DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用.doc

DDP4抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用摘要： 2型糖尿病已成为全球范围内发病率增长最快的疾病之一,DPP-4抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的口服降糖新药，是治疗2型糖尿病的新靶点，可改善血糖控制，并且不会诱发低血糖和增加体重。与原有药物相比，DPP4抑制剂在用药安全性方面具有显著的优势。强效和选择性DPP4抑制剂已成为糖尿病治疗新药的开发热点。本文对DPP4抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用进行探讨。关键词： DPP4 抑制剂  2型糖尿病2型糖尿病已成为全球范围内发病率增长最快的疾病之一，我国20岁以上的成年人患病率为97,成人糖尿病总数达9200万.2型糖尿病发病和进展的重要原因是胰岛功能障碍，包括细胞胰岛素分泌缺陷和细胞胰升糖素不适当的分泌造成的胰岛素与胰升糖素比例失调，人体的血糖稳态是胰岛素和胰升糖素两种激素共同作用的结果。2型糖尿病是胰岛、细胞功能障碍的结果。在糖尿病发病数年前，胰岛细胞功能衰竭已经开始,英国前瞻性研究(UKPDS)显示,在2型糖尿病诊断时，患者胰岛细胞功能已降至正常的50。目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病的常用治疗药物，但其存在着较多不良反应，也可增加心血管疾病的风险。2005年上市的胰高血糖素样肽1（GLP1）类似物艾塞那肽（exenatide）可有效控制血糖水平，并可减轻用药者体重，但该药为注射剂，需一日2次注射给药。二肽基肽酶4（DPP-4） 抑制剂可稳定控制血糖，改善细胞功能，且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险,在用药安全性方面具有显著的优势,是一类很有前景的药物.DPP4的晶体结构于2003年报道，之后强效且选择性良好的DPP-4 抑制剂不断涌现。DPP-4抑制剂已成为当今糖尿病治疗新药开发的热点。1. DDP-4 抑制剂的作用机制    DDP4 是T 细胞活化抗原CD26，也是一种腺苷脱氨酶( ADA） 结合蛋白.该物质参与GLP1 和GIP的降解，进而在维持人体血糖稳定方面发挥十分重要的作用。当血糖升高时，如进食后，机体胃肠道神经细胞会释放GLP-1 和GIP，分别由小肠黏膜K 细胞和L 细胞分泌，刺激胰岛 细胞分泌胰岛素,并且抑制胰升血糖素分泌，减少肝葡糖糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性，同时延缓胃内容物排空，抑制食欲及摄食。此外，GLP1 还可促进胰岛 细胞存活、生长、增繁与分化，抑制其凋亡的作用，并抑制胰腺 细胞分泌胰高血糖素。但GLP-1 在体内迅速被DDP4 降解而失去生物活性,其半衰期不足2 min.所以DPP-4 抑制剂通过延长GLP1 作用时间,促进糖尿病患者自身胰岛 细胞生长,提高细胞产生胰岛素的能力,增加胰岛素的分泌，从而达到控制血糖的作用,并且不增加体重。2。 DDP-4 抑制剂的上市品种迄今，世界范围内已上市7个DPP4 抑制剂（图1)：西格列汀（sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀（saxagliptin)、阿格列汀（alogliptin)、利格列汀（linagliptin)、吉格列汀（gemigliptin）和替格列汀(teneligliptin）。其中,西格列汀、维格列汀和沙格列汀已在我国上市，阿格列汀和利格列汀已在我国提出临床申请,吉格列汀在我国则由LG Life Sciences 授权双鹤制药开发。    3。 DDP-4 抑制剂的发展DPP4也称CD26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，最初主要用于丝氨酸肽酶催化机制的研究。1990年DPP-4作为2型糖尿病治疗的新靶点引起关注。2003年其蛋白质三维结构的确定,成为DPP-4 抑制剂研究的一个重要里程碑.DPP4抑制剂的发展可分3个阶段：第一阶段开发的抑制剂对DPP4的抑制作用强，但对DPP-7、DPP-8和DPP-9等相关酶选择性不高。