止n在在某某剂量量组试验中中出出现了了不不良良反反应,此此前前的的较低低剂量量为最大耐受量最大耐受量 试验终止止l出出现严重不良反重不良反应(影响正常工作,学(影响正常工作,学习,生活等),生活等)l半数受半数受试者(如者(如3/6,4/8)出)出现轻度不良反度不良反应l抗癌抗癌药半数(如半数(如3/6,4/8)出)出现较重的不良反重的不良反应n达达到到预先先设定定的的最最大大耐耐受受量量仍仍无无毒毒
11、副副反反应时,不不再再增增加加剂量量 试验终止止2024/5/26 周日14.单次次给药试验起始起始剂量量的估的估计n有同有同样药临床耐受性床耐受性试验参考(国外文献):取其起始参考(国外文献):取其起始剂量的量的1/2n有同有同类药临床耐受性床耐受性试验参考:取其起始参考:取其起始剂量的量的1/4n同同类药临床有效量:取床有效量:取该剂量的量的1/10,作,作为起始起始剂量量n无参考无参考时:根据:根据临床前床前动物物试验结果果,推算起始,推算起始剂量量2024/5/26 周日15.由由临床前床前资料估算料估算单次次给药起始起始剂量量nBlachwell法法 敏感敏感动物物 LD50的的1/
12、600 或最低有毒量的或最低有毒量的 1/60n改良改良Blachwell法法(考考虑安全性安全性)两种两种动物急毒物急毒试验 LD50的的1/600 及两种及两种动物物长毒的有毒量的毒的有毒量的 1/60 以其中最低者以其中最低者为起始起始剂量量nDollry法法(考考虑有效性有效性)最敏感最敏感动物最小有效量的物最小有效量的 1/50-1/100n改良改良Fibonacci法法(起始量起始量较大,用于抗癌大,用于抗癌药)小鼠急毒小鼠急毒 LD10的的1/100 或大或大动物最低毒性物最低毒性剂量的量的 1/40-1/302024/5/26 周日16.起始起始剂量量估算估算例:某例:某药口服
13、口服临床前床前药效及毒性效及毒性试验结果果 小鼠小鼠 急毒急毒 LD503000 mg/kg LD101900 mg/kg 最小有效量最小有效量MED200 mg/kg 大鼠大鼠 急毒急毒LD501000mg/kg 最小有效量最小有效量MED100 mg/kg 长毒最低有毒量毒最低有毒量360 mg/kg 家犬家犬 长毒最低有毒量毒最低有毒量180 mg/kg 长毒最大耐受量毒最大耐受量 60 mg/kg 同同类药物,人体治物,人体治疗量量10mg/kg 600 mg2024/5/26 周日17.起始起始剂量量估算(估算(mg/kg)mg/kg Blachwell Dollery Fibona
14、cci LD50 长毒有毒量毒有毒量 最小有效量最小有效量 最低有最低有毒量小鼠毒量小鼠 3000/600=5.0 200/100=2.0 1900/100=19大鼠大鼠 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0家犬家犬 180/60=3.0 180/40=4.5 人体人体 10/10=1.0取最小取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起始起始剂量以量以Blachwell法定法定为 1.7 mg/kg(96-102 mg/人,取人,取100mg/人人)注意:安全范注意:安全范围很大的很大的药物可取最大物可取最大值2024/5/26 周日18.单次次给药最
15、大最大剂量量的估的估计n同同样药、同、同类药,或,或结构相近的构相近的药物:物:单次最大次最大剂量量n动物物长毒毒试验:引起中毒症状,或:引起中毒症状,或脏器出器出现可逆性可逆性变化化剂量的量的 1/10n动物物长毒毒试验:最大耐受量的:最大耐受量的 1/51/2n最大最大剂量范量范围内内应包括包括预期的有效期的有效剂量量n注意可操作性注意可操作性2024/5/26 周日19.最大最大剂量量估算估算(mg/kg)mg/kg 长毒最低中毒量毒最低中毒量 长毒最大耐受量毒最大耐受量 临床有效量床有效量 1/10 1/51/2家家 犬犬 180/1018 60/512人人 体体 10取最大取最大值
16、18 12 10 最大最大剂量定量定为18 mg/kg(1000 mg/人人)比起始量比起始量1.7mg/kg大大10倍,故倍,故递增增6-7次即可次即可2024/5/26 周日20.单次次给药剂量量递增增方案方案(爬坡爬坡试验)(1)费氏氏递增法增法(改良改良 Fibonacci 法法):开始开始递增快,以后按增快,以后按+1/3递增:增:+100%,+67%,+50%,+30%+35%(以后均按以后均按+1/3 递增增)(2)定比定比递增法:增法:+1/1危危险,+1/3太慢,太慢,+1/2也少用也少用 I 期期临床床试验的的剂量量递增方案增方案试验次数次数 1 2 3 4 5 6 7 8
17、 9 10 11 12 费氏氏递增增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50+1/1 递增增 1 2 4 8 16 32 64 128+1/2 递增增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87+1/3 递增增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 242024/5/26 周日21.试验安排安排(爬坡爬坡试验)起始量起始量 第第1次次 第第2次次 第第3次次 第第4次次 第第5次次 第第6次次 第第7次次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200递增返回法增返回法 2人
18、人 2人人 2人人 2人人 2人人 2人人 /第一第一轮 (轻1人人)第二第二轮 /4人人 4人人 4人人 1人人 (轻1人人 重重1人人)固定例数法固定例数法 2 4 6 6 6 6 *递增返回法:增返回法:第一第一轮 900 mg有一人重度反有一人重度反应,故不做,故不做1200 mg;用用该量重复一人出量重复一人出现轻度反度反应,故第二,故第二轮用用 330、500、670 mg 组,各加做,各加做 4 人;本次人;本次试验共共 25人。人。*固定例数法:固定例数法:人数稍多,但人数稍多,但进行速度快,常用行速度快,常用2024/5/26 周日22.本例本例单次用次用药各各组递增增剂量示
19、意量示意图2024/5/26 周日23.本例本例单次用次用药各各组递增比例示意增比例示意图2024/5/26 周日24.2024/5/26 周日25.多次多次给药试验设计n预做做2个个剂量量组,12-16人,每人,每组6-8人,男女各半人,男女各半n按按单次次给药耐受性耐受性试验未出未出现不良反不良反应的的次大耐受量次大耐受量进行行n如如试验中出中出现明明显的不良反的不良反应,则下降一个下降一个剂量量进行另一行另一组试验n如如试验中未中未见明明显的不良反的不良反应,则上升一个上升一个剂量量进行另一行另一组试验n每天每天单次,体次,体积过大可多次用大可多次用药n用用药时间:原:原则同同预期期疗程
20、;健康志愿者程;健康志愿者5-10天,天,4-6周周2024/5/26 周日26.续前例:多次用前例:多次用药剂量量(根据爬坡根据爬坡试验确定确定)组别 第第1组 第第2组(备选)第第2组(备选)剂量量/日日 500 mg 670 mg 330 mg剂量量说明明 选次大耐受量次大耐受量 最大耐受量最大耐受量 治治疗量范量范围人人 数数 6-8人人 6-8人人 6-8人人用用药次数次数 每日每日1次次 每日每日1次次 每日每日1次次用用药时间7天天 7天天 7天天备 注注 第第1组无无ADR 第第1组有有ADR 时选用用 时选用用2024/5/26 周日27.耐受性耐受性试验急性急性试验:常用;
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