研究显示，对DPP7的抑制会导致休眠T 细胞死亡；对大鼠DPP-8或DPP-9的抑制可能引起秃毛、血小板减少、网状细胞减少、脾脏增大以及多器官组织病理学改变等，增加死亡率；对狗DPP-8或DPP-9的抑制会产生肠胃毒性；对人DPP-8或DPP9的抑制会减弱T细胞的活性,影响机体免疫功能。因此，新药开发要求化合物对DPP-4具有较高的选择性。第二阶段开发的抑制剂对DPP-4具有高抑制活性和高选择性，一般对DPP8 或DPP-9抑制的IC50值均在其对DPP4抑制的1000倍以上。    第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性,还要求药物的作用时间能持续24小时以上。4。DPP4抑制剂在2型糖尿病中的作用4.1 良好的降糖效果:DDP4 抑制剂作为一类新型的降糖药物，对血糖和糖化血红蛋白的调节作用在各研究中都得到了肯定。在Pratley 等的研究中，单用磺脲类血糖控制不佳的2型糖尿病患者中加入阿格列汀，纳入500 例2 型糖尿病患者,26周后，较之安慰剂组，患者血糖及糖化血红蛋白有明显降低.另外一项持续时间长达76周的关于沙格列汀有效性和安全性的随机对照试验中，入选365例2型糖尿病患者，结果显示,在24 周时,沙格列汀组糖化血红蛋白下降大于安慰剂组，在76周时下降比例更显著.4。2 不增加体重： 肥胖在2型糖尿病中甚为常见，也是2型糖尿病的危险因素之一，肥胖者常有高胰岛素血症，进而促进动脉壁脂质沉积和动脉平滑肌细胞增殖,促进动脉硬化形成.并且，肥胖者常有高脂血症和运动减少，亦是微血管病变和动脉硬化原因之一。但目前很多传统的降糖药物及胰岛素都有不同程度体重影响。DDP4 抑制剂是一类不增加体重的新型降糖药，它可以抑制食欲中枢。Monami等在2010年做的关于DDP-4 抑制剂在2 型糖尿病中运用的CT荟萃分析结果显示: 其降低糖化血红蛋白水平较磺脲类小，但无体重增加及低血糖风险.4.3 减少低血糖风险:DDP4 抑制剂作为葡萄糖浓度依赖性的降糖药物，可以有效预防低血糖风险的发生。大量的临床试验均证实DDP4 抑制剂能预防低血糖风险.一项为期4 年的随机、双盲、安慰剂对照试验，以1 144 例2 型糖尿病患者为研究对象,评价单用沙格列汀或添加至二甲双胍中的疗效的试验数据报告显示: 在各组中低血糖发作都比较罕见（0 14%）.4。4 保护 细胞：UKPDS 研究显示，当患者被确诊为2型糖尿病时,至少已有超过50%的 细胞功能丧失,随着疾病的发展，细胞功能会出现不断的恶化。通过尸检，对胰岛进行直接观察的结果显示，2型糖尿病供者的胰岛数量以及大小、细胞数量、细胞和细胞比值都显著少于非2 型糖尿病供者。DDP4抑制剂对胰岛细胞保护作用在很多研究中已被证实。在一项为期12周的研究中，给予非肥胖大鼠DPP4抑制剂联合泮托拉唑，结果显著增加血浆C-肽浓度( 0 6 pmolmL 1 ) 和胰腺胰岛素（ + 7g） .DPP-4抑制剂作为单一治疗的动物模型中，相同的效应也被证实.5.DDP4 抑制剂的安全性耐受性DPP4抑制剂无论单药还是联合其他降糖药物均显示良好的安全性和耐受性，一项Meta分析显示DPP4抑制剂（西格列汀和维格列汀)的低血糖发生率极低，与安慰剂和噻唑烷二酮相似,显著低于磺脲类，且多数发生在与磺脲类和胰岛素联合时，总不良反应发生率与安慰剂相似，显著低于磺脲类、二甲双胍和糖苷酶抑制剂.6。结语DPP-4抑制剂作为肠促胰素类新型药物,作用机制独特，可同时作用于胰岛及细胞，自首个DPP-4抑制剂获FDA批准以来，备受关注,逐渐被纳入全球（ 包括中国)糖尿病治疗指南。DPP4抑制剂不论单药还是与其他药物联合治疗，均具有较高的有效性和安全性，同时无增加体重和低血糖风险,为糖尿病患者治疗提供了一种新的选择.期待随着DPP-4 抑制剂临床数据的逐步丰富，人们将对DPP-4 抑制剂有更加全面的认识.参考文献：【1】范伟,刘强，田红旗 糖尿病药物研发的新进展J 中国新药杂志， 2013，22( 21） ： 25032509【2】陈卓 张庆文。 DPP4抑制剂研究进展J上海医药，2013,34（7）：50-54.【3】中华医学会糖尿病学分会. 中国2 型糖尿病防治指南（2010年版） J。 中国糖尿病杂志, 2012, 20(1）: S1S37。【4】杨莉,岳仁宋. 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